Hypotensie, bradycardie en syncope

Guanfacine kan leiden tot syncope, hypotensie en bradycardie. Syncope kan risico’s inhouden voor een val of ongeval, wat kan leiden tot ernstig letsel (zie rubriek 4.8 en 4.7).

Voordat een behandeling wordt ingesteld, moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden geëvalueerd, met inbegrip van de parameters hartslag en bloeddruk, familiale voorgeschiedenis van plots overlijden als gevolg van het hart / plots onverklaard overlijden, om die patiënten te identificeren die een verhoogd risico lopen op hypotensie, bradycardie en aritmie met QT‑verlenging/risico op aritmie. Een controle van de parameters hartslag en bloeddruk moet wekelijks worden voortgezet tijdens dosistitratie en -stabilisatie, en ten minste om de 3 maanden gedurende het eerste jaar, waarbij rekening dient te worden gehouden met het klinische oordeel. Daarna moet om de 6 maanden worden gemonitord; na elke dosisaanpassing moet frequenter worden gemonitord.

Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met guanfacine die een voorgeschiedenis hebben van hypotensie, hartblok, bradycardie of cardiovasculaire aandoening, of die een voorgeschiedenis hebben van syncope of een aandoening waardoor ze vatbaarder zijn voor syncope, zoals hypotensie, orthostatische hypotensie, bradycardie of dehydratie. Voorzichtigheid is ook geboden wanneer patiënten worden behandeld die tegelijkertijd worden behandeld met antihypertensiva of andere geneesmiddelen die de bloeddruk of hartslag kunnen verlagen of het risico op syncope verhogen (zie rubriek 4.5). Patiënten moet worden geadviseerd om veel te drinken.

Bloeddruk en hartslag stijgen na stopzetting

Bloeddruk en polsslag kunnen stijgen na stopzetting van guanfacine. In postmarketing-ervaring is hypertensieve encefalopathie zeer zelden gemeld na abrupte stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.8). Om het risico van verhoging van de bloeddruk na stopzetting te minimaliseren, moet de totale dagelijkse dosis geleidelijk worden verlaagd in stappen van niet meer dan 1 mg om de 3 tot 7 dagen (zie rubriek 4.2). Bloeddruk en polsslag moeten worden gemonitord wanneer de dosis wordt verlaagd of de behandeling wordt stopgezet.

QTc‑interval

In gerandomiseerde, dubbelblinde fase II/III-onderzoeken met monotherapie waren de respectieve stijgingen van verlenging van het QT_c‑interval, die de aanvangswaarde overschreden met meer dan 60 ms met Fridericia‑correctie en Bazett‑correctie, 0 (0,0%) en 2 (0,3%) voor placebo en 1 (0,1%) en 1 (0,1%) voor patiënten behandeld met guanfacine.

Na het in de handel brengen is verlenging van het QT/QTc‑interval gerapporteerd (zie rubriek 4.8). In geval van QT‑verlenging op een elektrocardiogram kan op basis van klinisch oordeel worden overwogen om de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten (zie rubriek 4.2).

Guanfacine moet met de nodige voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT‑verlenging, risicofactoren voor torsade de pointes (bijvoorbeeld hartblok, bradycardie, hypokaliëmie) of patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan bekend is dat ze het QT‑interval verlengen (zie rubriek 4.5). Deze patiënten moeten op basis van een klinisch oordeel verdere evaluatie van het hart ondergaan (zie rubriek 4.8).

Sedatie en somnolentie

Guanfacine kan somnolentie en sedatie veroorzaken, voornamelijk bij het begin van de behandeling, die doorgaans 2‑3 weken duren en in sommige gevallen nog langer. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten nauwlettend worden opgevolgd, wekelijks tijdens dosistitratie en -stabilisatie (zie rubriek 4.2), en om de 3 maanden tijdens het eerste jaar, waarbij rekening dient te worden gehouden met het klinische oordeel. Voordat guanfacine wordt gebruikt in combinatie met een ander centraal werkzaam depressivum (zoals alcohol, sedativa, fenothiazines, barbituraten of benzodiazepines) moet rekening worden gehouden met de mogelijke bijkomende sedatieve effecten (zie rubriek 4.5). Patiënten mogen geen alcohol drinken tijdens behandeling met guanfacine.

