Algemeen

Empagliflozine mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1 (zie ‘Diabetische ketoacidose’ in rubriek 4.4).

Lactaatacidose

Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.

In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een zorgverlener.

Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID’s) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die in verband worden gebracht met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed-pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een verhoogde ‘anion gap’ en lactaat/pyruvaatverhouding.

Patiënten met een bekende of vermoede mitochondriale ziekte

Bij patiënten van wie bekend is dat ze een mitochondriale ziekte hebben, zoals het MELAS‑syndroom (mitochondriale encefalopathie met lactaatacidose en beroerteachtige episodes) en van moederszijde geërfde diabetes en doofheid (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), wordt metformine niet aanbevolen vanwege het risico op exacerbatie van lactaatacidose en neurologische complicaties die kunnen leiden tot verergering van de ziekte.

Bij tekenen en symptomen die het MELAS‑syndroom of MIDD doen vermoeden na inname van metformine, moet de behandeling met metformine onmiddellijk worden gestaakt en moet onmiddellijk een diagnostische evaluatie plaatsvinden.

Diabetische ketoacidose

Zeldzame, waaronder levensbedreigende en fatale gevallen van diabetische ketoacidose (DKA) zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, inclusief empagliflozine. Bij een aantal van deze meldingen presenteerde de aandoening zich atypisch met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden, onder de 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of het waarschijnlijker is dat DKA bij hogere doseringen van empagliflozine optreedt.

In het geval van niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid moet rekening worden gehouden met het risico op diabetische ketoacidose. Patiënten dienen onmiddellijk op ketoacidose te worden onderzocht als deze symptomen zich voordoen, ongeacht de bloedsuikerspiegel.

Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient de behandeling met empagliflozine onmiddellijk te worden gestaakt.

De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis voor grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van ketonen wordt aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de voorkeur boven meten in de urine. Behandeling met dit middel kan opnieuw worden gestart wanneer de ketonenwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.

Voor aanvang van de behandeling met empagliflozine, dienen factoren in de voorgeschiedenis van de patiënt die predisponerend kunnen zijn voor ketoacidose, in aanmerking te worden genomen.

Langdurige diabetische ketoacidose en langdurige glucosurie zijn waargenomen met empagliflozine. Diabetische ketoacidose kan na het staken van de behandeling met empagliflozine langer aanhouden dan verwacht op basis van de plasmahalfwaardetijd (zie rubriek 5.2). Er kunnen empagliflozine-onafhankelijke factoren, zoals insulinedeficiëntie, betrokken zijn bij langere perioden van diabetische ketoacidose.

Patiënten die een hoger risico op DKA kunnen lopen, zijn o.a. patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bv. patiënten met diabetes type 2 met lage C-peptide, latente auto-immuun diabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een geschiedenis van pancreatitis), patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, patiënten bij wie de insulinedosering is verlaagd en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute medische aandoening, operatie of alcoholmisbruik. Bij deze patiënten dienen SGLT2-remmers met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA hebben ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.

Synjardy mag niet gebruikt worden bij patiënten met diabetes type 1. Gegevens van een klinisch onderzoeksprogramma tonen aan dat diabetes type 1 patiënten, behandeld met empagliflozine 10 mg en 25 mg als aanvulling op insuline, vaker DKA-voorvallen hadden ten opzichte van placebo.

Toediening van joodhoudende contrastmiddelen

Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrast geïnduceerde nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg. Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Nierinsufficiëntie

Vanwege het werkingsmechanisme zal een verminderde nierfunctie resulteren in een verlaagde glycemische werkzaamheid van empagliflozine. Empagliflozine/metformine is gecontraïndiceerd bij patiënten met eGFR <30 ml/min/1,73 m² en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen (zie rubriek 4.3).

Monitoren van nierfunctie
Beoordeling van de nierfunctie wordt als volgt aanbevolen:
- voordat gestart wordt met empagliflozine/metformine en regelmatig tijdens de behandeling, d.w.z. ten minste jaarlijks (zie rubriek 4.2);
- voordat gestart wordt met een gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel dat een negatief effect kan hebben op de nierfunctie.

Hartfunctie

Bij patiënten met hartfalen is er een groter risico op hypoxie en nierinsufficiëntie. Bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen mag Synjardy worden gebruikt, mits de hart- en nierfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Voor patiënten met acuut en instabiel hartfalen is Synjardy gecontra-indiceerd vanwege de metforminecomponent (zie rubriek 4.3).

Chirurgie

Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.

Risico op volumedepletie

Gebaseerd op de werkingswijze van SGLT2-remmers kan osmotische diurese bij therapeutische glucosurie leiden tot een geringe afname van de bloeddruk (zie rubriek 5.1). Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten voor wie een empagliflozinegeïnduceerde daling van de bloeddruk een risico kan vormen, zoals patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen, patiënten met antihypertensieve therapie met een geschiedenis van hypotensie of patiënten van 75 jaar en ouder.

In geval van aandoeningen die kunnen leiden tot vochtverlies (bv. gastro-intestinale ziekte), wordt zorgvuldige controle van de volumestatus (bv. lichamelijk onderzoek, bloeddrukmetingen, laboratoriumtests waaronder hematocriet) en elektrolyten aanbevolen voor patiënten die Synjardy krijgen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Synjardy moet worden overwogen totdat het vloeistofverlies is gecorrigeerd.

Ouderen

Het effect van empagliflozine op glucose‑excretie in de urine wordt in verband gebracht met osmotische diurese, wat de hydratatiestatus kan beïnvloeden. Patiënten van 75 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico op volumedepletie hebben. Daarom dient speciale aandacht gegeven te worden aan hun vochtinname in het geval van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die tot volumedepletie kunnen leiden (bv. diuretica, ACE‑remmers).

Urineweginfectie

Post-marketing zijn er gevallen van gecompliceerde urineweginfecties gemeld, waaronder pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met empagliflozine (zie rubriek 4.8). Tijdelijke onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten met gecompliceerde urineweginfecties.

Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)

Er zijn gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend als fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen, waaronder empagliflozine. Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.

Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Synjardy te worden stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te worden ingesteld.

Amputatie van de onderste ledematen

Een toename in amputaties van de onderste ledematen (voornamelijk van de tenen) is waargenomen in klinische langetermijn studies met een andere SGLT2-remmer. Het is niet bekend of dit een klasse-effect betreft. Het is voor alle diabetespatiënten belangrijk om goed geadviseerd te worden over standaard preventieve voetverzorging.

Leverschade

Er zijn gevallen gemeld van leverschade met empagliflozine in klinisch onderzoek. Een causaal verband tussen empagliflozine en leverschade is niet vastgesteld.

Verhoogd hematocriet

Er werd een stijging van het hematocriet waargenomen bij behandeling met empagliflozine (zie rubriek 4.8). Patiënten met sterke verhogingen van het hematocriet moeten worden gecontroleerd en onderzocht op onderliggende hematologische aandoeningen.

Chronische nierschade

Er is ervaring met empagliflozine voor de behandeling van diabetes bij patiënten met chronische nierschade (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²), zowel bij aanwezigheid als bij afwezigheid van albuminurie. Patiënten met albuminurie kunnen meer baat hebben bij een behandeling met empagliflozine.

Laboratoriumbepalingen urine

Door het werkingsmechanisme van het middel zullen patiënten die Synjardy innemen, positief testen op glucose in de urine.

