Bijwerkingen ter hoogte van de slokdarm (oesofagitis en ulceraties), soms ernstige, zijn gemeld met doxycycline. De patiënten moeten het geneesmiddel innemen met een voldoende hoeveelheid vloeistof en 30 minuten wachten alvorens te gaan liggen (zie rubriek 4.2). Indien er zich symptomen zoals dysfagie en retrosternale pijn voordoen, moet men overwegen de inname van het geneesmiddel te staken en de oorsprong van de symptomen te achterhalen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met antecedenten van slokdarmreflux.

Gevallen van pseudomembraneuze colitis zijn waargenomen met bijna alle antibacteriële geneesmiddelen, waaronder doxycycline: ofschoon sommige gevallen van lichte ernst waren, waren andere gevallen levensbedreigend. De symptomen kunnen bestaan uit: overvloedige waterige (soms bloederige) diarree, ernstige buikpijn en buikkrampen, misselijkheid, dehydratie, koorts. Zonder behandeling kunnen deze symptomen aanleiding geven tot peritonitis, shock en een toxisch megacolon.

Een colitis geassocieerd met de antibiotherapie kan optreden gedurende de behandeling of binnen de 2 maanden volgend op het einde van de behandeling. Het gebruik van darmperistaltiek-remmers is gecontra-indiceerd. Een zorgvuldige anamnese is nodig om het verband tussen de antibiotherapie en het optreden van diarree vast te stellen.

De toediening van antibiotica kan occasioneel de vermenigvuldiging van niet-gevoelige micro-organismen in de hand werken, met inbegrip van schimmels zoals Candida. De symptomen kunnen frequente episoden van vaginitis, witte vloed of jeuk omvatten. Indien zich een superinfectie met opportunistische pathogenen voordoet, dient de behandeling te worden stopgezet en vervangen door een adequate therapie.

Het antianabole effect van de tetracyclines kan het bloedureumstikstof doen toenemen. De huidige klinische ervaring toont aan dat dit fenomeen niet te vrezen is met doxycycline bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Vibratab moet met voorzichtigheid toegediend worden aan patiënten met leverinsufficiëntie.
Er zijn zeldzame gevallen van leverdisfunctie gesignaleerd; zij waren te wijten aan de orale en parenterale toediening van tetracyclines, waaronder doxycycline.

Bij langdurige behandeling is een regelmatige controle van de organische functies noodzakelijk door middel van laboratoriumproeven, meer bepaald hematopoïetische, renale en hepatische functieproeven.

Ernstige huidreacties, zoals exfoliatieve dermatitis, polymorf erytheem, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld bij patiënten die doxycycline kregen (zie rubriek 4.8). Als zich ernstige huidreacties voordoen, dient doxycycline onmiddellijk te worden gestaakt en vervangen door een geschikte behandeling.

Bepaalde personen behandeld met tetracyclines, waaronder doxycycline, vertoonden een fotosensibiliteit die zich manifesteerde in de vorm van overmatige epidermale reacties op zonnestralen. Het risico op fototoxiciteit kan hoger zijn bij personen onder langdurige behandeling (profylaxe van malaria, behandeling van acne), vooral bij grotere lichtintensiteit zoals in de tropen.
Een zonnecrème of een zonnebrandcrème met een totale bescherming dienen te worden overwogen. Patiënten die waarschijnlijk aan direct zonlicht of ultraviolette straling zullen worden blootgesteld, dienen ervan in kennis te worden gesteld dat een dergelijke reactie kan voorkomen met de tetracyclines. De behandeling dient bij de eerste tekens van erytheem te worden stopgezet.

De behandeling van een geslachtsziekte vereist gepaste diagnostische procedures. Patiënten die doxycycline nemen voor de behandeling van een seksueel overdraagbare ziekte lopen een risico om nog andere seksueel overdraagbare infecties op te lopen. Een goed beheer en de controle van deze patiënten is aanbevolen.

Ofschoon doxycycline niet gedegradeerd wordt tot toxische epianhydroderivaten, zoals gemeld werd voor andere tetracyclines, moet het gebruik van vervallen tabletten worden vermeden.

Vibratab moet met voorzichtigheid toegediend worden aan patiënten die anesthesie met methoxyfluraan ondergaan (zie rubriek 4.5).

Tetracyclines kunnen een exacerbatie van systemische lupus erythematosus (SLE) uitlokken (zie rubriek 4.8).

Omdat er een kans is op zwakke neuromusculaire blokkade, moet men voorzichtig zijn met de toediening van tetracyclines aan patiënten met myasthenia gravis.