Patiënten moeten geadviseerd worden geen zware apparatuur te bedienen, een voertuig te besturen of te fietsen totdat ze weten hoe ze reageren op een behandeling met guanfacine (zie rubriek 4.7).

Suïcidale gedachten

Er zijn, na het in de handel brengen, meldingen gemaakt van zelfmoord-gerelateerde gebeurtenissen (waaronder suïcidale gedachten, -pogingen en gevallen van daadwerkelijke suïcide) bij patiënten die behandeld zijn met guanfacine. In de meeste gevallen leden patiënten aan onderliggende psychische aandoeningen. Het wordt zorgverleners en artsen daarom aanbevolen patiënten te monitoren op tekenen van suïcide-gerelateerde gebeurtenissen, waaronder bij de initiële dosering of optimalisatie van de dosering en beëindiging van de behandeling met het geneesmiddel. Patiënten en zorgverleners moeten worden aangemoedigd om enigerlei verontrustende gedachten of gevoelens op elk moment te melden bij hun zorgprofessional.

Agressie

Er is tijdens klinische onderzoeken en nadat guanfacine in de handel was gebracht agressief gedrag of vijandigheid gemeld. Patiënten die worden behandeld met guanfacine moeten worden gemonitord op agressief gedrag of vijandigheid.

Effecten op lengte, gewicht en Body Mass Index (BMI)

Kinderen en adolescenten die met guanfacine worden behandeld, kunnen een toename in hun BMI vertonen. Daarom moet de lengte, het gewicht en de BMI worden gecontroleerd voordat therapie wordt ingesteld en daarna om de 3 maanden gedurende het eerste jaar, waarbij rekening dient te worden gehouden met het klinische oordeel. Daarna moet om de 6 maanden worden gemonitord; na elke dosisaanpassing moet frequenter worden gemonitord.

Hulpstoffen

Intuniv bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Wanneer guanfacine tegelijkertijd wordt gebruikt met CYP3A4/5‑remmers of ‑inductoren, kunnen plasmaconcentraties van guanfacine verhoogd of verlaagd zijn, wat mogelijk invloed heeft op de werkzaamheid en veiligheid van guanfacine. Guanfacine kan de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via CYP3A4/5 (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).

Guanfacine is een in‑vitro‑remmer van MATE1 en de klinische relevantie van MATE1-remming kan niet worden uitgesloten. Gelijktijdige toediening van guanfacine met MATE1-substraten kan leiden tot verhogingen in de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Bovendien is guanfacine op basis van in‑vitro‑onderzoek mogelijk een remmer van OCT1 bij maximale concentraties in de vena portae. Gelijktijdige toediening van guanfacine met OCT1‑substraten met een vergelijkbare T_max (bijv. metformine) kan leiden tot verhogingen in de C _max van deze geneesmiddelen.

Het farmacodynamische effect van guanfacine kan een bijkomend effect hebben wanneer het wordt ingenomen met andere producten waarvan bekend is dat ze leiden tot sedatie, hypotensie of QT‑verlenging (zie rubriek 4.4).

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Er wordt echter verwacht dat de uitkomst vergelijkbaar is voor de geïndiceerde leeftijdsspreiding bij kinderen.

Geneesmiddelen die het QT‑interval verlengen

Guanfacine veroorzaakt een lagere hartslag. Vanwege het effect van guanfacine op de hartslag wordt het gelijktijdige gebruik van guanfacine met geneesmiddelen die het QT‑interval verlengen doorgaans niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

CYP3A4‑ en CYP3A5‑remmers

Voorzichtigheid is geboden wanneer guanfacine wordt toegediend bij patiënten die ketoconazol en andere matig krachtige en krachtige CYP3A4/5‑remmers nemen. Een daling van de dosis van guanfacine binnen de aanbevolen dosisspreiding wordt voorgesteld (zie rubriek 4.2). Gelijktijdige toediening van guanfacine met matig krachtige en krachtige CYP3A4/5‑remmers verhoogt de plasmaconcentraties van guanfacine en verhoogt het risico op bijwerkingen, zoals hypotensie, bradycardie en sedatie. Er was een aanzienlijke stijging in de snelheid en mate van blootstelling aan guanfacine wanneer het werd toegediend met ketoconazol; de piekplasmaconcentraties (C_max) en blootstelling (AUC) van guanfacine stegen respectievelijk met een factor 2 en 3. Andere CYP3A4/5‑remmers kunnen een vergelijkbaar effect hebben. Zie tabel 3 voor een lijst met voorbeelden van matig krachtige en krachtige CYP3A4/5‑remmers; dit is geen definitieve lijst.