Interferentie met 1,5‑anhydroglucitol (1,5‑AG)‑gehaltebepaling

Bepaling van de bloedglucoseregulatie met de 1,5‑AG‑gehaltebepaling wordt niet aanbevolen, aangezien metingen met 1,5‑AG onbetrouwbaar zijn bij de beoordeling van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die SGLT2‑remmers gebruiken. Om de bloedglucoseregulatie te controleren dienen er andere methoden te worden gebruikt.

Vitamine B12

Metformine kan de vitamine B12‑spiegels verlagen. Het risico op lage vitamine B12‑spiegels neemt toe bij een stijgende dosis metformine, een langere behandelingsduur en/of bij patiënten met risicofactoren waarvan bekend is dat ze vitamine B12‑deficiëntie veroorzaken. Indien wordt vermoed dat er sprake is van vitamine B12‑deficiëntie (zoals anemie of neuropathie), moeten de serumspiegels van vitamine B12 worden gecontroleerd. Periodieke vitamine B12‑controle kan nodig zijn bij patiënten met risicofactoren voor vitamine B12‑deficiëntie. Behandeling met metformine moet worden voortgezet zolang deze wordt verdragen en niet gecontra‑indiceerd is, en er moet een passende corrigerende behandeling van vitamine B12‑deficiëntie worden gegeven in overeenstemming met de huidige klinische richtlijnen.

Pediatrische patiënten

In het DINAMO-onderzoek (zie rubriek 5.1) was het algehele veiligheidsprofiel bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel dat bij volwassen patiënten werd gezien en waren er geen relevante verschillen tussen placebo en empagliflozine wat betreft de beoordelingen van de groei of met betrekking tot de seksuele rijping na 26 weken behandeling.
Er is geen effect van metformine vastgesteld op de groei en puberteit tijdens de gecontroleerde klinische onderzoeken die één jaar duurden, maar er zijn geen langetermijngegevens over deze specifieke punten beschikbaar. Daarom wordt een zorgvuldige follow‑up aanbevolen van het effect van metformine op deze parameters bij kinderen die worden behandeld met metformine, in het bijzonder prepuberale kinderen.

Kinderen in de leeftijd van 10 tot 12 jaar oud
In onderzoeken met metformine waren slechts 15 patiënten in de leeftijd van 10 tot 12 jaar oud geïncludeerd in de gecontroleerde klinische onderzoeken die werden uitgevoerd bij kinderen en adolescenten.
In het DINAMO‑onderzoek waren 157 patiënten geïncludeerd en 91% van hen kreeg metformine als achtergrondtherapie; 25 van deze patiënten waren tussen 10 en 12 jaar oud.
Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van metformine bij deze kinderen niet verschilden van de werkzaamheid en veiligheid bij oudere kinderen en adolescenten, wordt bijzondere voorzichtigheid aanbevolen wanneer het geneesmiddel wordt voorgeschreven aan kinderen in de leeftijd van 10 tot 12 jaar oud.

Gelijktijdige toediening van meervoudige doses van empagliflozine en metformine verandert de farmacokinetiek van empagliflozine of metformine in gezonde proefpersonen niet significant.

Er is voor Synjardy geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. De volgende toelichtingen geven de informatie weer die beschikbaar is over de individuele werkzame stoffen.

Empagliflozine

Farmacodynamische interacties

Diuretica
Empagliflozine kan bijdragen aan het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica en kan het risico van uitdroging en hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).

Insuline en insulinesecretagogenen
Insuline en insulinesecretagogenen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie verhogen. Een lagere dosis insuline of insulinesecretagogeen kan daarom nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen wanneer gebruikt in combinatie met empagliflozine (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op empagliflozine
In-vitro-gegevens suggereren dat de primaire route van metabolisme van empagliflozine bij mensen glucuronidering door uridine-5'-difosfoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 en UGT2B7 is. Empagliflozine is een substraat van de humane opnametransporters OAT3, OATP1B1 en OATP1B3, maar niet van OAT1 en OCT2. Empagliflozine is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).

Gelijktijdige toediening van empagliflozine met probenecide, een remmer van UGT-enzymen en OAT3, resulteerde in een toename met 26% van de piekplasmaconcentratie (C_max) van empagliflozine en een toename met 53% van de oppervlakte onder de concentratie/tijd-curve (AUC). Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Het effect van UGT-inductie (bijvoorbeeld inductie door rifampicine of fenytoïne) op empagliflozine is niet onderzocht. Gecombineerde behandeling met bekende induceerders van UGT-enzymen wordt niet aanbevolen vanwege een potentieel risico op verminderde werkzaamheid. Als een induceerder van deze UGT‑enzymen gelijktijdig moet worden toegediend, is controle van de bloedglucoseregulatie ter beoordeling van de respons op Synjardy aangewezen.

Uit een interactiestudie met gemfibrozil, een in-vitro-remmer van OAT3- en OATP1B1/1B3‑transporters, bleek dat de C_max van empagliflozine toenam met 15% en de AUC toenam met 59% na gelijktijdige toediening. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Remming van OATP1B1/1B3‑transporters door gelijktijdige toediening met rifampicine resulteerde in een toename met 75% van de C_max en een toename met 35% van de AUC van empagliflozine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Blootstelling aan empagliflozine was gelijk met en zonder gelijktijdige toediening met verapamil, een P-gp-remmer, wat erop wijst dat remming van P-gp geen enkel klinisch relevant effect op empagliflozine heeft.

Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van empagliflozine niet wordt beïnvloed door gelijktijdige toediening met metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, warfarine, verapamil, ramipril, simvastatine, torasemide en hydrochloorthiazide.

Effecten van empagliflozine op andere geneesmiddelen
Empagliflozine kan de renale lithiumexcretie verhogen en de lithiumconcentraties in het bloed kunnen dalen. De serumconcentratie van lithium moet vaker worden gecontroleerd na het starten met empagliflozine en na dosisaanpassingen. Voor het monitoren van de serumconcentratie van lithium moet de patiënt worden verwezen naar de arts die lithium voorschrijft.

Uit in-vitro-studies blijkt dat empagliflozine de CYP450-isovormen niet remt, inactiveert of induceert. Empagliflozine remt UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 of UGT2B7 niet. Geneesmiddeleninteracties tussen de belangrijkste CYP450- en UGT-isovormen met empagliflozine en gelijktijdig toegediende substraten van deze enzymen worden daarom onwaarschijnlijk geacht.

Empagliflozine remt P-gp niet bij therapeutische doses. Op basis van in-vitro-studies wordt het onwaarschijnlijk geacht dat empagliflozine interacties veroorzaakt met werkzame stoffen die P-gp-substraten zijn. Gelijktijdige toediening van digoxine, een P-gp-substraat, met empagliflozine resulteerde in een toename met 6% van de AUC en een toename met 14% van de C_max van digoxine. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Empagliflozine remt in vitro bij klinisch relevante plasmaconcentraties geen humane opnametransporters als OAT3, OATP1B1 en OATP1B3 en daarom worden geneesmiddeleninteracties met substraten van deze opnametransporters onwaarschijnlijk geacht.

Interactiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers suggereren dat empagliflozine geen klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, simvastatine, warfarine, ramipril, digoxine, diuretica en orale anticonceptiva.

Metformine

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.