Bij sommige patiënten met spirocheet-infecties kan kort na de start van de behandeling met doxycycline een Jarisch-Herxheimer-reactie optreden. Patiënten moeten worden gerustgesteld dat dit een meestal zelfbeperkende reactie is als gevolg van de behandeling van spirocheet-infecties met antibiotica.

Goedaardige intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) werd geassocieerd met het gebruik van tetracyclines waaronder doxycycline (zie rubriek 4.8). Dit kan gepaard gaan met de volgende symptomen: hoofdpijn, wazig zien, dubbel zien, visueel verlies, misselijkheid, braken, tinnitus, retrobulbaire pijn, fotopsie. Papiloedeem kan worden bevestigd met fundoscopie. Goedaardige intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is meestal van voorbijgaande aard na stopzetting van de behandeling, maar er zijn gevallen gemeld van permanent zichtverlies na goedaardige intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) met tetracyclines waaronder doxycycline. Als er zich visuele stoornissen voordoen tijdens de behandeling, is een onmiddellijke oftalmologische evaluatie nodig. Aangezien de intracraniële druk verhoogd kan blijven gedurende verschillende weken na stopzetting van het geneesmiddel, moeten patiënten gevolgd worden tot ze stabiel zijn. Gelijktijdige toediening van isotretinoïne en doxycycline moet vermeden worden aangezien geweten is dat ook isotretinoïne goedaardige intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) uitlokt.

Pediatrische patiënten

Evenals de andere tetracyclines vormt doxycycline een stabiel calciumcomplex in ieder botweefsel in opbouw. Een vermindering van de fibulagroeisnelheid is waargenomen bij prematuren die tetracycline toegediend kregen in dosissen van 25 mg/kg om de 6 uur. Deze reactie bleek reversibel te zijn na stopzetting van de toediening van het middel.

De toediening van geneesmiddelen uit de klasse van de tetracyclines gedurende de tandontwikkeling (tijdens de tweede helft van de zwangerschap, de neonatale periode en bij kinderen tot de leeftijd van 8 jaar) kan een onomkeerbare verkleuring van de tanden (geelachtig, grijsachtig, bruinachtig) teweegbrengen. Deze bijwerking komt meer voor bij langdurige toediening, maar is ook waargenomen na herhaalde korte kuren. Tandemail-hypoplasie is ook gemeld. Gebruik doxycycline bij kinderen jonger dan 8 jaar alleen als verwacht wordt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de risico's bij ernstige of levensbedreigende aandoeningen (bv. Rocky Mountain spotted fever), alleen als er geen adequate alternatieve therapieën zijn (zie rubriek 4.3).

Hoewel het risico op permanente tandverkleuring zeldzaam is bij kinderen tussen 8 en 12 jaar, moet het gebruik van doxycycline zorgvuldig worden verantwoord in situaties waarin andere geneesmiddelen niet beschikbaar zijn, niet effectief zijn of gecontra-indiceerd zijn.

Een verlenging van de protrombinetijd is gemeld bij bepaalde patiënten behandeld met warfarine en doxycycline. Een vermindering van de plasmaprotrombine-activiteit is waargenomen bij gebruik van tetracyclines; het is bijgevolg soms noodzakelijk om bij patiënten behandeld met cumarine-antistollingsmiddelen de dosis van deze laatste te verminderen.

Aangezien bacteriostatica de bactericide werking van bètalactams kunnen belemmeren, is het aanbevolen om de concomitante toediening van doxycycline en bètalactams te vermijden.

Antacida die aluminium, calcium of magnesium bevatten of andere geneesmiddelen die deze of andere kationen bevatten (zoals strontiumranelaat), alsook bismuthzouten, verminderen de absorptie van doxycycline en zijn daarom gecontra-indiceerd bij patiënten die gelijktijdig met dit geneesmiddel worden behandeld.

Ook in geval van gelijktijdige behandeling met ijzerhoudende preparaten, moet tussen de inname van deze stoffen en de toediening van Vibratab tabletten een zo groot mogelijke tijdsspanne in acht genomen worden.

De gelijktijdige inname van fenytoïne, barbituraten, carbamazepine of alcohol vermindert de eliminatiehalfwaardetijd van doxycycline waarvan de therapeutische doeltreffendheid gehandhaafd zal blijven voor zover het in twee giften per dag wordt toegediend.

De doeltreffendheid van een contraceptieve behandeling door oestroprogestativa kan worden verminderd door de gelijktijdige toediening van antibiotica.

Een verhoogde nefrotoxiciteit is vastgesteld bij bepaalde patiënten die tetracyclines toegediend kregen en een anesthesie met methoxyfluraan ondergingen.

Isotretinoïne mag niet tegelijkertijd met een tetracycline worden toegediend.

De gelijktijdige inname van rifampicine kan de serumconcentratie en bijgevolg de doeltreffendheid van doxycycline verminderen.

De gelijktijdige inname van methotrexaat kan het risico op toxiciteit van methotrexaat verhogen.

Interacties met de laboratoriumtesten
De interferentie met de fluorescentietest kan valse verhogingen van de urinaire catecholamineconcentraties teweegbrengen.

Zwangerschap

Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Gezien de beschikbare klinische gegevens (tetracyclines dringen door tot in de botten en de tanden binnen tijdens de groei, hetgeen een omkeerbare vertraging van de botvorming, een onomkeerbare verkleuring van de tanden en een mogelijk verhoogd risico op cariës kan veroorzaken), is Vibratab echter gecontra-indiceerd tijdens het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap, tenzij in geval van levensbedreigende pathologieën (bv. Rickettsiosen zoals Rocky Mountain spotted fever), wanneer de voordelen naar verwachting opwegen tegen de risico’s - en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is (zie rubrieken 4.3 en 4.4). In elk geval, gebruik van doxycycline tijdens de zwangerschap is niet aanbevolen en zou enkel voorgeschreven dienen te worden als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, en de behandelingsduur zou zo kort mogelijk moeten zijn.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.

Borstvoeding

Tetracyclines worden in zodanige mate uitgescheiden in de moedermelk dat effecten bij pasgeborenen/zuigelingen waarschijnlijk zijn.
De concentratie in de moedermelk bedraagt ongeveer 30 tot 40% van de plasmaconcentratie bij de moeder. Doxycycline mag niet toegediend worden gedurende de borstvoeding, tenzij in geval van levensbedreigende pathologieën (bv. Rickettsiosen zoals Rocky Mountain spotted fever) wanneer de voordelen naar verwachting opwegen tegen de risico’s – en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is(zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten aangetoond op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten na toediening van doxycycline, de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid werden niet bestudeerd (zie rubriek 5.3). Klinische gegevens over de schadelijke effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zijn niet beschikbaar.

De effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen werden niet bestudeerd. Er bestaan geen elementen die wijzen op een mogelijke beïnvloeding van deze vaardigheden door Vibratab.

Aanpak:
Bij overdosering dient de behandeling te worden gestaakt en moet een symptomatische behandeling in combinatie met een ondersteunende behandeling worden ingesteld. Dialyse heeft geen invloed op de serumhalfwaardetijd van het geneesmiddel en is dus waardeloos voor de behandeling van overdosering.

Doxycyclinemonohydraat is een antibioticum, synthetisch bereid uit oxytetracycline. De chemische naam van dit lichtgele kristallijne poeder is alfa-6-deoxy-5-oxytetracycline. Doxycycline heeft een hoge graad van lipoïdoplosbaarheid en een geringe affiniteit voor calciumbinding. Het is zeer stabiel in normaal menselijk serum. Doxycycline wordt niet gedegradeerd tot een epianhydro-vorm.

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik
ATC-code: J01AA02

Werkingsmechanisme

Doxycycline remt de eiwitsynthese door te binden aan de 30S subeenheid van bacteriële ribosomen. Het beïnvloedt ook de onderdelen van de bacterieachtige eiwitsynthese van subcellulaire plastiden in sommige protozoa. Doxycycline is in de eerste plaats een bacteriostaticum. Doxycycline is werkzaam tegen een breed scala van Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, waaronder atypische en onontbeerlijke intracellulaire bacteriën (spirochaetes, rickettsia, chlamydia, mollicutes), en sommige protozoa.

Resistentie

Resistentie aan tetracyclines is meestal te wijten aan ribosomale bescherming (door binding van eiwitten die normaal gesproken oplosbaar zijn aan de ribosomen) en effluxmechanismes. Inactivatie van tetracyclines kan voorkomen in sommige organismen zoals Bacteroides spp.

Uitersten van gevoeligheidstesten

De uitersten voor de gevoeligheidstesten van de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST - versie 5.0, 2015) worden hieronder weergegeven.

¹Tetracycline (S ≤ 2 mg/l; R>2 mg/l) kan gebruikt worden om de gevoeligheid aan doxycycline na te gaan.

^AIsolaten die gevoelig zijn voor tetracycline (S ≤ 25 mm; R < 22 mm) zijn ook gevoelig voor doxycycline, maar sommige die resistent zijn tegen tetracycline kunnen gevoelig zijn voor doxycycline. Tetracyclineresistente isolaten moeten getest worden voor gevoeligheid voor doxycycline met een MIC-methode.
¹Tetracycline (S ≥ 30 mm; R < 30 mm) kan gebruikt worden om de gevoeligheid voor doxycycline na te gaan.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De verhouding van de oppervlakte onder de concentratie-tijd curve (AUC) voor het vrij geneesmiddel tot de minimaal inhiberende concentratie (MIC) van het geneesmiddel voor het infecterende organisme (AUC/MIC) is de parameter die het best correleert met de werkzaamheid van doxycycline.

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

Werkzaamheid tegen de pathogenen opgelijst onder elke indicatie die in vitro gevoelig waren aan doxycycline is aangetoond in klinische studies.

Luchtweginfecties
Atypische micro-organismen

• Mycoplasma pneumoniae

Gram-positieve micro-organismen

• Streptococcus pneumoniae

Gram-negatieve micro-organismen

• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae

Infecties van het urogenitaal stelsel
Atypische micro-organismen

• Chlamydia trachomatis
• Ureaplasma urealyticum

Gram-negatieve micro-organismen

• Neisseria gonorrhoeae
• Treponema pallidum
• Haemophilus ducreyi
• Klebsiella gtranulomatis

Gram-negatieve en Gram-positieve anaërobe micro-organismen

Huidinfecties
Gram-positieve micro-organismen

• Propionibacterium acnes

Gastro-intestinale infecties
Gram-negatieve micro-organismen

• Vibrio cholera

Vectorgedragen infecties en zoönosen
Gram-negatieve micro-organismen

• Borrelia burgdorferi
• Leptospira spp.

Rickettsiae
Coxiella burnetii
Orientia tsutsugamuchi
Protozoa

• Plasmodium falciparum

Antibacteriële activiteit tegen andere relevante pathogenen

Klinische werkzaamheid tegen de volgende pathogenen is niet aangetoond alhoewel in vitro studies suggereren dat ze gevoelig zouden zijn voor doxycycline in afwezigheid van verworven resistentiemechanismen.

Gram-positieve micro-organismen
Staphylococcus spp.
Clostridium spp.

Gram-negatieve micro-organismen
Brucella spp.

Andere micro-organismen
Chlamydophila spp.
Andere rickettsia

Absorptie

Doxycycline wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening. Tot nu toe verricht onderzoek wijst erop dat de resorptie van doxycycline in tegenstelling tot die van andere tetracyclines niet noemenswaardig wordt beïnvloed door het innemen van voedsel. Melk en melkproducten blijken de absorptie van oraal doxycycline minder te beïnvloeden dan de absorptie van tetracycline. In aanwezigheid van metalen vormen de tetracyclines biologisch inactieve chelaten. Gelijktijdige toediening met antacida en ijzerpreparaten dient derhalve vermeden te worden.

Na toediening van de gebruikelijke dosering van 200 mg eenmaal per dag gevolgd door 100 mg per dag schommelt de serumspiegel van doxycycline tussen 1,5 en 3,0 µg/ml. Twee uur na de toediening worden gemiddelde piekserumspiegels van 2,6 tot 3,0 µg/ml waargenomen. Na 24 uur bereiken de gemiddelde concentraties ongeveer 1,5 µg/ml.

De onderstaande tabel geeft de gemiddelde serumconcentraties (µg/ml) na toediening van respectievelijk:
(1)    100 mg doxycycline om de 12 uur de eerste dag en vervolgens 50 mg om de 12 uur de volgende dagen
(2)    100 mg doxycycline om de 12 uur de eerste dag en vervolgens 100 mg om de 24 uur de volgende dagen
(3)    100 mg doxycycline om de 12 uur

* onmiddellijk voor de dosis
N.B.: niet beschikbaar

Distributie

De eiwitbinding van doxycycline bij pH = 7,4 varieert van 89,1 ± 3,3% (n = 47, dialysemethode) tot 91,1 ± 4,6% (n = 16, ultracentrifugemethode).
De eliminatiehalfwaardetijd van doxycycline na herhaalde toedieningen bedraagt 18 tot 22 uur.

Het distributievolume als percentage van het lichaamsgewicht is 158, d.w.z. 1,58 l/kg lichaamsgewicht. Evenmin als de andere tetracyclines passeert doxycycline in noemenswaardige hoeveelheden de bloedhersenbarrière.
Na absorptie diffundeert doxycycline snel naar de weefsels.

Biotransformatie

Meestal wordt doxycycline niet in belangrijke mate gebiotransformeerd. Echter in enkele gevallen waar een leverenzym-inductor gelijktijdig met doxycycline werd toegediend, is een verminderde serumhalfwaardetijd vastgesteld.

Eliminatie

Doxycycline wordt gedeeltelijk (ca. 40% van de geresorbeerde dosis) via de nieren in ongewijzigde vorm uitgescheiden. Het deel van doxycycline dat niet via de nieren wordt uitgescheiden, wordt verondersteld uitgescheiden te worden via de darmmucosa door directe diffusie in het darmlumen, waar het tot een inactief complex aan fecaal materiaal gebonden wordt. Hoewel met de gal slechts een klein percentage van de dosis wordt uitgescheiden, zijn de concentraties van doxycycline in de gal meestal 5 tot 10 maal hoger dan die in het serum. De renale uitscheiding van doxycycline bedraagt ongeveer 40% in 72 uur bij normale nierfunctie (creatinineklaring van ongeveer 75 ml/min).

Lineariteit/non-lineariteit

Doxycycline lijkt een lineaire farmacokinetiek te vertonen.

Nierinsufficiëntie

Studies toonden geen significant verschil aan in halfwaardetijd van doxycycline bij individuen met een normale of ernstig verminderde nierfunctie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 10 ml/min) kan de renale uitscheiding dalen tot 1-5% in 72 uur; bij deze laatste groep wordt de intestinale weg van excretie belangrijker en wordt doxycycline zo geëlimineerd.

Hemodialyse heeft geen invloed op de serumhalfwaardetijd van doxycycline.

Leverinsufficiëntie

Er werden geen farmacokinetische studies uitgevoerd in patiënten met leverinsufficiëntie.

Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar)

In de populatie is uit de beperkte farmacokinetische gegevens van doxycycline (de concentratie als functie van de tijd) na intraveneuze (IV) en orale toediening volgens de standaardzorg bij 44 kinderen (2‑18 jaar) gebleken dat de allometrisch geschaalde klaring (CL) van doxycycline bij kinderen van ≥2 tot ≤8 jaar (mediaan [spreiding] 3,58 [2,27‑10,82] l/u/70 kg, N=11) niet significant verschilde van kinderen van >8 tot 18 jaar (3,27 [1,11‑8,12] l/u/70 kg, N=33). Voor kinderen met een gewicht van ≤45 kg verschilde de voor lichaamsgewicht genormaliseerde CL van doxycycline bij degenen van ≥2 tot ≤8 jaar (mediaan [spreiding] 0,071 [0,041‑0,202] l/kg/u, N=10) niet significant van degenen van >8 tot 18 jaar (0,081 [0,035‑0,126] l/kg/u, N=8). Bij kinderen met een gewicht van >45 kg werden er geen klinisch significante verschillen in de voor lichaamsgewicht genormaliseerde CL van doxycycline waargenomen tussen degenen van ≥2 tot ≤8 jaar (0,050 l/kg/u, N=1) en degenen van >8 tot 18 jaar (0,044 [0,014‑0,121] l/kg/u, N=25). Er werd geen klinisch significant verschil in CL waargenomen tussen orale en IV toediening in de kleine cohort met kinderen die alleen de orale (N=19) of IV (N=21) formulering kregen.

Oudere patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over farmacokinetische parameters in oudere patiënten.

Er werden geen bewijzen van een effect op de vruchtbaarheid gevonden in een studie waarbij vrouwelijke ratten doxycycline toegediend kregen voor het paren, tijdens de dracht en lactatieperiode aan dosissen gelijk aan 8 keer de menselijke dosis op basis van mg/m². Het effect op de mannelijke vruchtbaarheid werd niet nagegaan.

Er werden geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogeen vermogen van doxycycline te evalueren. Wel werden er tekens van oncogene activiteit waargenomen bij ratten in studies die gelijkaardige antibiotica gebruikten, namelijk oxytetracycline (tumoren van de bijnieren en de hypofyse) en minocycline (tumoren van de schildklier).

Zo ook, ofschoon er geen mutageniteitsstudies werden uitgevoerd met doxycycline, werden er positieve resultaten geregistreerd in in vitro proeven op zoogdiercellen bij gebruik van gelijkaardige antibiotica (tetracycline, oxytetracycline).

Colloïdaal silicium, microkristallijne cellulose en magnesiumstearaat.

Niet van toepassing.

4 jaar.

Bewaren beneden 25°C.

Blisterverpakking met 10 en 100 gleuftabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 maart 1984
Datum van laatste verlenging: 30 november 2010