CYP3A4‑inductoren

Wanneer patiënten guanfacine tegelijkertijd innemen met een CYP3A4‑inductor wordt een verhoging van de dosis van guanfacine binnen de aanbevolen dosisspreiding voorgesteld (zie rubriek 4.2). Er was een significante daling in de snelheid en mate van blootstelling aan guanfacine bij gelijktijdige toediening met rifampicine, een CYP3A4‑inductor. De piekplasmaconcentraties (C_max) en blootstelling (AUC) van guanfacine daalden met respectievelijk 54% en 70%. Andere CYP3A4‑inductoren kunnen een vergelijkbaar effect hebben. Zie tabel 3 voor een lijst met voorbeelden van CYP3A4/5‑inductoren; dit is geen definitieve lijst.

Tabel 3

Valproïnezuur

Gelijktijdige toediening van guanfacine en valproïnezuur kan leiden tot verhoogde concentraties van valproïnezuur. Het mechanisme van deze interactie is niet bekend, hoewel zowel guanfacine als valproïnezuur wordt gemetaboliseerd door glucuronidatie, hetgeen mogelijk leidt tot een concurrerend remmend effect. Wanneer guanfacine tegelijkertijd wordt toegediend met valproïnezuur, moeten patiënten worden gemonitord voor mogelijke additieve effecten van het centrale zenuwstelsel (czs) en moet monitoring van serumconcentraties van valproïnezuur worden overwogen. Aanpassingen van de dosis van valproïnezuur en guanfacine kunnen geïndiceerd zijn bij gelijktijdige toediening.

Antihypertensiva

Voorzichtigheid is geboden wanneer guanfacine tegelijkertijd wordt toegediend met antihypertensiva, vanwege de mogelijke additieve farmacodynamische effecten, zoals hypotensie en syncope (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die het czs onderdrukken

Voorzichtigheid is geboden wanneer guanfacine tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die het czs onderdrukken (bijvoorbeeld alcohol, sedativa, hypnotica, benzodiazepines, barbituraten en antipsychotica), vanwege de mogelijke additieve farmacodynamische effecten, zoals sedatie en somnolentie (zie rubriek 4.4).

Oraal methylfenidaat

In een onderzoek naar interacties bleek dat noch guanfacine noch Osmotic Release Oral System (OROS)‑methylfenidaat HCl met verlengde afgifte invloed had op de farmacokinetiek van de andere geneesmiddelen wanneer ze als combinatie werden ingenomen.

Lisdexamfetaminedimesylaat

In een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties induceerde toediening van guanfacine in combinatie met lisdexamfetaminedimesylaat een stijging met 19% van de maximale plasmaconcentraties van guanfacine, terwijl de blootstelling (AUC) gestegen was met 7%. De verwachting is dat deze kleine veranderingen geen klinische betekenis hebben. In dit onderzoek werd geen effect op blootstelling van d‑amfetamine waargenomen na de combinatie van guanfacine en lisdexamfetaminedimesylaat.

Interacties met voedsel

Guanfacine mag niet worden toegediend met vetrijke maaltijden vanwege de verhoogde blootstelling, aangezien is gebleken dat vetrijke maaltijden een significant effect hebben op de absorptie van guanfacine (zie rubriek 4.2).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van guanfacine bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Guanfacine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of guanfacine en zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacodynamische en toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat guanfacine en zijn metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Daarom kan een risico met moedermelk gevoede zuigelingen niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met guanfacine moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens met betrekking tot een effect op de vruchtbaarheid bij gebruik van guanfacine bij de mens.

De resultaten van dieronderzoek duiden op een effect op de mannelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Guanfacine heeft een matige tot grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Guanfacine kan duizeligheid en somnolentie veroorzaken. Deze effecten komen voornamelijk voor bij het begin van de behandeling en komen mogelijk minder vaak voor naarmate de behandeling wordt voortgezet. Ook syncope is waargenomen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor deze mogelijke effecten en moeten worden geadviseerd dat ze, als ze invloed ondervinden, deze activiteiten moeten vermijden (zie rubriek 4.4).