Organisch kation-transporters (OCT)
Metformine is een substraat van zowel OCT1- en OCT2-transporters. Gelijktijdig gebruik van metformine met

• OCT1-remmers (zoals verapamil) kan de werkzaamheid van metformine verminderen.
• OCT1-inductoren (zoals rifampicin) kan gastro-intestinale opname en werkzaamheid verhogen.
• OCT2-remmers (zoals cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib, isavuconazole) kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een verhoging van de metformine plasmaconcentratie.
• Remmers van OCT1 en OCT2 (zoals crizotinib, olaparib) zouden de werkzaamheid en de renale eliminatie van metformine kunnen veranderen.

Daarom is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wanneer deze middelen samen met metformine worden toegediend, omdat de metformine plasmaconcentratie zou kunnen toenemen. Indien nodig zou een dosisaanpassing overwogen kunnen worden, aangezien OCT-remmers/inductoren de werkzaamheid van metformine zouden kunnen veranderen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Joodhoudende contrastmiddelen
Metformine moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Combinatie die voorzorgen voor gebruik vereist

Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan verhogen, bv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)‑II remmers, ACE‑remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk.

Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta‑2‑agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, vooral in het begin van de behandeling met deze geneesmiddelen. Zo nodig moet de dosis van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens behandeling met de andere geneesmiddelen en bij het staken van die behandeling.

Insuline en insulinesecretagogenen
Insuline en insulinesecretagogenen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie verhogen. Een lagere dosis insuline of insulinesecretagogeen kan daarom nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen wanneer gebruikt in combinatie met metformine (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van dit geneesmiddel of empagliflozine bij zwangere vrouwen. Uit de resultaten van dieronderzoek blijkt dat empagliflozine in zeer beperkte mate de placenta passeert tijdens de late zwangerschap, maar duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft vroege embryonale ontwikkeling. Uit dieronderzoek zijn echter nadelige effecten op de postnatale ontwikkeling gebleken. Een beperkte hoeveelheid gegevens suggereert dat het gebruik van metformine bij zwangere vrouwen geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen met zich meebrengt. Uit dieronderzoek met de combinatie van empagliflozine en metformine of met alleen metformine is alleen bij de hoogste doses van metformine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Als de patiënt zwanger wil worden, en gedurende de zwangerschap, wordt aanbevolen diabetes niet met dit geneesmiddel te behandelen, maar dat insuline wordt gebruikt om de bloedglucosespiegel zo normaal mogelijk te houden, om het risico op afwijkingen van de foetus gerelateerd aan een abnormale bloedglucosespiegel te verminderen.

Borstvoeding

Metformine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen van behandelde moeders zijn geen effecten aangetoond. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij de mens over uitscheiding van empagliflozine in de moedermelk. Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat empagliflozine en metformine in melk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van dit geneesmiddel of empagliflozine op de vruchtbaarheid bij de mens. De resultaten van dieronderzoek met empagliflozine en metformine duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Synjardy heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie tijdens het rijden en tijdens het bedienen van machines te voorkomen, vooral wanneer Synjardy wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.

Symptomen

Empagliflozine

In gecontroleerde klinische studies werd met enkelvoudige doses tot maximaal 800 mg empagliflozine (gelijk aan 32 maal de hoogste aanbevolen dagelijkse dosis) bij gezonde vrijwilligers en meervoudige dagelijkse doses tot maximaal 100 mg empagliflozine (gelijk aan 4 maal de hoogste aanbevolen dagelijkse dosis) bij patiënten met diabetes type 2 geen toxiciteit aangetoond. Empagliflozine verhoogde de uitscheiding van glucose in de urine, wat leidde tot een toename van urinevolume. De waargenomen toename in urinevolume was niet dosisafhankelijk en is niet klinisch significant. Er is geen ervaring bij mensen met doses boven de 800 mg.

Metformine

Hypoglykemie is niet waargenomen met metforminedoses tot maximaal 85 g, hoewel in dergelijke omstandigheden lactaatacidose is opgetreden. Hoge overdosering van metformine of bijkomende risico's kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose vormt een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis worden behandeld (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Behandeling

In geval van overdosering dient met de juiste behandeling te worden begonnen op basis van de klinische status van de patiënt. De effectiefste methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse. De verwijdering van empagliflozine door hemodialyse is niet onderzocht.

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD20.

Werkingsmechanisme

Synjardy combineert twee bloedglucoseverlagende geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2: empagliflozine, een remmer van natrium‑glucose‑cotransporter‑2 (SGLT‑2), en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.

Empagliflozine

Empagliflozine is een reversibele, zeer sterke (IC₅₀ van 1,3 nmol) en selectieve competitieve remmer van SGLT‑2. Empagliflozine remt geen andere glucosetransporters die belangrijk zijn voor glucosetransport naar de perifere weefsels en is 5000 maal selectiever voor SGLT‑2 dan voor SGLT‑1, de belangrijkste transporter verantwoordelijk voor glucoseabsorptie in de darm. SGLT-2 wordt in hoge mate tot expressie gebracht in de nieren, terwijl expressie in andere weefsels afwezig is of zeer laag. Het is als de belangrijkste transporter verantwoordelijk voor de reabsorptie van glucose uit het glomerulusfiltraat terug in de circulatie. Bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie wordt een grotere hoeveelheid glucose gefilterd en gereabsorbeerd.

Empagliflozine verbetert de bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2 door vermindering van de renale glucosereabsorptie. De hoeveelheid glucose die door de nieren via glycosurie wordt verwijderd, is afhankelijk van de bloedglucoseconcentratie en GFR. Remming van SGLT-2 bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie leidt tot overmatige glucose-excretie in de urine. Daarnaast verhoogt het gebruik van empagliflozine de excretie van natrium, wat leidt tot osmotische diurese en verminderd intravasculair volume.

Bij patiënten met diabetes type 2 nam de urinaire glucose-excretie toe direct na de eerste dosis empagliflozine en deze hield aan gedurende het toedieningsinterval van 24 uur. Verhoogde urinaire glucose-excretie bleef gehandhaafd aan het eind van de 4 weken durende behandelingsperiode met een gemiddelde van ongeveer 78 g/dag met empagliflozine 25 mg. Verhoogde urinaire glucose-excretie resulteerde in een onmiddellijke verlaging van plasmaglucosewaarden bij patiënten met diabetes type 2.

Empagliflozine verbetert de plasmaglucosewaarden zowel in nuchtere toestand als na de maaltijd. Het werkingsmechanisme van empagliflozine is onafhankelijk van de bètacelfunctie en de insulineroute en dit draagt bij aan een laag risico op hypoglykemie. Er werd verbetering van surrogaatmarkers van de bètacelfunctie met inbegrip van Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) waargenomen. Bovendien brengt urinaire glucose-excretie calorieverlies teweeg, gepaard gaand met verlies van lichaamsvet en verlaging van lichaamsgewicht. De glucosurie die wordt waargenomen met empagliflozine gaat gepaard met lichte diurese die kan bijdragen aan duurzame en matige verlaging van de bloeddruk. De glucosurie, natriurese en osmotische diurese die worden waargenomen met empagliflozine kunnen bijdragen tot de verbetering van cardiovasculaire resultaten.

Metformine

Metformine, een biguanide met bloedglucoseverlagend effect, verlaagt zowel de basale als de postprandiale plasmaglucosespiegel. Het heeft geen stimulerend effect op de insulineafscheiding en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.

Metformine heeft drie werkingsmechanismen:

• vermindering van de glucoseproductie in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse,
• in de spieren een verhoging van de insulinegevoeligheid, waardoor de perifere glucoseopname en het glucoseverbruik toenemen,
• en vertraging van de glucoseabsorptie in de darmen.

Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van alle typen membraanglucosetransporters (GLUT’s) die tot op heden bekend zijn.

Bij de mens heeft metformine gunstige effecten op het vetmetabolisme, onafhankelijk van de bloedglucoseverlagende werking. Dit is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde middellange en langetermijn klinische studies: metformine verlaagt de spiegels van totaal cholesterol, LDL‑cholesterol en triglyceridenspiegel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Zowel verbetering van de glykemische controle en vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn een integraal onderdeel van de behandeling van type 2 diabetes.

De glykemische werkzaamheid en cardiovasculaire resultaten zijn onderzocht bij een totaal van 10.366 patiënten met diabetes type 2 die behandeld werden in 9 dubbelblinde, placebo- of actief‑gecontroleerde klinische studies met een duur van minimaal 24 weken, van wie 2950 patiënten empagliflozine 10 mg en 3701 patiënten empagliflozine 25 mg kregen als aanvullende therapie op metformine. Van hen werden respectievelijk 266 of 264 patiënten behandeld met empagliflozine 10 mg of 25 mg als aanvullende therapie op metformine plus insuline.

Behandeling met empagliflozine in combinatie met metformine met of zonder andere antidiabetische geneesmiddelen (pioglitazon, een sulfonylureumderivaat, DPP‑4-remmers en insuline) leidde tot klinisch relevante verbeteringen van HbA1c, nuchtere plasmaglucose (FPG), lichaamsgewicht en systolische en diastolische bloeddruk. Toediening van empagliflozine 25 mg resulteerde in een hoger aantal patiënten dat de HbA1c-target van minder dan 7% bereikte en minder patiënten hadden glykemische noodmedicatie nodig vergeleken met empagliflozine 10 mg en placebo. Bij patiënten van 75 jaar en ouder werden numeriek lagere afnames van HbA1c waargenomen met empagliflozinebehandeling. Een hogere baseline-HbA1c ging gepaard met een grotere afname in HbA1c. Daarnaast verminderde empagliflozine als aanvulling op standaard ondersteunende behandeling de cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte.

Empagliflozine als aanvulling op metformine, sulfonylureumderivaat, pioglitazon

Empaliflozine als aanvulling op metformine, metformine en een sulfonylureumderivaat, of pioglitazon en metformine resulteerde in een statistisch significante (p < 0,0001) afname van HbA1c en lichaamsgewicht vergeleken met placebo (tabel 3). Bovendien resulteerde het in een klinisch relevante afname van FPG, systolische en diastolische bloeddruk vergeleken met placebo.
In de dubbelblinde, placebogecontroleerde extensie van deze studies bleven afnames van HbA1c, lichaamsgewicht en bloeddruk gehandhaafd tot aan week 76.

Tabel 3:  Werkzaamheidsresultaten van 24 weken durende, placebogecontroleerde studies

^a Volledige analyseset (full analysis set, FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
^b Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (FAS, LOCF)
¹ Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
² Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende testprocedure
³ LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde < 0,01

Empagliflozine in combinatie met metformine in geneesmiddelnaïeve patiënten

Er is een studie met factoriële opzet van 24 weken uitgevoerd ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine bij geneesmiddelnaïeve patiënten. Behandeling met empagliflozine in combinatie met metformine (5 mg en 500 mg; 5 mg en 1000 mg; 12,5 mg en 500 mg en 12,5 mg en 1000 mg tweemaal daags) leverde statistisch significante verbeteringen in HbA1c (Tabel 4) en leidde tot grotere dalingen van FPG (in vergelijking met de individuele bestanddelen) en lichaamsgewicht (vergeleken met metformine).

Tabel 4:  Werkzaamheidsresultaten na 24 weken waarbij empagliflozine in combinatie met metformine wordt vergeleken met de individuele bestanddelen^a

Met = metformine; empa = empagliflozine
¹ gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
^a Analyses werden verricht op de volledige analyseset (FAS) m.b.v. geobserveerde gevallen (observed cases (OC)) benadering
^b Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag wanneer samen met metformine gegeven
^c Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag
*p≤0,0062 voor HbA1c

Empagliflozine bij patiënten die onvoldoende adequaat reageren op metformine en linagliptine

Bij patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg resulteerde de behandeling met zowel empagliflozine 10 mg als 25 mg in statistisch significante (p<0,0001) dalingen van HbA1c en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo (tabel 5). Verder leidde dit tot klinisch relevante dalingen van FPG, systolische en diastolische bloeddruk in vergelijking met placebo.

Tabel 5:  Werkzaamheidsresultaten van een 24 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg

¹ Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde.
² Niet op statistische significantie geëvalueerd; geen onderdeel van de opeenvolgende testprocedure voor secundaire eindpunten.
³ MMRM model voor FAS (OC) omvatte baseline HbA1c, baseline eGFR (MDRD), geografische regio, bezoek, behandeling en behandeling per bezoek interactie. Voor gewicht was baseline-gewicht geïncludeerd.
⁴ MMRM model omvatte baseline SBD en baseline HbA1c als lineaire covariaten, en baseline eGFR, geografische regio, behandeling, bezoek en behandeling per bezoek interactie als ‘fixed effects’.
⁵ Patiënten die gerandomiseerd waren naar de placebogroep kregen placebo plus linagliptine 5 mg toegevoegd aan metformine.
⁶ Patiënten die gerandomiseerd waren naar de empagliflozine 10 mg of 25 mg-groepen kregen empagliflozine 10 mg of 25 mg en linagliptine 5 mg toegevoegd aan metformine.
* p-waarde<0,0001.

In een vooraf gedefinieerde subgroep patiënten met baseline HbA1c groter of gelijk aan 8,5% was de afname van HbA1c ten opzichte van baseline -1,3% met empagliflozine 10 mg of 25 mg op 24 weken (p<0,0001) in vergelijking met placebo.

Empagliflozine 24-maandgegevens, als aanvulling op metformine in vergelijking met glimepiride

In een studie waarbij de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine 25 mg werd vergeleken met glimepiride (tot maximaal 4 mg per dag) bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie met alleen metformine, resulteerde dagelijkse behandeling met empagliflozine in een superieure afname van HbA1c (tabel 6) en een klinisch relevante afname van FPG vergeleken met glimepiride. Dagelijks empagliflozine resulteerde in een statistisch significante afname in lichaamsgewicht, systolische en diastolische bloeddruk en een statistisch significant lager percentage patiënten met hypoglykemische voorvallen vergeleken met glimepiride (2,5% voor empagliflozine, 24,2% voor glimepiride,
p < 0,0001).

Tabel 6:  Werkzaamheidsresultaten na 104 weken in een actief-gecontroleerde studie waarin empagliflozine werd vergeleken met glimepiride als aanvulling op metformine^a

^a Volledige analyseset (full analysis set, FAS) gebruikmakend van last observation carried forward (LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
^b Tot maximaal 4 mg glimepiride
¹ Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
² Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende testprocedure
³ LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001 voor non-inferioriteit en p-waarde = 0,0153 voor superioriteit
** p-waarde < 0,0001

Aanvulling op insulinetherapie

Empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline met gelijktijdige metforminetherapie werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 52 weken. Tijdens de eerste 18 weken en de laatste 12 weken werd de insulinedosis stabiel gehouden, maar deze werd aangepast tussen week 19 en 40 om preprandiale glucosewaarden van < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] en postprandiale glucosewaarden van < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] te bereiken.
In week 18 leverde empagliflozine een statistisch significante verbetering van HbA1c vergeleken met placebo (tabel 7).
In week 52 resulteerde behandeling met empagliflozine in een statistisch significante afname van HbA1c en insulinebesparing vergeleken met placebo en een afname in lichaamsgewicht.

