TOVIAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met:

               Een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang met een risico op urineretentie (bijv. klinisch significante prostaatvergroting door benigne prostaathyperplasie, zie rubriek 4.3)
               Gastro-intestinale obstructie (bijv. pylorusstenose)
               Gastro-oesofageale reflux en/of bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken (zoals   orale bisfosfonaten) die een oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren
               Verminderde gastro-intestinale motiliteit
               Autonome neuropathie
               Voldoende gereguleerd nauwehoekglaucoom

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of optitreren van fesoterodine bij patiënten in wie een verhoogde blootstelling aan de actieve metaboliet (zie rubriek 5.1) wordt verwacht:

        Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2)
        Nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2)
        Gelijktijdige toediening van krachtige of matige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)
        Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Dosisverhogingen
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren worden additionele toenamen in blootstelling verwacht. Het is waarschijnlijk dat dosisafhankelijke antimuscarinerge bijwerkingen zullen optreden. Bij populaties waarin de dosis verhoogd kan worden tot 8 mg eenmaal daags, dient de dosisverhoging voorafgegaan te worden door een evaluatie van de individuele respons en tolerantie.

Organische oorzaken dienen te worden uitgesloten voordat een behandeling met antimuscarinerge geneesmiddelen wordt overwogen. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij patiënten met een neurogene oorzaak voor detrusoroveractiviteit.

Vóór behandeling met fesoterodine moet worden onderzocht of er eventuele andere oorzaken zijn voor het veelvuldig urineren (behandeling van hartfalen of nierziekte). Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte medische/antibacteriële behandeling worden gestart.

Angio-oedeem
Angio-oedeem is gemeld tijdens het gebruik van fesoterodine en trad in sommige gevallen op na de eerste dosering. In sommige gevallen houdt dit verband met zwelling in de bovenste luchtwegen, dit kan levensbedreigend zijn. Indien angio-oedeem optreedt, dient het gebruik van fesoterodine gestaakt te worden en dient direct gepaste behandeling verleend te worden.

Krachtige CYP3A4-inductoren
Het gelijktijdig gebruik van fesoterodine met een krachtige CYP3A4-inductor (d.w.z. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

QT-verlenging
TOVIAZ dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico op QT-verlenging (bijv. hypokaliëmie, bradycardie en gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen) en bij patiënten met relevante, al eerder bestaande hartaandoeningen (bijv. myocardischemie, aritmie, congestief hartfalen), (zie rubriek 4.8). Dit geldt speciaal bij gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).

Lactose
TOVIAZ tabletten met verlengde afgifte bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Farmacologische interacties
Bij gelijktijdige toediening van fesoterodine met andere antimuscarinica en geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen (bijv. amantadine, tricyclische antidepressiva, bepaalde neuroleptica) is voorzichtigheid geboden, omdat dit kan leiden tot meer uitgesproken therapeutische effecten en bijwerkingen (bijv. obstipatie, droge mond, slaperigheid, urineretentie).

Fesoterodine kan het effect verminderen van geneesmiddelen die de motiliteit van het maagdarmkanaal stimuleren, zoals metoclopramide.

Farmacokinetische interacties
In vitro gegevens tonen aan dat de actieve metaboliet van fesoterodine CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 niet remt of CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 of 3A4 niet induceert bij klinisch relevante plasmaconcentraties. Derhalve is het onwaarschijnlijk dat fesoterodine de klaring van geneesmiddelen wijzigt die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.

CYP3A4-remmers

Krachtige CYP3A4-remmers
Na inhibitie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol stegen de C_max en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine bij snelle CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,0 en 2,3 en bij trage CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,1 en 2,5. Daarom moet de maximale dosis fesoterodine worden beperkt tot 4 mg bij gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (en alle door ritonavir versterkte therapieën met proteaseremmers), saquinavir en telitromycine (zie rubriek 4.2 en 4.4)).