Klachten en verschijnselen van overdosering kunnen bestaan uit hypotensie, initiële hypertensie, bradycardie, lethargie, QT‑verlenging op elektrocardiogram en respiratoire depressie. Hemodynamische instabiliteit is ook in verband gebracht met een overdosering van guanfacine van 3 maal de aanbevolen dagelijkse dosis. Behandeling van overdosering van guanfacine dient te bestaan uit opvolging en behandeling van deze klachten en verschijnselen.

Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar oud) die lethargie ontwikkelen, moeten gedurende 24 uur worden geobserveerd voor het ontwikkelen van ernstiger toxiciteit, waaronder coma, bradycardie en hypotensie, vanwege de kans op vertraagd optreden van deze symptomen.

Behandeling van overdosering kan bestaan uit een maagspoeling indien die snel na inname plaatsvindt. Actieve kool kan nuttig zijn om de absorptie te beperken. Guanfacine is niet dialyseerbaar in klinisch significante hoeveelheden (2,4%).

Farmacotherapeutische categorie: Antihypertensiva, antiadrenerge middelen, centraal werkend, ATC‑code: C02AC02.

Werkingsmechanisme

Guanfacine is een selectieve alfa_2A‑adrenerge receptoragonist; het heeft namelijk een affiniteit die 15‑20 maal hoger is voor dit receptorsubtype dan voor het alfa_2B‑ of alfa_2C‑subtype. Guanfacine heeft geen stimulerend effect. Het werkingsmechanisme van guanfacine bij ADHD is niet helemaal duidelijk. Preklinisch onderzoek doet vermoeden dat guanfacine de signalering moduleert in de prefrontale cortex en basale ganglia door directe modificering van de synaptische transmissie van noradrenaline ter hoogte van de alfa_2A-adrenerge receptoren.

Farmacodynamische effecten

Guanfacine is een bekend antihypertensivum. Door alfa _2A‑adrenerge receptoren te stimuleren, vermindert guanfacine de impulsen van sympathische zenuwen van het vasomotorische centrum naar het hart en de bloedvaten. Dit leidt tot een afname van perifere vaatweerstand en bloeddruk, en tot een daling van de hartslag.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De effecten van guanfacine bij de behandeling van ADHD is onderzocht in 5 gecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten (6 tot en met 17 jaar), 3 kortlopende gecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, 1 kortlopend gecontroleerd onderzoek bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar en 1 gerandomiseerd onderzoek naar ontwenning bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, die allen voldeden aan de DSM‑IV‑TR‑criteria voor ADHD. De meerderheid van de patiënten bereikte een geoptimaliseerde dosis tussen 0,05 en 0,12 mg/kg/dag.

Driehonderdzevenendertig patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar werden geëvalueerd in het fase 3‑hoofdonderzoek SPD 503‑316, waarmee de veiligheid en werkzaamheid werden geëvalueerd van eenmaal daagse dosering (kinderen: 1‑4 mg/dag, adolescenten: 1‑7 mg/dag). In dit 12 weken durende (6 tot en met 12 jaar) of 15 weken durende (13 tot en met 17 jaar), gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en met actief middel (atomoxetine) gecontroleerde dosistitratieonderzoek met parallelle groepen vertoonde guanfacine een significant grotere werkzaamheid dan placebo op symptomen van ADHD op basis van de beoordelingen van de onderzoeker op de ADHD Rating Scale (ADHD‑RS). De ADHD Rating Scale is een meetinstrument van de belangrijkste symptomen van ADHD. De resultaten met betrekking tot het primaire eindpuntonderzoek worden gepresenteerd in Tabel 5.

Tabel 5. Samenvatting van primaire werkzaamheid voor onderzoek SPD503‑316: ADHD‑RS‑IV

Resultaten van de secundaire eindpunten kwamen overeen met die van het primaire eindpunt. De percentages van proefpersonen die voldeden aan responscriteria (≥ 30% verlaging t.o.v. de totale score bij aanvang voor ADHD-RS-IV en een CGI-I waarde van 1 of 2) waren 64,3% voor guanfacine, 55,4% voor atomoxetine en 42,3% voor placebo. Guanfacine vertoonde ook significante verbetering op het gebied van leren en het functioneren op school en thuis als gemeten met de (WFIRS-P-score).

