Alvorens een behandeling met Nocdurna te starten, moeten patiënten, en dan vooral oudere patiënten, klinisch onderzocht en ondervraagd worden, aangezien nachtelijke polyurie een symptoom kan zijn van cardiovasculaire of andere medische aandoeningen die verband houden met vochtophoping. Als dergelijke gelijktijdige aandoeningen vermoed worden, wordt een behandeling met desmopressine niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.3).

De vochtinname moet tot een minimum worden beperkt vanaf 1 uur vóór tot 8 uur na toediening. Een behandeling zonder gelijktijdige beperking van de vochtinname kan leiden tot langdurige waterretentie en/of hyponatriëmie met of zonder bijbehorende waarschuwingstekenen en symptomen (hoofdpijn, misselijkheid/braken, gewichtstoename en, in ernstige gevallen, convulsies).

Oudere patiënten bij wie het natriumgehalte in het serum tegen de ondergrens van de normaalwaarde ligt, kunnen een verhoogd risico op hyponatriëmie hebben. Patiënten van 65 jaar en ouder moeten hun natriumgehalte in het serum laten controleren en volgen vóór de start van de behandeling, tijdens de eerste week van de behandeling (4 tot 8 dagen) en opnieuw één maand na de start van de behandeling (zie rubriek 4.2).

In vergelijking met mannen kunnen vrouwen bij een dosis van 50 microgram een verhoogd risico lopen op hyponatriëmie (zie rubriek 5.1). Daarom is het belangrijk dat de geslachtsspecifieke dosisaanbevelingen worden gerespecteerd.

De behandeling met Nocdurna moet worden stopgezet als het natriumgehalte in het serum daalt tot onder de ondergrens van de normaalwaarde.

Desmopressine moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met aandoeningen die gekenmerkt zijn door een verstoring van de vocht- en/of elektrolytenbalans.

De behandeling met desmopressine moet onderbroken en opnieuw beoordeeld worden in het geval van acute bijkomende ziekten die gekenmerkt zijn door een verstoring van de vocht- en/of elektrolytenbalans (zoals systemische infecties, koorts en gastro-enteritis).

Er moeten voorzorgen worden genomen om hyponatriëmie te voorkomen, inclusief bijzondere aandacht voor een beperking van de vochtinname en frequentere monitoring van het natriumgehalte in het serum, bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze SIADH induceren (zoals tricyclische antidepressiva, selectieve serotonine-heropnameremmers, chloorpromazine, diuretica en carbamazepine) en met sommige antidiabetica van de sulfonylureagroep (in het bijzonder chloorpropamide), en bij een gelijktijdige behandeling met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Bijzondere voorzichtigheid is vereist bij patiënten die thiazide of lisdiuretica innemen voor hypertensie of andere medische aandoeningen die geen verband houden met vochtophoping. Bij deze patiënten wordt een monitoring van het natriumgehalte verzekerd.
Voordat de behandeling gestart wordt, moet rekening worden gehouden met ernstige blaasdisfunctie en urinewegobstructie.

Voorzichtigheid is vereist bij cystische fibrose, coronaire hartaandoeningen, hypertensie, chronische nieraandoeningen en pre-eclampsie.

Er moet rekening gehouden worden met een diagnose van nefrogene diabetes insipidus als er geen daling optreedt van de nachtelijke urineoutput nadat de behandeling met desmopressine gestart is.

Bij patiënten die lithium innemen, moet bijzondere aandacht worden besteed in het geval dat een vroeg stadium van lithiumgeïnduceerde nefrogene diabetes insipidus gemaskeerd wordt door de toediening van desmopressine om nocturie te behandelen. Desmopressine wordt niet aanbevolen bij patiënten van wie vermoed wordt dat ze lijden aan lithiumgeïnduceerde nefrogene diabetes insipidus.

Farmacodynamische interacties
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze SIADH induceren, kunnen leiden tot een verhoogd risico op waterretentie/hyponatriëmie (bv. tricyclische antidepressiva, selectieve serotonine-heropnameremmers, chloorpromazine, diuretica en carbamazepine, net als enkele antidiabetica van de sulfonylureagroep, in het bijzonder chloorpropamide) (zie rubriek 4.4).

NSAID’s en oxytocine kunnen het antidiuretisch effect van desmopressine versterken en waterretentie/hyponatriëmie induceren (zie rubriek 4.4).

