Pethidine mag niet gebruikt worden voor de behandeling van chronische pijn.
Pethidine mag uitsluitend gebruikt worden voor de behandeling van perioden met acute, matige tot hevige pijn om de bijwerkingen door opstapeling van de metaboliet norpethidine te vermijden (zie rubriek 4.1).

Voorzichtigheid is geboden:

• Bij hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, ademhalingsinsufficiëntie en in geval van shock (pethidine kan de symptomen en de evolutie van deze aandoeningen benadrukken).
• Bij prostaathypertrofie (pethidine kan urineretentie in verband met problemen van de uterus en de prostaat verergeren).
• Bij supraventriculaire tachycardie (mogelijk vagolytisch effect).
• Bij lever- of nierinsufficiëntie en bij bejaarde patiënten omwille van een mogelijke opstapeling van pethidine of van zijn actieve metabolieten (zie rubriek 4.2).
• Bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met depressieve werking op het CZS (ernstige en zelfs dodelijke interacties – zie rubriek 4.5).
• Bij patiënten met antecedenten van chronisch alcoholisme en verslaving aan andere drugs (grotere vatbaarheid voor verslaving).

Pethidine is een verdovingsmiddel dat een verslaving kan veroorzaken: lichamelijke en geestelijke verslaving evenals tolerantie (gewenning) kunnen ontstaan na herhaalde toedieningen of toediening van hoge dosissen.
De symptomen van lichamelijke verslaving kunnen de volgende zijn: agitatie, neuscongestie, tranende ogen, slaapstoornissen, ernstige buik- en spierpijnen, misselijkheid, braken, snelle ademhaling en versneld hartritme. Een geleidelijke dosisverlaging van het geneesmiddel helpt ontwenningsverschijnselen te verminderen.
Om de ontwenning en de toxiciteit van de actieve metaboliet van pethidine (norpethidine) te vermijden, is het aangeraden om de laagst mogelijke doeltreffende dosis te gebruiken gedurende een zo kort mogelijke periode en te vermijden dat het geneesmiddel gebruikt wordt voor de behandeling van chronische pijn.
Bij het gebruiken van de parenterale vorm is het aangeraden om een morfine-antagonist en een anti-epilepticum bij de hand te hebben.

Risico van gelijktijdig gebruik van sederende geneesmiddelen, zoals de benzodiazepines of verwante geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik van PETHISOM en sederende geneesmiddelen
zoals de benzodiazepines of verwante geneesmiddelen kunnen leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en de dood. Omwille van deze risico’s moet het gelijktijdig voorschrijven van deze sederende geneesmiddelen voorbehouden worden voor patiënten bij wie geen alternatieve behandelopties mogelijk zijn. Als een beslissing wordt genomen om PETHISOM gelijktijdig voor te schrijven met sederende geneesmiddelen, moet de laagste doeltreffende dosis gebruikt worden en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn.
De patiënten moeten van nabij opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit opzicht is het sterk aanbevolen om de patiënten en hun zorgverleners te informeren over deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Sommige bijwerkingen zijn meer uitgesproken na

• Een intraveneuze injectie, zoals ademhalingsdepressie, stoornissen van het CZS, hypotensie bij bejaarden en vagotrope effecten (zie rubriek 4.8).
• Een subcutane injectie, zoals necrose van de weefsels (zie rubriek 4.8).

Serotoninesyndroom
Wegens het risico van serotoninesyndroom mag pethidine niet worden gebruikt in combinatie met serotonerge geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Voorzichtigheid is geboden wanneer PETHISOM samen toegediend wordt met de volgende producten:

• Alcohol en andere centraal depressieve stoffen (zoals anaesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica): ze kunnen de depressieve werking op het centrale zenuwstelsel versterken (verhoogde kans op ademhalingsdepressie, versterkte sedering).

• Fenothiazines: het gebruik van pethidine in combinatie met fenothiazines gaf aanleiding tot ernstige hypotensie en kan de ademhalingsdepressie als gevolg van pethidine verlengen.

• Barbituraten: men mag verwachten dat opioïde analgetica en barbituraten additieve depressieve effecten op het centrale zenuwstelsel zullen hebben. De langdurige sedatie met pethidine in aanwezigheid van fenobarbital werd ook toegeschreven aan de inductie van de N-demethylering van pethidine, die leidt tot een toegenomen vorming van de potentieel neurotoxische metaboliet norpethidine.

• Sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen: het gelijktijdig gebruik van opioïden met sederende geneesmiddelen zoals de benzodiazepines of verwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en de dood omwille van een bijkomend onderdrukkend effect van het CZS. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik moeten beperkt zijn (zie rubriek 4.4).

• MAO-inhibitoren: zeer ernstige reacties, inclusief coma, ernstige ademhalingsdepressie, cyanose en hypotensie werden waargenomen bij patiënten die MAOI (inclusief moclobemide en selegiline) kregen en waaraan pethidine werd toegediend. Er zijn ook rapporten van sterk verhoogde prikkelbaarheid, convulsies, tachycardie, hyperpyrexie en hypertensie. Pethidine mag niet toegediend worden aan patiënten die MAOI krijgen of binnen de 14 dagen na hun stopzetting (zie rubriek 4.3.)