Tabel 7:  Werkzaamheidsresultaten na 18 en 52 weken in een placebogecontroleerd onderzoek van empagliflozine als aanvulling op meermaaldaagse doses insuline met gelijktijdige metforminetherapie

^a Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (FAS, LOCF)
^b Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (PPS-voltooiers, LOCF)
¹ Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
² Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende testprocedure
³ Week 19-40: behandelregime met aanpassing van de insulinedosis om vooraf gedefinieerde glucosedoelwaarden te bereiken (preprandiaal < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiaal < 140 mg/dl (7,8 mmol/l))
* p-waarde ≤ 0,0005
** p-waarde < 0,005

Empagliflozine als aanvulling op basale insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op basale insuline met gelijktijdige metforminetherapie werd geëvalueerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 78 weken. Tijdens de eerste 18 weken werd de insulinedosis stabiel gehouden, maar deze werd aangepast om een FPG van < 110 mg/dl te bereiken in de volgende 60 weken.
In week 18 leverde empagliflozine een statistisch significante verbetering van HbA1c. Een groter gedeelte van de patiënten behandeld met empagliflozine en met een baseline-HbA1c ≥ 7,0% bereikte een doel-HbA1c van < 7% vergeleken met placebo (tabel 8).
In week 78 was de afname van HbA1c en het insulinesparende effect van empagliflozine behouden. Bovendien resulteerde empagliflozine in een afname van FPG, lichaamsgewicht en bloeddruk.

Tabel 8:  Werkzaamheidsresultaten na 18 en 78 weken in een placebogecontroleerd onderzoek van empagliflozine als aanvulling op basale insuline met metformine^a

^a Subgroepanalyse van volledige analyseset (full analysis set, FAS) voor patiënten met additionele achtergrond van metformine – Voltooiers met gebruikmaking van last observation carried forward (LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
¹ gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde ≤ 0,025

Empagliflozine en linagliptine als aanvullende therapie bij metformine

In een dubbelblinde studie bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie leverde 24 weken behandeling met beide doses van empagliflozine plus linagliptine als aanvulling op metforminetherapie statistisch significante (p< 0,0001) afnames van HbA1c (verandering vanaf baseline van ‑1,08% voor empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19% voor empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg, ‑0,70% voor linagliptine 5 mg). In vergelijking met linagliptine 5 mg leverden beide doses van empagliflozine plus linagliptine 5 mg statistisch significante afnames van FPG en bloeddruk. Beide doses leverden vergelijkbare statistisch significante dalingen van lichaamsgewicht uitgedrukt als kg en percentage van verandering. Een groter gedeelte van de patiënten met een baseline‑HbA1c ≥ 7,0% en behandeld met empagliflozine plus linagliptine bereikte een doel‑HbA1c van < 7% in vergelijking met linagliptine 5 mg. Klinisch betekenisvolle afnames van HbA1c werden gedurende 52 weken gehandhaafd.

Empagliflozine tweemaal per dag versus eenmaal per dag als aanvulling op metforminetherapie

De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine tweemaal per dag versus eenmaal per dag (dagdosis van 10 mg en 20 mg) als aanvullende therapie bij patiënten met een voldoende bloedglucoseregulatie op metforminemonotherapie werden beoordeeld in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 16 weken. Alle behandelingen met empagliflozine resulteerden na 16 weken behandeling in significante afnames van HbA1c ten opzichte van baseline (totaal gemiddelde 7,8%) vergeleken met placebo. Doseringsregimes met empagliflozine tweemaal per dag op een achtergrond van metformine leidde tot vergelijkbare afnames van HbA1c versus doseringsregimes van eenmaal per dag met een behandelingsverschil in HbA1c‑afnames ten opzichte van baseline met week 16 van ‑0,02% (95%-BI ‑0,16; 0,13) voor empagliflozine 5 mg tweemaal per dag versus 10 mg eenmaal per dag, en ‑0,11% (95%-BI ‑0,26; 0,03) voor empagliflozine 12,5 mg tweemaal per dag versus 25 mg eenmaal per dag.

Cardiovasculaire resultaten

De dubbelblinde, placebogecontroleerde EMPA-REG OUTCOME studie vergeleek gepoolde doses empagliflozine 10 mg en 25 mg met placebo als aanvulling op standaard behandeling bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte. In totaal werden 7020 patiënten behandeld (empagliflozine 10 mg: 2345, empagliflozine 25 mg: 2342, placebo: 2333) en gevolgd voor een mediaan van 3,1 jaar. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar, de gemiddelde HbA1c was 8,1% en 71,5% was mannelijk. Op baseline werd 74% van de patiënten behandeld met metformine, 48% met insuline en 43% met een sulfonylureumderivaat. Ongeveer de helft van de patiënten (52,2%) had een eGFR van 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8% van 45-60 ml/min/1,73 m² en 7,7% van 30-40 ml/min/1,73 m².

In week 12 werd een aangepaste gemiddelde (SE) verbetering van HbA1c, vergeleken met baseline, van 0,11% (0,02) in de placebogroep, 0,65% (0,02) en 0,71% (0,02) in de empagliflozine 10 en 25 mg groepen waargenomen. Na de eerste 12 weken werd glucoseregulering geoptimaliseerd, onafhankelijk van de experimentele behandeling. Daarom was het effect bij week 94 verminderd met een aangepaste gemiddelde (SE) verbetering van HbA1c van 0,08% (0,02) in de placebogroep, 0,50% (0,02) en 0,55% (0,02) in de empagliflozine 10 en 25 mg groepen.

Empagiflozine was superieur t.o.v. placebo in het voorkomen van het primaire gecombineerde eindpunt cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. Dit effect werd vooral bepaald door een significante afname in cardiovasculaire dood met een niet-significante verandering in niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. De afname in cardiovasculaire dood was vergelijkbaar tussen empagliflozine 10 mg en 25 mg (figuur 1) en werd bevestigd door een verbeterde totale overleving (tabel 9). Het effect van empagliflozine op het primaire gecombineerde eindpunt cardiovasculaire dood, niet‑fataal myocardinfarct of niet‑fatale beroerte was grotendeels onafhankelijk van glykemische regulering of de nierfunctie (eGFR) en in het algemeen consistent voor alle eGFR‑categorieën tot een eGFR van 30 ml/min/1,73 m² in de EMPA‑REG OUTCOME‑studie.

De werkzaamheid in het voorkomen van cardiovasculaire mortaliteit kon niet goed worden vastgesteld voor patiënten die empagliflozine gelijktijdig met DPP-4 remmers gebruikten of negroïde patiënten omdat het aantal patiënten in deze groepen in de EMPA-REG OUTCOME studie beperkt was.

Tabel 9: Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt, zijn onderdelen en mortaliteit^a

CV = cardiovasculair, MI = myocardinfarct
^a Behandelde deel (Treated Set, TS), dwz. patiënten die ten minste één dosis van het onderzochte geneesmiddel hebben ingenomen
^b Gepoolde doses empagliflozine 10 mg en 25 mg
^* Aangezien gegevens van de studie in een interimanalyse werden geïncludeerd, is een tweezijdige 95,02% betrouwbaarheidsinterval toegepast die overeenkomt met een p-waarde van minder dan 0,0498 voor significantie.

