Gebruik bij patiënten die in een acute geagiteerde of ernstig psychotische staat verkeren

TREVICTA mag niet worden gebruikt om een acuut geagiteerde of ernstig psychotische staat te reguleren als onmiddellijke symptoombeheersing noodzakelijk is.

QT‑interval

Voorzichtigheid is geboden wanneer paliperidon wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende cardiovasculaire ziekte of een familiale voorgeschiedenis van QT‑verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT‑interval verlengen.

Maligne neurolepticasyndroom

Optreden van het maligne neurolepticasyndroom (MNS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serumcreatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van paliperidon. Andere klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen omvatten. Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die wijzen op MNS moet het gebruik van paliperidon worden stopgezet. Men dient rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA.

Tardieve dyskinesie/extrapiramidale symptomen

Geneesmiddelen met dopaminereceptor‑antagonistische eigenschappen worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Als zich tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief paliperidon, te staken. Men dient rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA.

Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten die tegelijkertijd psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) en paliperidon krijgen, aangezien er extrapiramidale symptomen zouden kunnen optreden als de dosering van één of van beide geneesmiddelen wordt aangepast. Geleidelijke stopzetting van de behandeling met stimulantia wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

Met paliperidon zijn gevallen van leukopenie, neutropenie en agranulocytose gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van een klinisch significant laag aantal witte bloedcellen (WBC’s) of een geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie/neutropenie dienen tijdens de eerste paar maanden van de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden en het stoppen van TREVICTA dient te worden overwogen bij het eerste teken van een klinisch significante afname in WBC’s in afwezigheid van andere oorzakelijke factoren. Patiënten met klinisch significante neutropenie dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en dienen onmiddellijk te worden behandeld als dergelijke symptomen of tekenen zich voordoen. Patiënten met ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1 x 10⁹/l) moeten stoppen met TREVICTA en hun aantal WBC’s laten controleren tot herstel ervan. Men dient rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden, zelfs bij patiënten die eerder oraal risperidon of oraal paliperidon verdroegen (zie rubriek 4.8).

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, diabetes mellitus en verergering van reeds bestaande diabetes, met onder andere diabetisch coma en ketoacidose, zijn tijdens behandeling met paliperidon gemeld. Conform de gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, wordt gepaste klinische opvolging aanbevolen. Patiënten behandeld met TREVICTA dienen te worden gecontroleerd op symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus moeten regelmatig gecontroleerd worden op verslechtering van de glucoseregulering.

Gewichtstoename

Bij het gebruik van TREVICTA is aanzienlijke gewichtstoename gemeld. Het gewicht moet regelmatig worden gecontroleerd.

Gebruik bij patiënten met prolactine‑afhankelijke tumoren

Onderzoek met weefselkweek suggereert dat celgroei in humane borsttumoren kan worden gestimuleerd door prolactine. Hoewel klinische en epidemiologische studies tot op heden geen duidelijk verband hebben aangetoond met de toediening van antipsychotica, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een relevante medische voorgeschiedenis. Paliperidon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande tumor die mogelijk prolactineafhankelijk is.

Orthostatische hypotensie

Door de alfa‑adrenerge blokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij sommige patiënten. In de klinische studies met TREVICTA meldde 0,3% van de deelnemers een bijwerking gerelateerd aan orthostatische hypotensie. TREVICTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende cardiovasculaire ziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of -ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire ziekte of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).

Epileptische aanvallen

TREVICTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.

Nierinsufficiëntie

De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Voor patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 ml/min tot < 80 ml/min), dient de dosis te worden aangepast en de patiënt te worden gestabiliseerd met de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie en vervolgens overgezet te worden op TREVICTA. TREVICTA wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min). (Zie de rubrieken 4.2 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child‑Pugh klasse C). Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.

Ouderen met dementie

TREVICTA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie. TREVICTA wordt niet aanbevolen voor het behandelen van oudere patiënten met dementie vanwege een verhoogd risico van algehele mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen.

Er wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon die hieronder wordt besproken eveneens van toepassing is voor paliperidon.

Algehele mortaliteit
In een meta‑analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld. Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.

Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica, waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine, bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien. Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.

Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie

Artsen dienen de risico’s tegen de voordelen af te wegen als ze TREVICTA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson of met Lewy‑body‑dementie (LBD), aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan. Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.

Priapisme

Van antipsychotica met alfa-adrenerge blokkerende effecten (waaronder paliperidon) is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren. Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze met spoed medische hulp moeten inroepen als priapisme niet binnen 4 uur over is.

Regulering van de lichaamstemperatuur

Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen. De nodige voorzorg wordt aanbevolen als TREVICTA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals bij zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.

Veneuze trombo‑embolie

Met het gebruik van antipsychotica zijn gevallen van veneuze trombo‑embolie (VTE) gemeld. Aangezien patiënten die met antipsychotica worden behandeld vaak verworven risicofactoren voor VTE hebben, moeten alle mogelijke risicofactoren voor VTE voor en tijdens behandeling met TREVICTA worden geïdentificeerd en dienen preventieve maatregelen te worden genomen.

Anti-emetisch effect

In preklinische studies met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen. Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor, maskeren.

Toediening

Voorzichtigheid is geboden om een onbedoelde injectie van TREVICTA in een bloedvat te vermijden.

Intraoperatief Floppy Iris‑Syndroom

Tijdens cataractoperaties bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen met een anti‑alfa‑1a‑adrenerg effect, zoals TREVICTA, is het intraoperatief floppy iris‑syndroom (IFIS) waargenomen (zie rubriek 4.8).

IFIS kan het risico op oogcomplicaties tijdens en na deze operatie verhogen. Huidig of eerder gebruik van geneesmiddelen met een anti‑alfa‑1a‑adrenerg effect dient voorafgaand aan de operatie aan de oogchirurg bekend te worden gemaakt. Het mogelijke voordeel van het stoppen met alfa‑1‑blokkerende therapie voorafgaand aan de cataractoperatie is niet vastgesteld en moet worden afgewogen tegen het risico van het stoppen met de antipsychotische therapie.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van TREVICTA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT‑interval kunnen verlengen, zoals klasse‑IA‑antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse‑III‑antiaritmica (bijv. amiodaron, sotalol), bepaalde antihistaminica, bepaalde antibiotica (bijv. fluorochinolonen), enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine). Deze lijst is indicatief en niet volledig.

Mogelijke effecten van TREVICTA op andere geneesmiddelen

Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P‑450 iso‑enzymen.

Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om TREVICTA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.

Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine‑agonisten tegenwerken. Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten in een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.

Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als TREVICTA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.

Voorzichtigheid is geboden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’s, tramadol, mefloquine, enz.)

Gelijktijdige toediening van orale paliperidontabletten met verlengde afgifte bij steady‑state (12 mg eenmaal daags) met valproaat seminatrium-tabletten met verlengde afgifte (500 mg tot 2.000 mg eenmaal daags) had geen effect op de steady‑state farmacokinetische eigenschappen van valproaat.

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de interactie tussen TREVICTA en lithium, maar een farmacokinetische interactie is onwaarschijnlijk.

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op TREVICTA

Uit in vitro‑studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso‑enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon. Bij gelijktijdige toediening van oraal paliperidon met paroxetine, een krachtige CYP2D6‑remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.

De gelijktijdige toediening van oraal paliperidon met verlengde werking eenmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde steady‑state maximale plasmaconcentratie (C_max) en AUC van paliperidon. Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P‑gp door carbamazepine. Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP‑metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperidon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine. Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine. Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van TREVICTA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd. Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van TREVICTA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd. Men dient rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA.

Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis met een orale paliperidontablet van 12 mg met verlengde afgifte met valproaat seminatrium‑tabletten met verlengde afgifte (twee tabletten van 500 mg eenmaal daags) resulteerde in een toename van ongeveer 50% in C_max en AUC van paliperidon, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde orale absorptie. Aangezien er geen effect op de systemische klaring werd gezien, wordt geen klinisch significante interactie verwacht tussen valproaat seminatrium‑tabletten met verlengde afgifte en TREVICTA intramusculaire injectie. Deze interactie is niet met TREVICTA onderzocht.