Bovendien werd een 15 weken durend, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dosisoptimaliserend onderzoek (SPD503‑312) uitgevoerd met adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar (n = 314) ter bevestiging van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van guanfacine (1‑7 mg/dag) bij de behandeling van ADHD. Guanfacine vertoonde een significant grotere verbetering in de totale score van ADHD‑RS‑IV ten opzichte van proefpersonen die placebo kregen. Met guanfacine behandelde patiënten verkeerden bij het eindpunt in een statistisch significant betere status op de functionele uitkomst, zoals gemeten met de Clinical Global Impression of Severity (CGI‑S), ten opzichte van met placebo behandelde patiënten. Superioriteit (statistische significantie) ten opzichte van placebo thuis en op school, en leerdomeinen van de WFIRS‑P‑score werd niet vastgesteld in dit onderzoek.

Onderzoek (SPD503‑315) was een 41 weken durend onderzoek op lange termijn naar de handhaving van werkzaamheid die bestond uit een open‑label fase (tot 13 weken), gevolgd door een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde ontwenningsfase (tot 26 weken), uitgevoerd bij pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar) (n = 526 in de open‑label fase en n = 315 in de dubbelblinde, gerandomiseerde ontwenningsfase) ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van eenmaal daagse dosering met guanfacine (kinderen: 1‑4 mg/dag, adolescenten: 1‑7 mg/dag) bij de behandeling van ADHD. Guanfacine was superieur ten opzichte van placebo bij de onderhoudsbehandeling op lange termijn bij kinderen en adolescenten met ADHD, zoals gemeten met cumulatief falen van behandeling (49,3% voor guanfacine en 64,9% voor placebo; p = 0,006). Falen van behandeling werd gedefinieerd als een stijging met ≥ 50% op de totale score van ADHD‑RS‑IV en een stijging met ≥ 2 punten op de CGI‑S‑score in vergelijking met de respectieve scores tijdens het dubbelblinde aanvangsbezoek. Aan het einde van hun dubbelblinde behandeling was een significant grotere groep van proefpersonen in de guanfacinegroep ten opzichte van de placebogroep normaal of borderlinegeestesziek, zoals gemeten met de Clinical Global Impression of Severity (CGI‑S) die bestaat uit evaluatie van functioneren. Superioriteit (statistische significantie) ten opzichte van placebo thuis en op school, en leerdomeinen van de WFIRS‑P‑score werd niet consequent vastgesteld in dit onderzoek.

Soortgelijke resultaten voor de werkzaamheid van guanfacine bij de behandeling van ADHD werden vastgesteld in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met monotherapie bij een vaste dosis (spreiding van 1‑4 mg/dag) bij pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar). De onderzoeken SPD503‑301 en SPD503‑304 duurden respectievelijk 8 en 9 weken. Beide werden uitgevoerd in de Verenigde Staten. Guanfacine vertoonde een significant grotere verbetering in vergelijking met placebo voor de verandering tussen de aanvangsscore en de laatste beoordeling tijdens behandeling met betrekking tot de score op de ADHD Rating Scale (ADHD‑RS‑IV) bij beide onderzoeken (voor placebo aangepaste daling in de spreiding van het kleinstekwadratengemiddelde van 5,4 tot 10,0; p < 0,02).

Onderzoek SPD503‑314 werd uitgevoerd bij kinderen in de leeftijd van 6 tot en met 12 jaar ter beoordeling van de werkzaamheid van eenmaal daagse dosering met guanfacine (1‑4 mg), toegediend ofwel ’s ochtends of ’s avonds. Dit was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dosisoptimaliserend onderzoek dat 9 weken duurde. Het werd uitgevoerd in de Verenigde Staten en Canada. Symptomen van ADHD werden geëvalueerd als de verandering tussen de totale score bij aanvang en de totale score in week 8 (laatste beoordeling tijdens behandeling) voor de ADHD Rating Scale (ADHD‑RS‑IV). Guanfacine vertoonde een significant grotere verbetering in vergelijking met placebo, ongeacht het tijdstip (’s morgens of ’s avonds) van toediening (voor placebo aangepast verschil in het kleinstekwadratengemiddelde van ‑9,4 en ‑9,8 voor dosering respectievelijk ’s ochtends en ’s avonds; p<0,001).