Figuur 1 Tijd tot optreden van cardiovasculaire dood in de EMPA-REG OUTCOME studie

Hospitalisatie voor hartfalen
In de EMPA‑REG OUTCOME studie verminderde empagliflozine het risico op hospitalisatie voor hartfalen in vergelijking met placebo (empagliflozine 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% BI: 0,50; 0,85).

Nefropathie
In de EMPA‑REG OUTCOME studie was de HR voor de tijd tot het eerste nefropathie event 0,61 (95% BI: 0,53; 0,70) voor empagliflozine (12,7%) vs. placebo (18,8%).

Daarnaast vertoonde empagliflozine een hogere (HR 1,82; 95% BI: 1,40; 2,37) incidentie van aanhoudende normo‑ of micro‑albuminurie (49,7%) bij patiënten met baseline macro‑albuminurie in vergelijking met placebo (28,8%).

Glucose 2 uur na de maaltijd

Behandeling met empagliflozine als aanvulling op metformine of metformine plus een sulfonylureumderivaat resulteerde in een klinisch betekenisvolle verbetering van glucose 2 uur postprandiaal (maaltijdtolerantietest) na 24 weken (aanvulling op metformine placebo: +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg: ‑46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg: ‑44,6 mg/dl, aanvulling op metformine plus een sulfonylureumderivaat, placebo: ‑2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg: ‑35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg: ‑36,6 mg/dl).

Patiënten met een baseline‑HbA1c ≥ 9%

In een vooraf gespecificeerde analyse van patiënten met een baseline‑HbA1c ≥ 9,0% resulteerde behandeling met empagliflozine 10 mg of 25 mg als aanvulling op metformine in statistisch significante afnames van HbA1c in week 24 (gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van baseline van ‑1,49% voor empagliflozine 25 mg, ‑1,40% voor empagliflozine 10 mg en ‑0,44% voor placebo).

Lichaamsgewicht

In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde behandeling met empagliflozine (68% van alle patiënten kreeg een achtergrondbehandeling met metformine) in een afname van het lichaamsgewicht vergeleken met placebo (‑2,04 kg voor empagliflozine 10 mg, ‑2,26 kg voor empagliflozine 25 mg en ‑0,24 kg voor placebo) in week 24 die werd gehandhaafd bleef tot aan week 52 (‑1,96 kg voor empagliflozine 10 mg, ‑2,25 kg voor empagliflozine 25 mg en ‑0,16 kg voor placebo).

Bloeddruk

De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine werden beoordeeld in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 12 weken bij patiënten met diabetes type 2 en hoge bloeddruk met verschillende antidiabetische en maximaal 2 antihypertensieve therapieën. Behandeling met empagliflozine eenmaal daags resulteerde in statistisch significante verbetering van HbA1c en gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk over 24 uur zoals bepaald door ambulante bloeddrukmeting (tabel 10). Behandeling met empagliflozine leverde afnames op in bevestigde SBD en DBD.

Tabel 10:  Werkzaamheidsresultaten na 12 weken in een placebogecontroleerde studie van empagliflozine bij patiënten met diabetes type 2 met niet onder controle gebrachte bloeddruk^a

^a Volledige analyseset (full analysis set, FAS)
¹ LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie geschrapt
² Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio en aantal antihypertensieve geneesmiddelen
³ LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie of het veranderen van antihypertensieve noodmedicatie geschrapt
⁴ Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-SBD, baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio en aantal antihypertensieve geneesmiddelen
⁵ Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-DBD, baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio en aantal antihypertensieve geneesmiddelen
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde < 0,001

In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde behandeling met empagliflozine (68% van alle patiënten kreeg een achtergrondbehandeling met metformine) in een verlaging van de systolische bloeddruk (empagliflozine 10 mg: ‑3,9 mm Hg, empagliflozine 25 mg: ‑4,3 mm Hg) in vergelijking met placebo (‑0,5 mm Hg) en van de diastolische bloeddruk (empagliflozine 10 mg: ‑1,8 mm Hg, empagliflozine 25 mg: ‑2,0 mm Hg) in vergelijking met placebo (‑0,5 mm Hg) in week 24 die gehandhaafd bleef tot week 52.

Metformine

Het prospectieve gerandomiseerde onderzoek (UKPDS) heeft het gunstige effect op de lange termijn van intensieve bloedglucoseregulatie in diabetes type 2 vastgesteld. Analyse van de resultaten voor patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het mislukken van alleen dieet liet het volgende zien:

• een significante afname van het absolute risico van alle diabetesgerelateerde complicaties in de metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p = 0,0023, en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaat- en insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren),
  p = 0,0034,
• een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren,
  p = 0,017,
• een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren) versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren
  (p = 0,011), en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaat- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p = 0,021),
• een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p = 0,01).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Synjardy in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 10 jaar met diabetes type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
De klinische werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine (10 mg met een mogelijke dosisverhoging tot 25 mg) en linagliptine (5 mg) eenmaal daags zijn onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot en met 17 jaar met diabetes mellitus type 2 in een placebogecontroleerd onderzoek (DINAMO) gedurende 26 weken, met een veiligheidsextensieperiode tot maximaal 52 weken. Achtergrondtherapieën als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging omvatten metformine (51%), een combinatie van metformine en insuline (40,1%), insuline (3,2%) of geen (5,7%).
De aangepaste gemiddelde veranderingen in HbA1c op week 26 tussen empagliflozine (N = 52) en placebo (N = 53) van ‑0,84% was klinisch betekenisvol en statistisch significant (95%‑BI ‑1,50; ‑0,19; p = 0,0116). Bovendien resulteerde behandeling met empagliflozine vergeleken met placebo in een klinisch betekenisvolle aangepaste gemiddelde verandering in FPG van ‑35,2 mg/dl (95%‑BI ‑58,6; ‑11,7) [‑1,95 mmol/l (‑3,25; ‑0,65)]. In de subgroep met metformine bedroegen deze verschillen ‑0,76% (95%-BI ‑1,45%; ‑0,08%) voor HbA1c en ‑38,28 mg/dl (95%-BI: ‑60,47 tot ‑16,10) voor FPG (N = 48 empagliflozine, N = 47 placebo).

Synjardy

De resultaten van bio‑equivalentieonderzoek bij gezonde proefpersonen lieten zien dat Synjardy (empagliflozine/metforminehydrochloride) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg en 12,5 mg/1000 mg combinatietabletten bio‑equivalent zijn aan gelijktijdige toediening van overeenkomende doses van empagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten.

Toediening van empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg in gevoede toestand resulteerde in een afname met 9% van de AUC en een afname met 28% van de C_max voor empagliflozine in vergelijking met de nuchtere toestand. Voor metformine nam de AUC met 12% af en de C_max nam met 26% af in vergelijking met de nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op empagliflozine en metformine wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Aangezien echter van metformine wordt aanbevolen om het tijdens de maaltijd in te nemen, wordt ook van Synjardy voorgesteld om het met voedsel in te nemen.

De volgende toelichtingen geven de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame stoffen van Synjardy weer.