Matige CYP3A4-remmers
Na blokkade van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van de matige CYP3A4-remmer fluconazol 200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen, stegen de C_max en de AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine met respectievelijk ongeveer 19% en 27%. Doseringsaanpassingen worden niet aangeraden in de aanwezigheid van matige CYP3A4-remmers (bijv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil en grapefruitsap).

Zwakke CYP3A4-remmers
Het effect van zwakke CYP3A4-remmers (bijv. cimetidine) is niet onderzocht; het valt niet te verwachten dat dit groter is dan het effect van een matige CYP3A4-remmer.

CYP3A4-inductoren
Na inductie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine daalden de C_max en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine met respectievelijk ongeveer 70% en 75%, na orale toediening van fesoterodine 8 mg.

Inductie van CYP3A4 kan leiden tot subtherapeutische plasmaspiegels. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

CYP2D6-remmers
De interactie met CYP2D6-remmers werd niet klinisch getest. De gemiddelde C_max en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders vergeleken met snelle metaboliseerders. Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer kan leiden tot een toename in blootstelling en bijwerkingen. Een dosisvermindering naar 4 mg kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).

Orale anticonceptiva
Fesoterodine belemmert de onderdrukking van de ovulatie door orale hormonale anticonceptie niet. Bij aanwezigheid van fesoterodine treden geen veranderingen op in de plasmaconcentraties van gecombineerde orale anticonceptiva die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten.

Warfarine
Een klinische studie onder gezonde vrijwilligers heeft laten zien dat fesoterodine eenmaal daags 8 mg geen significant effect heeft op de farmacokinetiek of de anticoagulerende activiteit van een enkele dosis warfarine.

Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fesoterodine bij zwangere vrouwen. Reproductietoxiciteitsonderzoeken met fesoterodine bij dieren laten geringe embryotoxiciteit zien. In reproductieonderzoeken bij dieren resulteerde orale toediening van fesoterodine aan drachtige muizen en konijnen tijdens de organogenese in foetotoxiciteit bij maternale blootstellingen die respectievelijk 6 en 3 keer de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) bedroegen, gebaseerd op de AUC (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TOVIAZ wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding
Het is niet bekend of fesoterodine/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens het gebruik van TOVIAZ niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd om het effect van fesoterodine op de vruchtbaarheid bij de mens te beoordelen. Bevindingen bij muizen bij blootstellingen van ongeveer 5 tot 19 keer de MRHD tonen een effect op de vruchtbaarheid van wijfjesmuizen. De klinische implicaties van deze bevindingen bij dieren zijn echter onbekend (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen geattendeerd te worden op het gebrek aan vruchtbaarheidsgegevens bij de mens. TOVIAZ dient alleen gegeven te worden na afweging van de individuele risico’s en voordelen.

TOVIAZ heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines als gevolg van het mogelijk optreden van bijwerkingen als wazig zien, duizeligheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

Overdosering met antimuscarinica, waaronder fesoterodine, kan in ernstige anticholinerge effecten resulteren. De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. In geval een overdosis wordt ECG‑bewaking aanbevolen; ook moeten standaard ondersteunende maatregelen voor het behandelen van de QT-verlenging worden toegepast. Fesoterodine is in klinisch onderzoek bij doses tot 28 mg/dag veilig toegediend.

In geval van een overdosis fesoterodine moet de patiënt met een maagspoeling en actieve kool worden behandeld. De symptomen moeten als volgt worden behandeld:

               Ernstige centrale anticholinerge effecten (bijv. hallucinaties, ernstige opwinding):
behandelen met fysostigmine
               Convulsies of uitgesproken opwinding: behandelen met benzodiazepinen
               Ademhalingsinsufficiëntie: behandelen door middel van kunstmatige beademing
               Tachycardie: behandelen met bètablokkers
               Urineretentie: behandelen door middel van katheterisatie
               Mydriasis: behandelen met pilocarpine oogdruppels en/of de patiënt in een donkere
kamer plaatsen.