Gelijktijdig gebruik van TREVICTA met risperidon of met oraal paliperidon

Aangezien paliperidon de belangrijkste actieve metaboliet is van risperidon, is voorzichtigheid geboden wanneer TREVICTA samen met risperidon of met oraal paliperidon wordt toegediend gedurende langere tijd. De veiligheidsgegevens met betrekking tot het gelijktijdig gebruik van TREVICTA met andere antipsychotica zijn beperkt.

Gelijktijdig gebruik van TREVICTA met psychostimulantia

Gebruik van psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) in combinatie met paliperidon kan leiden tot extrapiramidale symptomen na een verandering in één of beide behandelingen (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap. Intramusculair geïnjecteerd paliperidonpalmitaat en oraal toegediend paliperidon bleken niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan paliperidon, lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd. TREVICTA dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk nodig is.

Aangezien paliperidon in plasma is gedetecteerd tot 18 maanden na een eenmalige dosis TREVICTA, dient men rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA. Blootstelling van de moeder aan TREVICTA toegediend voor en tijdens de zwangerschap kan leiden tot bijwerkingen bij de pasgeboren baby.

Borstvoeding

Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn. Aangezien paliperidon in plasma is gedetecteerd tot 18 maanden na toediening van een eenmalige dosis TREVICTA, dient men rekening te houden met de langdurige werking van TREVICTA. Kinderen die borstvoeding krijgen kunnen risico lopen, zelfs door toediening van TREVICTA lang voor het borstvoeden. TREVICTA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische studies zijn geen relevante effecten waargenomen.

Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen, zoals sedatie, somnolentie, syncope, wazig zien (zie rubriek 4.8). Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of geen machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op TREVICTA.

Symptomen

In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen een overdreven uiting van de bekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT‑verlenging en extrapiramidale symptomen. Torsade de pointes en ventrikelfibrillatie zijn gemeld bij een patiënt na een overdosering met oraal paliperidon. Bij acute overdosering moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.

Behandeling

Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de langdurige werking van het geneesmiddel en de lange eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon. Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon. Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen. Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven, en dat de betrokkene voldoende zuurstof en beademing krijgt.

Er dient onmiddellijk cardiovasculair onderzoek plaats te vinden, bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG. Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vocht en/of sympathicomimetica. Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.

Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX13

TREVICTA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.

Werkingsmechanisme

Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica. Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5‑HT2‑ en dopaminerge D2‑receptoren. Paliperidon blokkeert ook de alfa‑1‑adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1‑histaminerge en alfa2‑adrenerge receptoren. De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon‑enantiomeren is kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.

Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren. Hoewel paliperidon een sterke D2‑antagonist is, wat voor zover bekend de symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica. Het dominante serotonine‑antagonisme van paliperidon kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van TREVICTA bij de onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij personen die ten minste vier maanden adequaat waren behandeld met de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie - met de laatste twee doses van dezelfde sterkte - werd beoordeeld in één langlopende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde discontinueringsstudie en één langetermijn dubbelblinde non‑inferioriteitsstudie met een werkzame controle. Voor beide studies was de primaire uitkomstmaat gebaseerd op recidivering.

In de langlopende gerandomiseerde discontinueringsstudie werden 506 volwassen personen die voldeden aan de DSM‑IV‑criteria voor schizofrenie, opgenomen in de open‑label transitiefase en behandeld met flexibele doses van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie, toegediend in de deltaspier of de bilspier (50‑150 mg) gedurende 17 weken (dosisaanpassingen vonden plaats in week 5 en week 9). Vervolgens ontvingen in totaal 379 personen tijdens de open‑label stabilisatiefase een eenmalige dosis TREVICTA in ofwel de deltaspier ofwel de bilspier (de dosis bedroeg 3,5 maal de laatste dosis van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie). Personen die aan het eind van de 12 weken durende stabilisatiefase als klinisch stabiel werden beschouwd, werden vervolgens 1:1 gerandomiseerd naar TREVICTA of placebo in een dubbelblinde fase met variabele duur (de dosis TREVICTA was dezelfde als de laatste dosis ontvangen tijdens de stabilisatiefase; deze dosis bleef tijdens de hele dubbelblinde fase gehandhaafd). In deze periode werden 305 symptomatisch stabiele personen gerandomiseerd voor voortzetting van de behandeling met TREVICTA (n = 160) of placebo (n = 145) tot recidivering, vroegtijdige beëindiging of het einde van de studie. De primaire variabele voor werkzaamheid was de tijd tot eerste recidief. De studie werd beëindigd op basis van een vooraf geplande interimanalyse die werd uitgevoerd zodra 283 personen werden gerandomiseerd en 42 gevallen van recidivering werden waargenomen.