Gelijktijdige toediening met psychostimulantia

Het effect van gelijktijdige toediening met psychostimulantia werd onderzocht in een aanvullend onderzoek bij partiële responders op psychostimulantia. Het was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter, dosisoptimaliserend onderzoek dat 9 weken duurde. De opzet ervan was evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van guanfacine (1, 2, 3 en 4 mg/dag) bij gelijktijdige toediening met langwerkende psychostimulantia (amfetamine, lisdexamfetamine, methylfenidaat, dexmethylfenidaat) bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar met een diagnose van ADHD en een suboptimale, partiële respons op psychostimulantia. Suboptimale respons werd gedefinieerd als een totale score van ≥ 24 voor ADHD‑RS‑IV en een CGI‑S‑score ≥ 3 bij de screening en bij aanvang. De beoordeling van primaire werkzaamheid was de totale score van ADHD‑RS‑IV.

Uit de resultaten bleek dat patiënten behandeld met aanvullend guanfacine meer verbeterden op de ADHD‑RS‑IV in vergelijking met diegenen die werden behandeld met aanvullende placebo (20,7 [12,6] punten versus 15,9 [11,8]; verschil: 4,9 (95% BI 2,6; 7,2). Er werden geen verschillen in leeftijd waargenomen met betrekking tot respons op de ADHD‑RS‑IV.

Onderzoek naar ADHD met oppositionele symptomen

Onderzoek SPD503‑307 was een 9 weken durend, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dosisoptimaliserend onderzoek met guanfacine (1‑4 mg/dag) dat werd uitgevoerd bij kinderen in de leeftijd van 6 tot en met 12 jaar met ADHD en oppositionele symptomen (n = 217). Oppositionele symptomen werden geëvalueerd als de verandering tussen de aanvangsscore en de score bij het eindpunt voor de Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form (CPRS‑R:L). Resultaten tonen statistisch significant (p ≤ 0,05) grotere gemiddelde dalingen van de score bij het eindpunt ten opzichte van de aanvangsscore (wat duidt op een verbetering) op de oppositionele subschaal van de CPRS‑R:L in de guanfacinegroep in vergelijking met placebo (10,9 punten versus 6,8 voor respectievelijk guanfacine en placebo) en de grootte van het effect was 0,6 (p < 0,001). Deze dalingen geven een procentuele daling weer van 56% versus 33% voor respectievelijk guanfacine en placebo.

Absorptie

Guanfacine wordt snel geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties ongeveer 5 uur na orale toediening worden bereikt bij pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar oud). Bij volwassenen steeg de gemiddelde blootstelling van guanfacine (C_max ~75% en AUC ~40%) wanneer guanfacine werd ingenomen bij een vetrijke maaltijd ten opzichte van nuchtere inname (zie rubriek 4.2).

Distributie

Guanfacine wordt matig gebonden aan plasma‑eiwitten (ongeveer 70%), ongeacht de concentratie van de werkzame stof.

Biotransformatie

Guanfacine wordt gemetaboliseerd via CYP3A4/5‑gemedieerde oxidatie, met daaropvolgende fase II‑reacties van sulfatering en glucuronidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is 3‑OH‑guanfacinesulfaat en deze heeft geen farmacologische werkzaamheid.

Guanfacine is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5, blootstelling wordt beïnvloed door CYP3A4‑ en CYP3A5‑inductoren en ‑remmers. Bij humane levermicrosomen had guanfacine geen remmend effect op de activiteiten van de andere belangrijkste cytochroom P450‑iso‑enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 of CYP3A5). Er wordt tevens niet verwacht dat guanfacine een inductor is van CYP3A, CYP1A2 en CYP2B6.

Transporteiwitten

Op basis van in‑vitro‑onderzoek is guanfacine een substraat van OCT1 en OCT2, maar niet van BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2. Guanfacine is geen remmer van BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 of MATE2K, maar is wel een remmer van MATE1 en zou bij maximale concentraties bij de poortader een remmer van OCT1 kunnen zijn.

Eliminatie

Guanfacine wordt geklaard door de nieren via filtratie en actieve secretie, alsook door de lever. Actieve niersecretie wordt gemedieerd met OCT2 als transporteiwit. Ten minste 50% van de klaring van guanfacine is hepatisch. Uitscheiding via de nieren is de belangrijkste eliminatieweg (80%), waarbij de moedervorm van de werkzame stof 30% van de radioactiviteit in urine voor haar rekening neemt. De belangrijkste metabolieten in urine waren 3‑hydroxy‑guanfacineglucuronide, guanfacine‑dihydrodiol, 3‑hydroxy‑guanfacinesulfaat. De eliminatiehalfwaardetijd van guanfacine bedraagt ongeveer 18 uur.

De farmacokinetiek van guanfacine is vergelijkbaar bij kinderen (in de leeftijd van 6 tot en met 12 jaar) en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar) die ADHD hebben, alsook bij gezonde volwassen vrijwilligers.

Speciale populaties

Er zijn geen onderzoeken verricht met guanfacine bij kinderen met ADHD jonger dan 6 jaar.

Systemische blootstelling aan guanfacine is vergelijkbaar voor mannen en vrouwen wanneer ze dezelfde dosis op basis van mg/kg krijgen.

Formele farmacokinetische onderzoeken voor ras zijn niet verricht. Er is geen bewijs van enige invloed van etnische afkomst op de farmacokinetiek van guanfacine.

Er is geen carcinogeen effect van guanfacine waargenomen in onderzoeken gedurende 78 weken bij muizen bij doses tot 10 mg/kg/dag. Een significante stijging in incidentie van adenomen van de pancreaseilandjes werd waargenomen bij mannetjesratten die werden behandeld met 5 mg/kg/dag guanfacine gedurende 102 weken, maar niet bij vrouwtjesratten. De klinische betekenis is niet bekend.

Guanfacine was niet genotoxisch bij diverse testmodellen, waaronder de Ames‑test en een in‑vitro‑test naar chromosomale afwijkingen.

Algemene toxiciteit, waargenomen bij dieren (ratten, honden) bij behandeling met guanfacine, bestond uit verlenging van het niet‑gecorrigeerde QT‑interval (hart), atrofische milt en verlaagd aantal witte bloedcellen, aangetaste lever (met inbegrip van verhoogde bilirubine‑ en ALAT‑waarden), geïrriteerde en ontstoken darmen, verhoogde creatinine‑ en BUN‑waarden (blood urea nitrogen; nieren), troebele cornea (oog) bij alleen ratten en muizen, alveolaire macrofageninfiltratie en pneumonitis, en verminderde spermatogenese.

Er werden geen schadelijke effecten waargenomen in een vruchtbaarheidsonderzoek bij vrouwtjesratten bij doses tot 22 maal de aanbevolen maximumdosis voor de mens op basis van mg/m².

Vruchtbaarheid van de mannetjes werd beïnvloed bij 8 mg/kg/dag, de laagste geteste dosis, hetgeen overeenkomt met 10,8 maal de aanbevolen maximumdosis van 0,12 mg/kg voor de mens op basis van mg/m². Vanwege het ontbreken van voldoende toxicokinetische gegevens was een vergelijking met klinische blootstelling voor de mens niet mogelijk.

Guanfacine vertoonde embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij muizen en ratten (NOAEL 0,5 mg/kg/dag) en bij konijnen (NOAEL 3,0 mg/kg/dag) bij aanwezigheid van toxiciteit voor het moederdier. Vanwege het ontbreken van voldoende toxicokinetische gegevens was een vergelijking met klinische blootstelling voor de mens niet mogelijk.

Hypromellose 2208
Methacrylzuur‑ethylacrylaatcopolymeer
Lactosemonohydraat
Povidon
Crospovidon type A
Microkristallijn cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumlaurylsulfaat
Polysorbaat 80
Fumaarzuur
Glyceroldibehenaat

De tabletten met verlengde afgifte van 3 mg en 4 mg bevatten ook:

Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)
IJzeroxidegeel (E 172)

Niet van toepassing.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

De blisterverpakkingstrips bestaan uit 2 lagen, een doorzichtige, door hitte vormbare, stijve film die gelamineerd is met PCTFE aan een rug van PVC, waarop een doordrukaluminiumfolie is bevestigd. De blisterverpakkingen worden verpakt in kartonnen dozen.

Intuniv 1 mg tablet met verlengde afgifte

Verpakkingsgrootten: 7 of 28 tabletten.

Intuniv 2 mg tablet met verlengde afgifte

Verpakkingsgrootten: 7, 28 of 84 tabletten.

Intuniv 3 mg tablet met verlengde afgifte

Verpakkingsgrootten: 28 of 84 tabletten.

Intuniv 4 mg tablet met verlengde afgifte

Verpakkingsgrootten: 28 of 84 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2015
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2020