Farmacotherapeutische categorie: middelen bij urine-incontinentie, urologische spasmolytica, ATC‑code: G04B D11

Werkingsmechanisme
Fesoterodine is een competitieve specifieke muscarinerge receptorantagonist. Het wordt snel en in hoge mate door niet-specifieke plasma-esterasen gehydrolyseerd tot het 5‑hydroxymethyl-derivaat, de primaire actieve metaboliet, dat de belangrijkste farmacologisch actieve vorm van fesoterodine is.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van vaste doses fesoterodine 4 mg en 8 mg werd beoordeeld in twee Fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 12 weken. Vrouwelijke (79%) en mannelijke patiënten (21%) met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar (spreiding 19‑91 jaar) werden geïncludeerd. Het aantal patiënten ≥ 65 jaar was 33% en ≥ 75 jaar was 11%.

Vergeleken met placebo was bij met fesoterodine behandelde patiënten aan het eind van de behandeling sprake van een statistisch significante gemiddelde daling van het aantal micties per 24 uur en van het aantal episodes van urge-incontinentie per 24 uur. Eveneens was het responspercentage (percentage patiënten dat zijn aandoening op een Treatment Benefit Scale van 4 punten als “zeer verbeterd” of “verbeterd” beschreef) bij gebruik van fesoterodine significant groter dan bij gebruik van een placebo. Bovendien verbeterde fesoterodine de gemiddelde verandering in het uitgescheiden volume per mictie en de gemiddelde verandering in het aantal continente dagen per week (zie Tabel 1 hieronder).

Tabel 1. Gemiddelde veranderingen vanaf de uitgangswaarde tot aan het einde van de behandeling voor primaire en geselecteerde secundaire eindpunten

# primaire eindpunten

Cardiologische elektrofysiologie
Het effect van 4 mg en 28 mg fesoterodine op het QT-interval werd uitgebreid beoordeeld in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en positiefgecontroleerd (400 mg moxifloxacine) onderzoek met parallelgroep met eenmaal daagse behandeling gedurende een periode van 3 dagen bij 261 mannen en vrouwen, in leeftijd variërend tussen 45 en 65 jaar. Veranderingen vanaf de uitgangswaarde in QTc, gebaseerd op de Fridericia correctiemethode lieten geen verschillen zien tussen de actieve behandeling en de placebogroep.

Pediatrische patiënten
Fesoterodine werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label onderzoek dat bestond uit een werkzaamheidsfase van 12 weken, gevolgd door een veiligheidsvervolgfase van 12 weken bij kinderen van 6 t/m 17 jaar met neurogene detrusoroveractiviteit. Er werden twee cohorten bestudeerd. In cohort 1 kregen 124 patiënten met een gewicht van > 25 kg een vaste dosis van fesoterodine 4 mg of 8 mg tabletten eenmaal daags of het actieve vergelijkingsproduct oxybutynine XL tabletten. In de veiligheidsvervolgfase werden de patiënten die waren gerandomiseerd naar de tabletten van het actieve vergelijkingsproduct overgezet naar fesoterodine 4 mg of 8 mg tabletten (toegewezen door de onderzoeker). In cohort 2 kregen 57 patiënten met een gewicht van ≤ 25 kg een vaste dosis van fesoterodine 2 mg of 4 mg eenmaal daags in de vorm van korrels in een capsule (beads-in-capsule, BIC). In de veiligheidsvervolgfase zetten de patiënten de dosis fesoterodine voort waarnaar ze waren gerandomiseerd. Voor opname in het onderzoek diende de neurologische ziekte van de patiënten stabiel te zijn en dienden ze te beschikken over klinisch of urodynamisch aangetoonde neurogene detrusoroveractiviteit (zie rubriek 4.2).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was voor beide cohorten de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de maximale cystometrische blaascapaciteit (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) in week 12. Behandeling met fesoterodine 4 mg of 8 mg tabletten leidde tot verbeteringen in het primaire werkzaamheidseindpunt, MCBC,  in week 12 ten opzicht van de uitgangswaarde voor kinderen in cohort 1, met numeriek grotere veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor fesoterodine 8 mg tabletten dan voor fesoterodine 4 mg tabletten. Behandeling met fesoterodine 2 mg en 4 mg BIC leidde tot verbeteringen in het primaire werkzaamheidseindpunt, MCBC, in week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde voor kinderen in cohort 2, met numeriek grotere veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor fesoterodine 4 mg BIC dan voor fesoterodine 2 mg BIC.