Empagliflozine

Absorptie

De farmacokinetiek van empagliflozine is uitgebreid beschreven bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening werd empagliflozine snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties optredend na een mediane t_max van 1,5 uur postdosis. Daarna nam de plasmaconcentratie op een bifasische wijze af met een snelle distributiefase en een relatief langzame terminale fase. De gemiddelde plasma-AUC en -C_max tijdens steady state waren 1870 nmol.uur/l en 259 nmol/l met empagliflozine 10 mg en 4740 nmol.uur/l en 687 nmol/l met empagliflozine 25 mg eenmaal daags. Systemische blootstelling aan empagliflozine nam op een dosisproportionele wijze toe. De farmacokinetische parameters van de enkelvoudige dosis en de plateaufase van empagliflozine waren vergelijkbaar en suggereren een lineaire farmacokinetiek met betrekking tot de tijd. Er waren geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van empagliflozine tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes type 2.

Bij gezonde proefpersonen werd de farmacokinetiek vergeleken van 5 mg empagliflozine tweemaal per dag en 10 mg empagliflozine eenmaal per dag. De totale blootstelling (AUC_ss) van empagliflozine gedurende een periode van 24 uur met empagliflozine 5 mg tweemaal per dag was vergelijkbaar met empagliflozine 10 mg eenmaal per dag. Zoals verwacht resulteerde empagliflozine 5 mg tweemaal per dag vergeleken met 10 mg empagliflozine eenmaal per dag in een lagere C_max en een hogere plasma-empagliflozinedalconcentratie (C_min).

Toediening van empagliflozine 25 mg na inname van een maaltijd met een hoog vet- en caloriegehalte resulteerde in een licht verlaagde blootstelling; de AUC nam af met ongeveer 16% en de C_max met ongeveer 37% vergeleken met de nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op de farmacokinetiek van empagliflozine werd niet als klinisch relevant beschouwd en empagliflozine kan worden toegediend met of zonder voedsel. Vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer Synjardy (empagliflozine/metformine) combinatietabletten werden toegediend met een maaltijd met een hoog vet- en caloriegehalte.

Distributie

Het schijnbare distributievolume tijdens steady state werd geschat op 73,8 l gebaseerd op de populatiefarmacokinetische analyse. Na toediening van een orale [¹⁴C]-empagliflozineoplossing aan gezonde vrijwilligers was de verdeling naar de rode bloedcellen ongeveer 37% en de plasma-eiwitbinding 86%.

Biotransformatie

Er werden geen belangrijke metabolieten van empagliflozine aangetroffen in menselijk plasma, zoals gedefinieerd door ten minste 10% van totaal geneesmiddelgerelateerd materiaal, en de meest voorkomende metabolieten waren drie glucuronideconjugaten (2-, 3- en 6‑O‑glucuronide). In‑vitro-studies suggereren dat de primaire route van metabolisme van empagliflozine bij de mens glucuronidering door de uridine‑5'‑difosfoglucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 en UGT1A9 is.

Eliminatie

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse werd de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd van empagliflozine geschat op 12,4 uur en de schijnbare orale klaring was 10,6 l/uur. De variabiliteit tussen proefpersonen en de residuale variabiliteit voor klaring van oraal ingenomen empagliflozine waren respectievelijk 39,1% en 35,8%. Met eenmaaldaagse toediening werden plateauplasmaconcentraties van empagliflozine bij de vijfde dosis bereikt. In overeenstemming met de halfwaardetijd werd met betrekking tot de plasma-AUC tijdens de plateaufase tot 22% accumulatie waargenomen. Na toediening van een orale dosis [¹⁴C]-empagliflozineoplossing aan gezonde vrijwilligers werd ongeveer 96% van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit geëlimineerd in de feces (41%) of de urine (54%). Het merendeel van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit teruggevonden in de feces was onveranderd oorspronkelijk geneesmiddel en in de urine was ongeveer de helft van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit uitgescheiden onveranderd oorspronkelijk geneesmiddel.

Speciale patiëntengroepen

Nierinsufficëntie
Bij patiënten met lichte, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ‑ < 90 ml/min) en patiënten met nierfalen/terminale nierziekte steeg de AUC van empagliflozine met respectievelijk ongeveer 18%, 20%, 66% en 48% in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Piekplasmaspiegels van empagliflozine waren vergelijkbaar bij patiënten met matig ernistige nierinsufficiëntie en nierfalen/terminale nierziekte in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Piekplasmaspiegels van empagliflozine waren ruwweg 20% hoger bij patiënten met lichte en ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. De populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat de schijnbare klaring van empagliflozine daalde met een afname van de creatinineklaring leidend tot een toename van de blootstelling aan het geneesmiddel.

Leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie volgens de Child‑Pugh‑classificatie steeg de AUC van empagliflozine ongeveer met respectievelijk 23%, 47% en 75% en de C_max met respectievelijk ongeveer 4%, 23% en 48% vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.

Body mass index (BMI)
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had de body mass index (BMI) geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van empagliflozine. In deze analyse werd de AUC geschat ongeveer 5,82%, 10,4% en 17,3% lager te zijn bij personen met een BMI van respectievelijk 30, 35 en 45 kg/m² in vergelijking met patiënten met een BMI van 25 kg/m².

Geslacht
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had geslacht geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van empagliflozine.

Etniciteit
In de populatiefarmacokinetische analyse werd de AUC geschat ongeveer 13,5% hoger te zijn bij Aziaten met een BMI van 25 kg/m² in vergelijking met niet-Aziaten met een BMI van 25 kg/m².

Ouderen
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had leeftijd geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van empagliflozine.

Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase I-studie werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek van empagliflozine (5 mg, 10 mg en 25 mg) onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar met diabetes mellitus type 2. De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische responsen kwamen overeen met die bij volwassen patiënten werden waargenomen.

In een pediatrische fase III‑studie werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek (verandering in HbA1c ten opzichte van baseline) van empagliflozine 10 mg met een mogelijke dosisverhoging tot 25 mg onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot en met 17 jaar met diabetes mellitus type 2. Het waargenomen verband tussen blootstelling en respons was over het algemeen vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen en adolescenten. Orale toediening van empagliflozine leidde tot een blootstelling binnen het bereik dat bij volwassen patiënten werd waargenomen.
De waargenomen geometrisch gemiddelde dalconcentraties en geometrisch gemiddelde concentraties 1,5 uur na toediening bij steady state bedroegen 26,6 nmol/l en 308 nmol/l met empagliflozine 10 mg eenmaal daags en 67,0 nmol/l en 525 nmol/l met empagliflozine 25 mg eenmaal daags.

Metformine

Absorptie

Na een orale dosis van metformine wordt de t_max in 2,5 uur bereikt. Absolute biologische beschikbaarheid van een metforminehydrochloridetablet van 500 mg of 850 mg bedraagt ongeveer 50‑60% bij gezonde proefpersonen. Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20‑30%. Na orale toediening is metformineabsorptie verzadigbaar en onvolledig. Het wordt aangenomen dat de farmacokinetiek van metformineabsorptie niet-lineair is. Bij de aanbevolen metforminedoses en doseringsschema's wordt de plateaufase van de plasmaconcentratie binnen 24 tot 48 uur bereikt en deze bedraagt gewoonlijk minder dan 1 microgram/ml. In gecontroleerd klinisch onderzoek werd de maximale metformineplasmaspiegel (C_max) niet hoger dan 5 microgram/ml, zelfs niet bij maximale doses.