Lithium kan het antidiuretisch effect verminderen.

Farmacokinetische interacties
Een gelijktijdige behandeling met loperamide kan na orale toediening een drievoudige stijging van de desmopressineconcentratie in het plasma tot gevolg hebben, wat kan leiden tot een verhoogd risico op waterretentie/hyponatriëmie. Andere geneesmiddelen die de darmtransit vertragen, kunnen hetzelfde effect hebben, ook al is dit niet onderzocht.

Een gestandaardiseerde maaltijd met 27% vet vertraagde significant de absorptie (snelheid en omvang) van desmopressinetabletten. Er is geen significant effect waargenomen wat betreft farmacodynamiek (urineproductie of -osmolaliteit).
Bij lage orale doses desmopressinetabletten kan voedselinname de intensiteit en de duur van het antidiuretisch effect verlagen.

Zwangerschap
Voorzichtigheid is vereist wanneer dit geneesmiddel voorgeschreven wordt aan zwangere vrouwen.
Gegevens over zowel een beperkt aantal (n = 53) blootgestelde zwangerschappen bij vrouwen met diabetes insipidus als over een beperkt aantal (n = 216) blootgestelde zwangerschappen bij vrouwen met bloedingscomplicaties wijzen niet op ongewenste effecten van desmopressine op de zwangerschap of de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Tot op heden zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.

Onderzoek naar de reproductie bij dieren heeft geen klinisch relevante effecten aangetoond op de ouders of hun jongen. Uit in-vitroanalyse van humane cotyledonmodellen is gebleken dat desmopressine niet transplacentair getransporteerd wordt als het toegediend wordt in de therapeutische concentratie die overeenkomt met de aanbevolen dosis.

Borstvoeding
Analyseresultaten van melk afkomstig van moeders die borstvoeding geven en behandeld worden met een hoge dosis desmopressineacetaat (300 microgram intranasaal), tonen aan dat de hoeveelheden desmopressine die mogelijk aan het kind doorgegeven worden, aanzienlijk lager zijn dan de vereiste hoeveelheden om de diurese te beïnvloeden. Daarom wordt het niet noodzakelijk geacht om borstvoeding stop te zetten.

Vruchtbaarheid
Dieronderzoek met desmopressine heeft geen verstoorde vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten aangetoond.

Nocdurna heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Symptomen
Een overdosis Nocdurna leidt tot een verlengde werkingsduur met een verhoogd risico op waterretentie en hyponatriëmie.

Behandeling
Hoewel de behandeling van hyponatriëmie geval per geval moet worden aangepast, kunnen de volgende algemene aanbevelingen worden verstrekt. Hyponatriëmie wordt behandeld door de behandeling met desmopressine te staken, door een beperking van de vochtinname en, zo nodig, een symptomatische behandeling in te stellen.

Farmacotherapeutische categorie: Vasopressine en analogen.
ATC-code: H01B A02.

Werkingsmechanisme
Nocdurna bevat desmopressine, een synthetisch analoog van het natuurlijk voorkomend antidiuretisch hormoon argininevasopressine (AVP). Desmopressine bootst het antidiuretisch effect van vasopressine na door zich te binden aan de V2-receptoren in de renale tubuli colligentes, wat leidt tot waterreabsorptie in het lichaam. Deze reabsorptie verlaagt op zijn beurt de nachtelijke urineproductie. Door de voorgestelde lage geslachtsspecifieke doses (25 microgram voor vrouwen en 50 microgram voor mannen) en de beperkte werkingsduur van Nocdurna is de antidiuretische activiteit beperkt tot de nachtelijke slaapfase.

Farmacodynamische effecten
In de studie CS29 was er een significant verschil tussen vrouwen en mannen wat betreft de dosis Nocdurna na gewichtscorrectie die 50% induceert van het maximaal haalbare effect van het geneesmiddel op het nachtelijke urinevolume. Om een identiek dynamisch effect te bereiken, was de geschatte blootstellingswaarde voor mannen 2,7 keer (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,3 – 8,1) hoger dan de waarde voor vrouwen, wat overeenkomt met een hogere gevoeligheid voor desmopressine bij vrouwen. De ontwikkeling van hyponatriëmie is dosisafhankelijk. Vrouwen lopen een groter risico om hyponatriëmie te ontwikkelen dan mannen. De incidentie van hyponatriëmie neemt toe naarmate de leeftijd stijgt (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van Nocdurna is aangetoond in twee gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken bij respectievelijk 268 vrouwen (studie CS40, desmopressine Melt 25 microgram versus placebo) en 395 mannen (studie CS41, desmopressine Melt 50 microgram en 75 microgram versus placebo) met nocturie (gedefinieerd als een gemiddelde van ≥ twee urinelozingen per nacht) en polyurie (bij 90% van de vrouwen en 87% van de mannen).

Beide onderzoeken bereikten de twee co-primaire eindpunten met statistisch significante verschillen in het voordeel van desmopressine Melt gedurende de periode van drie maanden. Er was een een statistisch significante daling van het aangepaste gemiddelde aantal nachtelijke urinelozingen bij baseline (beginsituatie) bij desmopressine Melt 25 microgram (-1,46) vergeleken met placebo (-1,24) in de studie bij vrouwen (p = 0,028) (afbeelding 1), en bij desmopressine Melt 50 microgram (-1,25) vergeleken met placebo (-0,88) in de studie bij mannen (p = 0,0003) (afbeelding 2). Het aandeel van proefpersonen met een daling van meer dan 33% van het gemiddelde aantal nachtelijke urinelozingen (respondenten) was significant verhoogd, bijna verdubbeld. De odds-ratio voor de daling van meer dan 33% bij desmopressine Melt 25 microgram vergeleken met placebo bedroeg 1,85 (p = 0,006) in de studie bij vrouwen, terwijl de odds-ratio voor de daling van meer dan 33% bij desmopressine Melt 50 microgram vergeleken met placebo 1,98 (p = 0,0009) bedroeg in de studie bij mannen.

Wat de secundaire eindpunten betreft, was er tussen de beginsituatie (baseline) en drie maanden later een verlenging van de eerste ongestoorde slaapfase/tijd tot de eerste urinelozing, met een contrast in behandeling van 49 minuten in de studie bij vrouwen en 39 minuten in de studie bij mannen. Er was een statistisch significante verbetering van de levenskwaliteit (QoL) met desmopressine Melt 25 microgram (N-QoL-totaalscore: 27,24) vergeleken met placebo (21,90) (p = 0,0226) bij vrouwen, en een verbetering met desmopressine Melt 50 microgram (N-QoL-totaalscore: 18,37) vergeleken met placebo (13,88) (p = 0,0385) bij mannen. In beide onderzoeken was er een sterk verband (p < 0,0001) tussen de respons op de behandeling (vermindering van het aantal nachtelijke urinelozingen en verlenging van de eerste ongestoorde slaapfase) en de verbeteringen in de levenskwaliteit van de patiënten.

Afbeelding 1. Co-primair eindpunt: Aangepaste gemiddelde verandering vanaf baseline (beginsituatie) van nachtelijke urinelozingen tijdens een behandeling van drie maanden – (vrouwen, volledige analyse set (Full Analysis Set), CS40)

Figuur 2. Co-primair eindpunt: Aangepaste gemiddelde verandering vanaf baseline (beginsituatie) van nachtelijke urinelozingen tijdens een behandeling van drie maanden – (mannen, volledige analyse set (Full Analysis Set), CS41)

Tijdens een periode van drie maanden zijn in een dubbelblind gerandomiseerd klinische studie de werkzaamheid en de veiligheid onderzocht van een combinatietherapie met desmopressine Melt en tolterodinecapsules met verlengde afgifte voor de behandeling van een overactieve blaas met nocturie bij vrouwen. Negenenveertig proefpersonen waren blootgesteld aan een combinatie van Nocdurna (desmopressine Melt) 25 microgram en tolterodine 4 milligram. Tijdens deze studie zijn er geen ernstige bijwerkingen vastgesteld en hadden de combinatietherapie en Nocdurna 25 microgram een gelijkaardig veiligheidsprofiel. Tijdens een behandeling van drie maanden was de werkzaamheid wat betreft de daling van baseline (beginsituatie) van het gemiddelde aantal nachtelijke urinelozingen numeriek groter in de groep van de combinatietherapie versus de groep van de monotherapie met alleen tolterodine (contrast in behandeling, -0,34 urinelozingen) voor een volledige analyse set (Full Analysis Set), en bereikte het verschil statistische significantie (p = 0,049) met een contrast in behandeling van -0,41 urinelozingen in de per-protocolanalyse.