• Ritonavir: de plasmaspiegels van norpethidine zijn verhoogd door toediening van ritonavir, met als gevolg een risico van toxiciteit; hun gecombineerd gebruik moet vermeden worden.

• Fenytoïne: het levermetabolisme van pethidine lijkt versterkt te zijn door fenytoïne; hun gecombineerd gebruik leidde tot een afname van het halfleven en de biodisponibiliteit bij gezonde personen; de bloedspiegels van norpethidine waren gestegen.

• Morfinegeneesmiddelen met een agonistische-antagonistische werking (derivaten van pentazocine en van buprenorfine): ze kunnen de werking van pethidine verminderen door een competitieve binding aan de opioïdreceptoren en ze kunnen ontwenningsverschijnselen veroorzaken in geval van lichamelijke verslaving.
• Cimetidine: verhoogt de toxiciteit van pethidine door zijn metabolisme te verminderen, wat zich kan uiten door ademhalingsdepressie, depressie van het CZS en hypotensie.
• Serotonerge geneesmiddelen: gevallen van serotoninesyndroom worden gemeld bij patiënten die pethidine gelijktijdig met serotonerge geneesmiddelen gebruiken, zoals selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine-noradrenaline-heropnameremmers (SNRI's), en met sint-janskruid (Hypericum perforatum) (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
Er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van pethidine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

De toediening van pethidine op het einde van de zwangerschap, als het wordt toegediend tijdens de arbeid, vermindert significant het foetaal hartritme en kan ademhalingsdepressie en zuigproblemen bij de pasgeborene veroorzaken (zie rubriek 4.8). Bovendien wordt pethidine gemetaboliseerd in norpethidine, actieve metaboliet die opgestapeld wordt bij de fœtus door de lange halfwaardetijd. Het neonatale gevolg is gebaseerd op neuro-gedragsfuncties en hangt af van de totale gekregen dosis en de tijdsspanne tussen de injectie en de geboorte.
Bijgevolg:

• Is het gebruik van pethidine tijdens het eerste en het tweede trimester van de zwangerschap niet aangeraden.
• Is het gebruik van pethidine tijdens het derde trimester van de zwangerschap afgeraden (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding
Pethidine gaat over in de moedermelk. Er werden enkele gevallen van hypotonie en adempauzes beschreven bij zuigelingen nadat de moeders morfinederivaten aan supratherapeutische dosissen hebben ingenomen.
Bijgevolg is het geven van borstvoeding afgeraden (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ook wanneer PETHISOM wordt gebruikt volgens voorschrift kunnen een afname van de waakzaamheid en duizeligheid optreden dat de patiënt niet meer bekwaam is tot deelname aan het verkeer of tot het gebruik van machines. Het gebruik van alcohol kan dit effect nog versterken.

Symptomen
Gezichtsstoornissen, droge mond, tachycardie, duizeligheid, dronkenschap met mydriasis, stijging van lichaamstemperatuur, spiertrillingen, hypotensie met ademhalingsdepressie, anesthesie, plots bewustzijnsverlies.
Een ernstige overdosering via IV toediening kan apneu, circulatoire collaps en de dood veroorzaken.

Behandeling
Ademhalingsdepressie: specifieke morfine-antagonisten (bv. naloxon, indien nodig te herhalen). Ademhalingswegen vrijhouden of vrijmaken (decubitus lateralis, aspiratie, intubatie, enz...). Eventueel kunstmatige ademhaling.
De volgende stoffen mogen niet gebruikt worden: alcohol, barbituraten, fenothiazine-derivaten, scopolamine.

Maatregelen in geval van anafylactische schok:
Vanaf de eerste tekenen (zweten, misselijkheid, cyanose), de injectie onderbreken, de naald ter plaatse laten of een veneuze toegang zoeken. Behalve de gewone urgentie maatregelen, de patiënt neerleggen, de benen omhoog en de ademhalingswegen vrijmaken of vrijhouden.

Spoedbehandeling met geneesmiddelen:
Epinefrine (adrenaline) via IV injectie traag toedienen.
De pols en de bloeddruk controleren, met aandacht voor ritmestoornissen. Zo nodig de epinefrine injectie herhalen. Vervolgens glucocorticoïden IV injecteren, bv. methylprednisolon. Zo nodig herhalen.
Vervolgens de volemie terug op peil brengen door middel van plasmavervangmiddelen, menselijk albumine of elektrolytenoplossing.

Andere therapeutische maatregelen:
Kunstmatige beademing, zuurstoftherapie, antihistaminica.

Farmacotherapeutische categorie: narcotische analgetica
ATC-code: N02AB02
PETHISOM IS ONDERWORPEN AAN DE REGLEMENTERING VAN DE VERDOVINGSMIDDELEN.