Op basis van de eindanalyse (n = 305) ervaarden 42 personen (29,0%) in de placebogroep en 14 personen (8,8%) in de TREVICTA‑groep een recidief gedurende de dubbelblinde fase. De hazard ratio was 3,81 (95%‑BI: 2,08; 6,99) hetgeen een afname van 74% in het risico op een recidief met TREVICTA aangeeft ten opzichte van placebo. Een Kaplan‑Meier‑plot van de tijd tot recidief per behandelgroep is weergegeven in Figuur 1. Tussen de twee behandelgroepen was er een significant verschil (p < 0,0001) in de tijd tot recidief ten gunste van TREVICTA. De tijd tot recidief voor de placebogroep (mediaan 395 dagen) was significant korter dan bij de TREVICTA‑groep (de mediaan kon niet worden vastgesteld als gevolg van het lage percentage personen met een recidief [8,8%]).

Figuur 1: Kaplan‑Meier-plot van de tijd tot recidief – eindanalyse

In de non‑inferioriteitsstudie werden 1.429 acuut zieke personen (gemiddelde totale PANSS‑score bij baseline: 85,7) die voldeden aan de DSM‑IV criteria voor schizofrenie, geïncludeerd in de open‑label fase en gedurende 17 weken behandeld met de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie. De dosis kon worden aangepast (d.w.z. 50 mg, 75 mg, 100 mg, of 150 mg) bij de injecties van week 5 en week 9 en de injectieplaats kon de deltaspier of de bilspier zijn. Van de personen die voldeden aan de randomisatiecriteria in week 14 en week 17 werden er 1.016 gerandomiseerd in een verhouding 1:1 om door te gaan gedurende 48 weken op maandelijkse injecties van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie of te switchen naar TREVICTA in een dosis 3,5 maal de dosis van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie van week 9 en week 13. Deelnemers kregen eenmaal per 3 maanden TREVICTA en kregen de overige maanden placebo‑injecties om de blindering in stand te houden. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid van de studie was het percentage personen dat aan het eind van de 48 weken durende dubbelblinde fase geen recidief had, op basis van de Kaplan‑Meier schatting na 48 weken (TREVICTA: 91,2%, éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie: 90,0%). De mediane tijd tot recidief kon in geen van beide groepen worden geschat als gevolg van het lage percentage personen met een recidief. Het verschil (95%‑BI) tussen de behandelgroepen was 1,2% (‑2,7%, 5,1%), zodat aan het non‑inferioriteitscriterium op basis van een marge van ‑10% was voldaan. De TREVICTA-behandelgroep was dus non-inferieur aan de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie. Verbeteringen in het functioneren, zoals gemeten met de Personal and Social Performance scale (PSP), die werden waargenomen tijdens de open‑label stabilisatiefase, bleven tijdens de dubbelblinde fase voor beide behandelgroepen behouden.

Figuur 2: Kaplan‑Meier‑plot van de tijd tot recidief, waarbij TREVICTA en de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie worden vergeleken

De werkzaamheidsresultaten waren in beide studies consistent over de populatiesubgroepen (geslacht, leeftijd en ras).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met TREVICTA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie en distributie

Vanwege zijn extreem lage oplosbaarheid in water lost de driemaandelijkse formulering van paliperidonpalmitaat langzaam op na intramusculaire injectie voordat het wordt gehydrolyseerd tot paliperidon en wordt geabsorbeerd in de systemische circulatie. De afgifte van de werkzame stof begint al op dag 1 en duurt tot wel 18 maanden.