Voedsel verlaagt de absorptie van metformine en vertraagt deze enigszins. Na toediening van een dosis van 850 mg metforminehydrochloride werden een 40% lagere plasmapiekconcentratie, een afname met 25% van de AUC en een verlenging met 35 minuten van de tijd tot piekplasmaconcentratie waargenomen. De klinische relevantie van deze afnames is onbekend.

Distributie

Plasma‑eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine wordt opgenomen in erytrocyten. De bloedpiek is lager dan de plasmapiek en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De rode bloedcellen vertegenwoordigen zeer waarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde distributievolume (Vd) varieerde van 63 tot 276 l.

Biotransformatie

Metformine wordt ongewijzigd in de urine uitgescheiden. Bij de mens zijn geen metabolieten geïdentificeerd.

Eliminatie

Renale klaring van metformine is > 400 ml/min, wat erop wijst dat metformine door glomerulusfiltratie en afscheiding via de tubuli wordt geëlimineerd. Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.

Bij nierinsufficiëntie is de renale klaring evenredig aan die van creatinine verminderd en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat leidt tot een toegenomen metforminegehalte in het plasma.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten
Onderzoek met enkelvoudige doses: na enkelvoudige doses metforminehydrochloride 500 mg lieten pediatrische patiënten een farmacokinetisch profiel zien dat vergelijkbaar was met dat waargenomen bij gezonde volwassenen.

Onderzoek met meervoudige doses: na herhaalde doses van 500 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen bij pediatrische patiënten waren de piekplasmaconcentratie (C_max) en de systemische blootstelling (AUC_0-t) respectievelijk ongeveer 33% en 40% lager vergeleken met diabetische volwassenen die gedurende 14 dagen tweemaal per dag herhaalde doses van 500 mg kregen. Omdat de dosis individueel wordt ingesteld gebaseerd op bloedglucoseregulatie, is dit van beperkte klinische relevantie.

Empagliflozine en metformine

Met de combinatie van empagliflozine en metformine werden bij ratten tot maximaal 13 weken algemene toxiciteitsstudies uitgevoerd en deze openbaarden geen additionele doelorganen vergeleken met alleen empagliflozine of metformine. Sommige responsen namen toe door de combinatiebehandeling, zoals effecten op renale fysiologie, elektrolytenbalans en zuur/basestatus. Alleen hypochloremie werd echter als ongunstig gezien bij blootstellingen van respectievelijk ongeveer 9 en 3 maal de klinische AUC‑blootstelling van de maximale aanbevolen dosis empagliflozine en metformine.

Een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij drachtige ratten duidde niet op een teratogeen effect dat kon worden toegeschreven aan de gelijktijdige toediening van empagliflozine en metformine bij blootstellingen van ongeveer 14 maal de klinische AUC‑blootstelling van empagliflozine geassocieerd met de hoogste dosis, en 4 maal de klinische AUC‑blootstelling van metformine geassocieerd met de dosis van 2000 mg.

Empagliflozine

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling.

In langetermijntoxiciteitsstudies bij knaagdieren en honden werden symptomen van toxiciteit waargenomen bij blootstellingen hoger of gelijk aan 10 maal de klinische dosis van empagliflozine. De meeste toxiciteit was consistent met secundaire farmacologie gerelateerd aan glucoseverlies via de urine en onbalans van elektrolyten, waaronder verminderd lichaamsgewicht en lichaamsvet, verhoogde voedselconsumptie, diarree, uitdroging, verlaagde serumglucose en verhogingen van andere serumparameters verbonden aan verhoogd eiwitmetabolisme en gluconeogenese, urineveranderingen zoals polyurie en glucosurie, en microscopische veranderingen waaronder mineralisatie in de nieren en sommige weke delen en vasculaire weefsels. Microscopisch bewijs van de effecten van overmatige farmacologie op de nieren waargenomen bij sommige soorten omvatte dilatatie van de tubuli en mineralisatie in de tubuli en in het bekken bij ongeveer 4 maal de klinische AUC-blootstelling van empagliflozine geassocieerd met de dosis van 25 mg.

Empagliflozine is niet genotoxisch.

In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie leidde empagliflozine niet tot verhoging van de incidentie van tumoren bij vrouwelijke ratten tot de hoogste dosis van 700 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 72 maal de maximale klinische AUC‑blootstelling aan empagliflozine. Bij mannelijke ratten werden behandelingsgerelateerde goedaardige proliferatieve vasculaire laesies (hemangiomen) van de mesenteriale lymfeknoop waargenomen bij de hoogste doses, maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 26 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Er werden bij ratten interstitiëleceltumoren in de testes waargenomen met een hogere incidentie bij 300 mg/kg/dag en hoger, maar niet bij 100 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 18 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Beide tumoren komen vaak voor bij ratten en het is onwaarschijnlijk dat ze relevant zijn bij mensen.

Empagliflozine verhoogde de incidentie van tumoren in vrouwelijke muizen niet bij doses tot 1000 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 62 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Empagliflozine induceerde niertumoren bij mannelijke muizen bij 1000 mg/kg/dag, maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 11 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Het werkingsmechanisme voor deze tumoren is afhankelijk van de natuurlijke aanleg van de mannelijke muizen voor renale pathologie en een metabolische route die niet voorkomt bij mensen. De niertumoren bij de mannelijke muizen worden als niet relevant voor de mens beschouwd.

Bij blootstellingen die voldoende boven de blootstelling bij de mens liggen na therapeutische doses, had empagliflozine geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid of de vroege embryonale ontwikkeling. Empagliflozine toegediend tijdens de periode van organogenese was niet teratogeen. Alleen bij toxische doses voor de moeder veroorzaakte empagliflozine ook kromme botten in de ledematen bij ratten en toegenomen embryofoetaal verlies bij konijnen.

In pre- en postnatale toxiciteitsstudies bij ratten werd verminderde gewichtstoename van de nakomelingen waargenomen bij blootstellingen van de moeder van ongeveer 4 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Een dergelijk effect werd niet gezien bij een systemische blootstelling die gelijk is aan de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. De relevantie van deze bevinding voor de mens is onduidelijk.

In een juveniele toxiciteitsstudie bij ratten, waarbij empagliflozine toegediend werd vanaf postnatale dag 21 tot postnatale dag 90, werd onschadelijke, minimale tot lichte renale tubulus- en bekkendilatatie pas gezien bij 100 mg/kg/dag, wat ongeveer 11 maal de maximale klinische dosis van 25 mg is. Deze bevindingen waren afwezig na een 13 weken durende, geneesmiddelvrije periode.

Metformine

Preklinische gegevens voor metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel of reproductietoxiciteit. Bij dosisniveaus van 500 mg/kg/dag, overeenkomend met 7 maal de maximale aanbevolen dosis bij de mens (MRHD) voor metformine, werd in Wistar Hannover‑ratten teratogeniciteit van metformine waargenomen, voornamelijk evident als stijging van het aantal skeletmisvormingen.

Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten en Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Maïszetmeel
Copovidon (K‑waarde nominaal 28)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat

Filmlaag

Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Talk
IJzeroxide geel (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten en Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Maïszetmeel
Copovidon (K‑waarde nominaal 28)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat

Filmlaag

Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Talk
IJzeroxide zwart (E172)
IJzeroxide rood (E172)

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Geperforeerde PVC/PVDC/aluminium eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 120 (2 verpakkingen van 60 x 1), 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) en 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 01 april 2020