Secundaire eindpunten
Behandeling met fesoterodine 4 mg of 8 mg tabletten leidde tot statistisch significante verbeteringen in het secundaire eindpunt: urodynamische meting van het blaasvolume bij de eerste onvrijwillige detrusorcontractie.

De meest gemelde bijwerkingen in de werkzaamheidsfase waren diarree, droge mond, obstipatie, buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik) en hoofdpijn. Deze lichte tot matige bijwerkingen komen overeen met de farmacologische, antimuscarinerge eigenschappen van fesoterodine. Bij patiënten die TOVIAZ kregen, werden stijgingen van de hartslag waargenomen die niet gepaard gingen met klinische symptomen. Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij kinderen met neurogene detrusoroveractiviteit vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen met het overactieve blaassyndroom.

Absorptie
Na orale toediening werd fesoterodine niet in plasma gedetecteerd, als gevolg van een snelle en uitgebreide hydrolyse door niet-specifieke plasma-esterasen.

De biologische beschikbaarheid van de actieve metaboliet is 52%. Na orale toediening van enkel of meerdere doses fesoterodine in doses van 4 mg tot 28 mg zijn de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet proportioneel aan de dosis. De blootstellingen aan 5-HMT tijdens steady-state bij gezonde volwassen proefpersonen na fesoterodine 4 mg en 8 mg tabletten eenmaal daags worden samengevat in tabel 3.

De maximale plasmaspiegels worden na ongeveer 5 uur bereikt. Therapeutische plasmaspiegels worden na de eerste toediening van fesoterodine bereikt. Er treedt na toediening van meerdere doses geen accumulatie op.

Distributie
De plasma-eiwitbinding van de actieve metaboliet is laag, waarbij ongeveer 50% bindt aan albumine en alfa‑1-zuur glycoproteïne. Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state na intraveneuze infusie van de actieve metaboliet bedraagt 169 l.

Biotransformatie
Na orale toediening wordt fesoterodine snel en in hoge mate gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet ervan. De actieve metaboliet wordt verder in de lever gemetaboliseerd tot de carboxy‑, carboxy-N-desisopropyl- en N-desisopropyl-metaboliet, gemedieerd door CYP2D6 en CYP3A4. Geen van deze metabolieten draagt significant bij aan de antimuscarinerge activiteit van fesoterodine. De gemiddelde C_max en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders dan bij snelle metaboliseerders.

Eliminatie
Levermetabolisme en renale excretie dragen significant bij aan de eliminatie van de actieve metaboliet. Na orale toediening van fesoterodine werd ongeveer 70% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine als de actieve metaboliet (16%), carboxy-metaboliet (34%), carboxy-N-desisopropyl-metaboliet (18%) of N-desisopropyl-metaboliet (1%), en een kleinere hoeveelheid (7%) werd in de feces teruggevonden. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet na orale toediening is ongeveer 7 uur en wordt gelimiteerd door de absorptiesnelheid.

Leeftijd en geslacht
Voor deze subpopulaties wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De farmacokinetiek van fesoterodine wordt door leeftijd en geslacht niet significant beïnvloed.

Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 6 jaar t/m 17 jaar met neurogene detrusoroveractiviteit en een gewicht van 35 kg die snelle metaboliseerders van CYP2D6 zijn en fesoterodine-tabletten krijgen, worden de gemiddelde waarden van schijnbare orale klaring, distributievolume en de absorptiesnelheidsconstante van 5-HMT geschat op respectievelijk ongeveer 72 l/uur, 68 l en 0,09 uur^-1. De T_max en de halfwaardetijd van 5‑HMT worden geschat op respectievelijk ongeveer 2,55 uur en 7,73 uur. Net zoals bij volwassenen wordt de blootstelling aan 5-HMT bij trage CYP2D6 metaboliseerders geschat op een factor 2 hoger dan bij snelle metaboliseerders.

De post-hoc schattingen van de blootstellingen aan 5-HMT tijdens steady-state bij kinderen na fesoterodine 4 mg en 8 mg tabletten eenmaal daags worden samengevat in tabel 4.

Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (GFR 30‑80 ml/min) stegen de C_max en AUC van de actieve metaboliet in vergelijking met gezonde proefpersonen tot respectievelijk een factor 1,5 en 1,8. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) stegen de C_max en AUC respectievelijk met een factor 2,0 en 2,3.

Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B) stegen de C_max en AUC van de actieve metaboliet tot respectievelijk een factor 1,4 en 2,1, in vergelijking met gezonde proefpersonen. De farmacokinetiek van fesoterodine is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis niet bestudeerd.

In niet-klinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, algemene toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen, behalve die gerelateerd waren aan het farmacologisch effect van het actieve bestanddeel.

Reproductieonderzoeken hebben geringe embryotoxiciteit aangetoond bij doses die voor de moeder net niet toxisch waren (verhoogd aantal resorpties, pre- en postimplantatie verliezen).

Van supratherapeutische concentraties van de actieve metaboliet van fesoterodine is aangetoond dat ze de K⁺‑stroom in gekloonde hERG-kanalen (human ether-à-go-go-related gene) remmen en de duur van de actiepotentiaal in geïsoleerde Purkinje-vezels van de hond verlengen (70% en 90% repolarisatie). In honden die bij bewustzijn waren, had de actieve metaboliet echter geen effect op het QT-interval en het QTc-interval bij plasmaconcentraties van minimaal een factor 33 hoger dan de gemiddelde maximale vrije plasmaconcentratie bij proefpersonen die snelle metaboliseerders zijn en een factor 21 hoger dan gemeten bij proefpersonen die trage CYP2D6 metaboliseerders zijn na toediening van eenmaal daags 8 mg fesoterodine.

In een studie naar de vruchtbaarheid en de vroege embryonale ontwikkeling bij muizen had fesoterodine geen effect op de mannelijke reproductie of vruchtbaarheid bij doses tot 45 mg/kg/dag. Bij 45 mg/kg/dag werd een lager aantal corpora lutea, innestelingsplaatsen en levensvatbare foetussen waargenomen bij wijfjesmuizen die fesoterodine kregen toegediend vanaf twee weken vóór het paren tot en met dag zeven van de dracht. De maternale “No-Observed-Effect Level” (NOEL) en de NOEL voor effecten op de reproductie en de vroege embryonale ontwikkeling waren beide 15 mg/kg/dag. Gebaseerd op de AUC was de systemische blootstelling 0,6 tot 1,5 keer hoger bij muizen dan bij de mens bij de MRHD, terwijl de blootstelling, gebaseerd op de piek-plasmaconcentraties, bij muizen 5 tot 9 keer hoger was.

Tabletkern
Xylitol
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Glyceroldibehenaat
Talk

Filmomhulling
Poly(vinylalcohol)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (3350)
Talk
Sojalecithine
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

Niet van toepassing.

2 jaar

Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

TOVIAZ 4 mg en 8 mg tabletten zijn verpakt in aluminium-aluminium blisterverpakkingen in dozen die 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 of 100 tabletten bevatten. Bovendien zijn TOVIAZ 4 mg en 8 mg tabletten verpakt in HDPE flessen die 30 of 90 tabletten bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2007
Datum van laatste verlenging: 15 maart 2012