Geslachtsgebonden verschillen inzake klinische veiligheid en werkzaamheid
De klinische studie [FE992026 CS029] analyseerde de dosisrespons op Nocdurna bij vrouwen en mannen bij doses van 10 tot 100 microgram. Bij vrouwen was er geen verdere verhoging van het farmacodynamisch effect bij een dosis van meer dan 25 microgram, wat erop wijst dat de dosisrespons bij vrouwen een plateau bereikte bij 25 microgram. Bij mannen was de daling van het urinevolume groter bij 50 microgram, maar niet substantieel hoger bij 100 microgram. Dosisverhogingen tot 50 microgram bij vrouwen leverden geen hogere werkzaamheid op, maar zijn wel in verband gebracht met een vijfvoudige verhoging van het risico op hyponatriëmie in vergelijking met mannen in de leeftijdsgroep van boven de 50 jaar (p = 0,015).

Absorptie
Zoals vastgesteld in vroegere dose-ranging studies met doses van 200, 400 en 800 mcg, bedraagt de totale gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van sublinguaal toegediende desmopressine 0,25% (met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,21 – 0,31%). Desmopressine vertoont een matige tot hoge variabiliteit in biologische beschikbaarheid, zowel bij dezelfde proefpersoon als tussen verschillende proefpersonen. Desmopressine vertoont dosislineariteit van 60 tot 240 mcg wat betreft AUC en C_max. De biologische beschikbaarheid van doses onder 60 mcg is echter niet geëvalueerd.

Distributie
De distributie van desmopressine wordt het best beschreven door een distributiemodel met twee compartimenten en met een distributievolume van 0,3 tot 0,5 l/kg tijdens de eliminatiefase.

Biotransformatie
Het in-vivometabolisme van desmopressine werd niet onderzocht. Uit in-vitro-onderzoek met humane levermicrosomen naar het metabolisme van desmopressine blijkt dat er in de lever geen significante hoeveelheid gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem. Bij mensen is in-vivometabolisme in de lever door het cytochroom P450-systeem bijgevolg onwaarschijnlijk. Het effect van desmopressine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen is waarschijnlijk minimaal omdat het metabolisme van geneesmiddelen door het cytochroom P450-systeem niet afgeremd wordt.

Eliminatie
Volgens berekeningen bedraagt de totale klaring van desmopressine 7,6 l/h. De terminale halfwaardetijd van desmopressine wordt geschat op 2,8 uur. Bij gezonde proefpersonen bedroeg de in ongewijzigde vorm uitgescheiden fractie 52% (44% – 60%).

Lineariteit/non-lineariteit
Er zijn geen indicaties van non-lineariteiten voor een van de farmacokinetische parameters van desmopressine.

Kenmerken bij specifieke patiëntengroepen

Nierfunctiestoornissen
Afhankelijk van de ernst van de nierfunctiestoornis namen de AUC en de halfwaardetijd toe. Desmopressine is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring lager dan 50 ml/min).

Tabel 2: Farmacokinetische parameters voor de verschillende stadia van de nierfunctiestoornis. Gegevens van CS001.

Leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd bij deze patiëntengroep.
Het is onwaarschijnlijk dat desmopressine interageert met geneesmiddelen die een invloed hebben op het levermetabolisme, aangezien in-vitro-onderzoek met humane microsomen aangetoond heeft dat desmopressine niet significant gemetaboliseerd wordt in de lever.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Er is geen carcinogeniciteitsonderzoek verricht met desmopressine omdat het nauw verwant is met het natuurlijk voorkomend peptidehormoon.

Gelatine
Mannitol (E 421)
Watervrij citroenzuur

Niet van toepassing.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Onmiddellijk gebruiken nadat de individuele blisterverpakking van de tablet geopend is.

Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen, verpakt in een doos. De folie van zowel de onderzijde van de blisterverpakking als de afdekfolie van de blisterverpakking is een meerlagig laminaat dat bestaat uit respectievelijk pvc/OPA/alu/OPA/pvc en hitteverzegelingslak/alu/pet/papier.

Verpakkingsgrootte
10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 of 100 x 1 lyophilisaat voor oraal gebruik.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04/05/2016.
Datum van laatste verlenging: 29/04/2021.