Pethidine is een centrale pijnstiller van het morfine-type. Pethidine inhibeert de neurotransmissie van nociceptieve boodschappen en wijzigt de psychische reactie van de zieke op pijn. De pijnstillende werking van pethidine is vijf tot tien maal lager dan deze van morfine (60 tot 80 mg stemt overeen met 10 mg morfine). Het heeft een onderdrukkende werking op de ademhaling die geantagoneerd wordt door de toediening van naloxone.
Norpethidine, belangrijkste actieve metaboliet van pethidine, is twee maal minder pijnstillend en kan convulsies uitlokken.

Absorptie
Pethidine wordt goed geabsorbeerd door alle aanbevolen toedieningswijzen.

Distributie
Naargelang de dosis houdt de pijnstillende werking 2 tot 4 uur aan. De plasmapiek wordt 15 minuten na een intramusculaire injectie bereikt. Na de subcutane toediening van 50 tot 75 mg pethidine observeren we plasmaspiegels van 200 tot 400 ng/ml na één uur.
Pethidine wordt voor ongeveer 60% aan plasma-eiwitten gebonden.
De plasmahalfwaardetijd bedraagt 3 tot 4 uur.
Het wordt snel verdeeld in de meest gevasculariseerde weefsels (t½ ≃7,6 min). Het verdelingsvolume ligt tussen 2,8 en 4,7 l/kg.

Biotransformatie
Pethidine wordt gemetaboliseerd in de lever door hydrolyse in pethidinezuur of door demethylatie in norpethidine en hydrolyse in norpethidinezuur, gevolgd door een conjugatie met glucuronzuur. Ongeveer 1/3 van de toegediende pethidine wordt in de urine teruggevonden in de vorm van N-methylderivaten. De opstapeling van norpethidine kan een toxiciteit veroorzaken.
De t½ van norpethidine wordt geschat op 20 uur.

Eliminatie
De eliminatie van pethidine, van norpethidine en van hun metabolieten is renaal. Voor pethidine is de eliminatiehalfwaardetijd 3,6 uur en voor norpethidine 8 uur.
De excretie van pethidine en van norpethidine wordt verhoogd door de verzuring van de urine en verminderd door alkalinisatie van de urine.
De eliminatie van deze bestanddelen is trager bij patiënten met cirrose en bij patiënten met nierinsufficiëntie. De excretie van norpethidine gebeurt trager bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Bijzondere populaties
De halfwaardetijd van pethidine kan 7 tot 11 uur bedragen in geval van cirrose of van actieve virale hepatitis omwille van de achteruitgang van het metabolisme van geneesmiddelen in de lever. Dit zou het risico op cumulatieve toxiciteit kunnen verhogen omwille van een tragere eliminatie van de metaboliet (zie rubriek 4.2).

De binding van pethidine aan plasma-eiwitten is lager in geval van nieraandoeningen. Ze kan ongeveer 31,8% bedragen in het geval van anurie. Er werd ook een tragere eliminatie gemeld van de metaboliet norpethidine. Dit kan zijn opstapeling veroorzaken en ernstige bijwerkingen veroorzaken (bv. stuipen) (zie rubriek 4.2).

Pethidine gaat door de placentabarrière en gaat ook over in de moedermelk.
Bij de pasgeborene is de gemeten plasmahalfwaardetijd 6,5 tot 39 uur, hetzij 2 tot 7 maal hoger dan bij volwassenen (zie rubriek 4.6).

Er zijn geen relevante niet-klinische gegevens voor de voorschrijver dan deze die al in de wetenschappelijke bijsluiter vermeld zijn.

Water voor injecties.

PETHISOM niet mengen met aminofylline, natriumzouten van amylobarbital, heparine, methicilline, pentobarbital, phenobarbital, phenytoïne, sulfadiazine, thiopentoïne en waterstofcarbonaat, natriumjodide, morfinesulfaat, sulphafurazol en diethanolamine.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Ongeopend
5 jaar.

Na opening van de ampul
Dit geneesmiddel bevat geen antimicrobieel bewaarmiddel en moet onmiddellijk na het openen van de ampul worden gebruikt.

Na verdunning
De fysico-chemische stabiliteit van het verdunde product in 5% en 10% glucose of 0.9% natriumchloride oplossingen werd aangetoond gedurende 24 uur bij kamertemperatuur (15-25°C).

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het verdunde product onmiddellijk na de bereiding worden gebruikt, tenzij de methode van openen / verdunnen het risico op microbiële besmetting verhindert. Als het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor bewaartijden en -condities tijdens het gebruik.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

PETHISOM 50mg/1ml: glazen ampullen van 1 ml. 
PETHISOM 100mg/2ml: glazen ampullen van 2 ml.
Verpakkingen van 5, 10 en 100 ampullen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Voor een perfusie kan PETHISOM verdund worden in 125 ml van een 5% of 10% glucoseoplossing of een 0,9% natriumchlorideoplossing (zie rubriek 4.2).
Voor een trage IV injectie kan PETHISOM verdund worden in 10 ml van een 5% of 10% glucoseoplossing of een 0,9% natriumchlorideoplossing (zie rubriek 4.2).

Gebruik de oplossing niet als ze niet helder is of deeltjes of een neerslag bevat.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26/02/2016