De data die in deze paragraaf gepresenteerd worden, zijn gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse. Na een eenmalige intramusculaire dosis TREVICTA stijgt de plasmaconcentratie van paliperidon geleidelijk tot een maximale plasmaconcentratie met een mediane T_max van 30‑33 dagen. Na intramusculaire injectie van TREVICTA in doses van 175‑525 mg in de deltaspier werd gemiddeld een 11‑12% hogere C_max waargenomen in vergelijking met injectie in de bilspier. Het afgifteprofiel en doseringsschema van TREVICTA resulteert in langdurige therapeutische concentraties. De totale blootstelling van paliperidon na toediening van TREVICTA was evenredig met de dosis over een dosisbereik van 175‑525 mg, en bijna dosisevenredig voor de C_max. De gemiddelde steady‑state piek‑dalratio voor een TREVICTA‑dosis bedroeg 1,6 na toediening in de bilspier en 1,7 na toediening in de deltaspier.

De plasma‑eiwitbinding van racemisch paliperidon is 74%.

Na toediening van TREVICTA gaan de (+) en (-) enantiomeren van paliperidon in elkaar over, waarbij een AUC (+) tot (-) ratio van circa 1,7‑1,8 wordt bereikt.

Biotransformatie en eliminatie

In een studie met oraal ¹⁴C‑paliperidon met onmiddellijke afgifte, werd één week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg ¹⁴C‑paliperidon met onmiddellijke afgifte 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden. Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat. Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de feces. In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol‑splitsing. Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 10% van de dosis. Hoewel in vitro‑studies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso‑enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon. Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van oraal paliperidon geen detecteerbare verschillen aan in de schijnbare klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6‑substraten. In vitro‑studies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen die via de iso‑enzymen van cytochroom‑P450 (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 en CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.

In vitro‑studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P‑gp en een zwakke remmer van P‑gp in hoge concentraties. Er zijn geen in vivo‑gegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse varieerde de mediane schijnbare halfwaardetijd van paliperidon na toediening van TREVICTA in een dosis tussen 175 mg en 525 mg van 84 tot 95 dagen na injecties in de deltaspier en van 118 tot 139 dagen na injecties in de bilspier.

Langwerkende driemaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie versus andere formuleringen van paliperidon

TREVICTA is ontwikkeld voor het afgeven van paliperidon over een periode van 3 maanden, terwijl de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie eenmaal per maand wordt toegediend. Als TREVICTA wordt toegediend in doseringen die 3,5 maal zo hoog zijn als de overeenkomstige dosis van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie (zie rubriek 4.2), resulteert dat in blootstellingen aan paliperidon die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die worden verkregen met de overeenkomstige maandelijkse doses van de éénmaandelijkse paliperidonpalmitaatinjectie en de overeenkomstige eenmaaldaagse doses van paliperidontabletten met verlengde afgifte. Het blootstellingsbereik voor TREVICTA ligt binnen het blootstellingsbereik voor de goedgekeurde dosissterktes van paliperidontabletten met verlengde afgifte.

Leverinsufficiëntie

Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever. Hoewel TREVICTA niet werd onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie, is een dosisaanpassing bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie niet nodig. In een studie met oraal paliperidon bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child‑Pugh klasse B) waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde personen. Paliperidon is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Nierinsufficiëntie

TREVICTA is niet systematisch onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Het gebruik van een eenmalige orale tablet paliperidon 3 mg met verlengde afgifte werd onderzocht bij personen met verschillende gradaties van nierfunctie. Eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende geschatte creatinineklaring. De totale klaring van paliperidon bij personen met een verminderde nierfunctie bleek gemiddeld met 32% afgenomen bij milde (CrCl = 50 tot < 80 ml/min), met 64% bij matige (CrCl = 30 tot < 50 ml/min) en met 71% bij ernstige (CrCl = 10 tot < 30 ml/min) nierinsufficiëntie, hetgeen gemiddeld overeenkomt met respectievelijk een 1,5-, 2,6- en 4,8-voudig toegenomen blootstelling (AUC_inf) ten opzichte van gezonde personen.

Ouderen

Een populatiefarmacokinetische analyse toonde geen bewijs van leeftijdgerelateerde farmacokinetische verschillen.

Body mass index (BMI)/lichaamsgewicht

Bij personen met overgewicht of obesitas werd een lagere C_max waargenomen. Bij de schijnbare steady‑state met TREVICTA waren de dalconcentraties vergelijkbaar tussen personen met een normaal gewicht, met overgewicht en met obesitas.

Ras

Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen bewijs voor verschillen in de farmacokinetiek met betrekking tot het ras.

Geslacht

Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen bewijs voor verschillen in de farmacokinetiek met betrekking tot het geslacht.

Rookgedrag

Op basis van in vitro‑studies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon. Het effect van roken op de farmacokinetiek van paliperidon werd met TREVICTA niet bestudeerd. Een populatiefarmacokinetische analyse op basis van gegevens met orale paliperidontabletten met verlengde afgifte toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet‑rokers. Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.

Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening van intramusculair geïnjecteerd paliperidonpalmitaat (de éénmaandelijkse formulering) en oraal toegediende paliperidon bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond, zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën. Bij dieren die werden behandeld met paliperidonpalmitaat werd een ontstekingsreactie gezien op de plaats van de intramusculaire injectie. Nu en dan trad abcesvorming op.

In reproductiestudies bij de rat met oraal risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werden bijwerkingen gezien op het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen. Er werd geen embryotoxiciteit of misvorming gezien na intramusculaire toediening van paliperidonpalmitaat aan zwangere ratten tot de hoogste dosis (160 mg/kg/dag), wat overeenkomt met 2,2 keer het blootstellingsniveau bij de mens met de maximaal aanbevolen dosis van 525 mg. Andere dopamine‑antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.

Paliperidonpalmitaat en paliperidon waren niet genotoxisch. Bij carcinogeniteitsonderzoek met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse‑adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten). De carcinogene potentie van intramusculair geïnjecteerd paliperidonpalmitaat werd beoordeeld bij ratten. Er was een statistisch significante toename in borstklieradenomen bij vrouwelijke ratten met 10, 30 en 60 mg/kg/maand. Mannelijke ratten lieten een statistisch significante stijging zien in borstklieradenomen en ‑carcinomen met 30 en 60 mg/kg/maand, wat 0,6 en 1,2 maal het blootstellingsniveau is bij de maximaal aanbevolen dosis bij de mens van 525 mg. Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine D2‑antagonisme en hyperprolactinemie. De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.

Polysorbaat 20
Polyethyleenglycol 4.000
Citroenzuurmonohydraat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Natriumhydroxide (voor pH-regulering)
Water voor injecties

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

2 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

175 mg
0,88 ml suspensie in een voorgevulde spuit (cyclisch‑olefine‑copolymeer) met een zuigerstop, eindstop en dop (broombutylrubber) met een dunwandige 22G 1½‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 38,1 mm) en een dunwandige 22G 1‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 25,4 mm).

263 mg
1,32 ml suspensie in een voorgevulde spuit (cyclisch‑olefine‑copolymeer) met een zuigerstop, eindstop en dop (broombutylrubber) met een dunwandige 22G 1½‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 38,1 mm) en een dunwandige 22G 1‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 25,4 mm).

350 mg
1,75 ml suspensie in een voorgevulde spuit (cyclisch‑olefine‑copolymeer) met een zuigerstop, eindstop en dop (broombutylrubber) met een dunwandige 22G 1½‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 38,1 mm) en een dunwandige 22G 1‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 25,4 mm).

525 mg
2,63 ml suspensie in een voorgevulde spuit (cyclisch‑olefine‑copolymeer) met een zuigerstop, eindstop en dop (broombutylrubber) met een dunwandige 22G 1½‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 38,1 mm) en een dunwandige 22G 1‑inch veiligheidsnaald (0,72 mm x 25,4 mm).

Verpakkingsgroottes:
1 verpakking bevat 1 voorgevulde spuit en 2 naalden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Volledige instructies voor het gebruik en het hanteren van TREVICTA worden gegeven in de bijsluiter (zie Informatie bedoeld voor medische beroepsbeoefenaren of hulpverleners in de gezondheidszorg).

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 december 2014
Datum van laatste verlenging: