• Voorzichtigheid is geboden in geval van:

• Een ernstige hartaandoening, want sterke doses cafeïne kunnen het risico op tachycardie of extrasystolen verhogen, wat kan leiden tot hartinsufficiëntie.
• Angststoornissen (met inbegrip van agorafobie en paniekaanvallen), want er bestaat een risico op toename van angst, van zenuwachtigheid, van schrik, van misselijkheid, van hartkloppingen, van agitatie en van beven.
• Leverinsufficiëntie, want de halfwaardetijd van cafeïne kan verlengd zijn en leiden tot overdosering.
• Hypertensie of slapeloosheid, die versterkt kunnen worden.

• Hartchirurgie: Omwille van zijn eventueel aritmogeen potentieel, wordt aanbevolen om de toediening van cafeïne te vermijden bij patiënten die lijden aan symptomatische hartaritmie en/of hartkloppingen, evenals tijdens de eerste dagen of de eerste weken na een acuut myocardinfarct.
• Cafeïne kan de maagzuur- en pepsinesecretie verhogen, de toediening ervan is niet aanbevolen bij patiënten met antecedenten van een maagzweer.
• Cafeïne kan matig interfereren met bepaalde laboratoriumtesten, waaronder:

• Het onderzoek vanillylamandelzuur en hydroxy-5 indolazijnzuur, waarvan de concentratie in de urine verhoogd is in geval van feochromocytomen en neuroblastomen.
• Bloedglucose: dat verhoogd kan zijn. De glucosetolerantie bij diabetespatiënten kan verminderd zijn.

• Extreme consumptie van cafeïne moet vermeden worden tijdens een behandeling met dit geneesmiddel.
• Dit geneesmiddel bevat 300 mg natriumbenzoaat in elke ml (1 ampul).
• Dit geneesmiddel bevat 48 mg natrium per ml (1 ampul), overeenkomend met 2,4% van de
• door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

In het algemeen bestaat er een risico op irritatie of necrose op de injectieplaats bij een te snelle of te lange toediening of bij injectie van een te groot volume. Om het risico op tromboflebitis te verminderen, is het aanbevolen om de injectieplaats elke 24 uur te veranderen.

Pediatrische patiënten
Dit geneesmiddel is aanbevolen bij patiënten ouder dan 15 jaar.
De waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen bij gebruik zijn identiek als deze voor volwassenen.

• Bij gelijktijdige inname van andere geneesmiddelen (of dranken) die cafeïne bevatten, of van andere geneesmiddelen die het CZS stimuleren, wordt een extreme stimulatie van het CZS teweeggebracht waardoor zenuwachtigheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid of eventueel stuipen of hartaritmieën kunnen veroorzaakt worden. Een strikte opvolging van de patiënt is bijgevolg aanbevolen.
• Bij gelijktijdige toediening van hoge doses cafeïne en monoamine-oxidaseremmers (met inbegrip van furazolidone, procarbazine en selegiline) is er een risico op gevaarlijke hartaritmieën of ernstige hypertensie, te wijten aan de ongewenste sympathomimetische nevenwerkingen van cafeïne; het gelijktijdig gebruik van lage doses cafeïne kan tachycardie en een lichte bloeddrukstijging veroorzaken.
• Andere meer gematigde interacties:

• Cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) is het voornaamste enzym dat betrokken is bij de cafeïnestofwisseling bij mensen (zie rubriek 5.2). Daarom kan cafeïne invloed uitoefenen op werkzame stoffen die substraten zijn voor CYP1A2, die CYP1A2 remmen of die CYP1A2 opwekken.

Er zijn misschien lagere doses cafeïne nodig als gevolg van gelijktijdige toediening van werkzame stoffen waarvan is gerapporteerd dat ze de cafeïne-eliminatie verminderen (bijvoorbeeld cimetidine en ketoconazol). Ook zijn er misschien hogere doses cafeïne nodig als gevolg van gelijktijdige toediening van werkzame stoffen die de cafeïne-eliminatie vergroten (bijvoorbeeld fenobarbital en fenytoïne). Wanneer er twijfel bestaat over mogelijke interacties, moeten de cafeïneconcentraties in het plasma worden gemeten.

• Disulfiram: de plasmaklaring van cafeïne kan verminderen, ook door zijn metabolisme te verminderen. Bijgevolg zal het gebruik van cafeïne vermeden worden bij patiënten met alcoholmisbruik die behandeld worden met disulfiram om het risico op complicatie bij alcoholontwenning te voorkomen ten gevolge van een cerebrale en cardiovasculaire stimulatie die door cafeïne geïnduceerd wordt.

• Cafeïne kan interfereren met bepaalde laboratoriumtesten: zie rubriek 4.4.

Zwangerschap

Cafeïne gaat door de placenta en bereikt fœtale plasma- en weefselconcentraties gelijkaardig aan deze van de moeder.
Het is gemeld dat een hoge cafeïneconsumptie bij zwangere vrouwen de kans op een spontaan miskraam en op een intra-uteriene groeiachterstand kan verhogen. Bovendien veroorzaakt een extreme cafeïne-inname door de zwangere vrouw fœtale aritmieën.

Dierproeven hebben ongewenste nevenwerkingen op de fœtus aan het licht gebracht (teratogeen, embryocide of andere). Er bestaat geen gecontroleerde studie bij vrouwen. Studies bij vrouwen en bij dieren zijn niet beschikbaar.
Er bestaan geen gegevens over het gebruik van cafeïne en benzoëzuur bij zwangere vrouwen. Het vermogen om de reproductie te beïnvloeden is niet gekend.

Studies over het gebruik van cafeïne hebben geen grotere incidentie van misvormingen bij jonge kinderen geïdentificeerd.
Een stijging van dood bij de geboorte en van de geboorte van kinderen met een laag gewicht werden geassocieerd met cafeïne, maar niet bevestigd. De inname van hoge doses cafeïne (> 300 mg/dag) kan geassocieerd worden met een grotere incidentie van kinderen met een laag geboortegewicht.
De consumptie van cafeïne in matige hoeveelheden tijdens de zwangerschap wordt niet geassocieerd met teratogene effecten.

Bijgevolg mag CAFEINE STEROP 250mg/1ml enkele aan zwangere vrouwen toegediend worden als het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding
Cafeïne gaat over in de moedermelk en kan opgestapeld worden bij het kind. Het kind kan tekenen van stimulatie door cafeïne vertonen, zoals hyperactiviteit en slapeloosheid als de moeder meer dan 6 tot 8 koppen koffie per dag drinkt.
Er is geen enkele geschikte studie bij vrouwen om het risico bij jonge kinderen in te schatten als dit geneesmiddel tijdens de borstvoeding wordt gebruikt. De mogelijke voordelen voor de moeder moeten afgewogen worden tegenover de mogelijke risico’s voor het kind alvorens dit geneesmiddel tijdens de borstvoeding toe te dienen.

Het is niettemin wenselijk dat de moeder vermijdt om gelijktijdig andere geneesmiddelen die cafeïne bevatten of andere bronnen van cafeïne in te nemen.

Vruchtbaarheid
Geen gegevens beschikbaar.

Niet van toepassing.

Symptomen
De effecten van overdosering hangen af van de ernst van deze overdosering en kunnen bestaan uit:
buik- of maagpijn, agitatie, angst, opwinding of zenuwachtigheid, verwardheid of delirium, uitdroging, onregelmatige of versnelde hartslag, koorts, frequente mictie, hoofdpijn, overgevoeligheid voor aanrakingen of voor pijn, prikkelbaarheid, spierschokken, misselijkheid en braken – soms met bloed, oorsuizingen, gezichtsstoornissen (“flash”), gewoonlijk tonisch-clonische convulsies.

Behandeling
Gemelde gevallen van overdosering zijn zeldzaam.
De behandeling is hoofdzakelijk symptomatisch en ondersteunend.

⇨      Om de absorptie te verminderen (bij intoxicatie door inslikken):
Braken opwekken en toedienen van ipecasiroop of uitvoeren van een maagspoeling voor zover de cafeïne aan hoeveelheden groter dan 15 mg/kg lichaamsgewicht werd ingenomen en niet zelf braken heeft veroorzaakt.
Toediening van actieve kool kan nuttig zijn binnen de eerste 4 uur voor zover de voorzorgsmaatregelen genomen zijn om het risico op absorptie te minimaliseren; purgatief magnesiumsulfaat kan ook nuttig zijn.
⇨      Om de eliminatie te verhogen:
Hemofiltratie is gewoonlijk efficiënter dan dialyse.
⇨      Specifieke behandeling:
De stimulatie van het CZS of convulsies zullen gecontroleerd worden door de toediening van diazepam, fenobarbital of fenytoïne.
Hemorragische gastritis zal behandeld worden door de toediening van antacida en door een ijskoude zoutspoeling.
⇨      De ondersteunende behandeling zal bestaan uit het onderhouden van de water-elektrolytenbalans, uit ventilatie en uit zuurstoftoediening aan de patiënt.

Farmacotherapeutische categorie: Psychostimulans van het xanthine-type.
ATC-code: N06B-C01

Cafeïne is farmacologisch verwant aan de andere xanthines, zoals theobromine en theofylline. Niettemin verschillen deze drie bestanddelen in de intensiteit van hun werking op diverse structuren. De effecten van cafeïne op het CZS en de skeletspieren zijn groter dan deze van de andere xanthines. In alle andere stelsels heeft theofylline een grotere activiteit dan cafeïne, hoewel in de literatuur vermeld staat dat cafeïne een grotere diuretische werking heeft dan theobromine.
Cafeïne werkt ook intracellulair door competitief het fosfodiësterase te inhiberen dat verantwoordelijk is voor de hydrolyse van 3’,5’-cyclisch AMP waardoor zo de concentratie in de cel van dit nucleotide wordt verhoogd en door te interfereren met het calciummetabolisme.
De meeste effecten van cafeïne uiten zich door een stijging van het intracellulair cAMP-gehalte en werden bijgevolg toegeschreven aan zijn antagonisme op de adenosinereceptoren.

Effecten op het CZS:
Cafeïne stimuleert alle niveaus van het CZS. Zijn corticale effecten zijn lichter en korter dan deze van de amfetaminen. Bij licht verhoogde doses stimuleert cafeïne de medullaire, vasomotorische en respiratoire vagale centra waardoor bradycardie, vasoconstrictie en een stijging van de ademhalingsfrequentie worden veroorzaakt. Tolerantie voor de effecten van cafeïne op het CZS kan optreden.

Cardiovasculaire effecten:
Cafeïne produceert een positief inotroop effect op het myocard en een positief chronotroop effect ter hoogte van de sino-auriculaire knoop waardoor tijdelijke stijging van de hartfrequente, van de contractiekracht, van het hartdebiet en van de hartwerking optreedt. Bij doses hoger dan 250 mg kunnen de centrale vagale effecten van cafeïne gemaskeerd worden door een stijging van de sinusale frequentie, van de tachycardie, van de extrasystolen of van andere ernstige ventriculaire aritmieën die kunnen optreden.
Cafeïne veroorzaakt een cerebrale vasoconstrictie. Daarentegen verwijdt de substantie onmiddellijk de perifere bloedvaten waardoor de perifere vasculaire weerstand wordt verminderd. Het effect van deze afname van de perifere vasculaire weerstand (en waarschijnlijk deze van de vagale hartstimulatie) op de bloeddruk wordt gecompenseerd door een stijging van het hartdebiet (en waarschijnlijk een stimulatie van de medullaire vasomotorische regio). Het globaal effect van cafeïne op de hartfrequentie en op de bloeddruk hangt af van de predominantie van deze effecten op het CZS ten opzichte van zijn perifere effecten. In het algemeen verhogen de therapeutische doses cafeïne slechts in lichte mate de bloeddruk.

Andere effecten:
Cafeïne stimuleert de willekeurige skeletspier waardoor de contractiekracht verhoogt en spiervermoeidheid vermindert. Hij stimuleert ook de maagzuursecretie van de pariëtale cellen. Cafeïne verhoogt de renale bloedstroom en het glomerulair filtratiegehalte en vermindert de proximale tubulaire reabsorptie van natrium en van water waardoor een lichte diurese ontstaat. Er kan tolerantie optreden voor het diuretisch effect van cafeïne.
Cafeïne stimuleert ook de glycogenese en de lipolyse maar de glucose- en vetstijgingen in het bloed zijn bij normale patiënten gewoonlijk onbeduidend.

Distributie
Cafeïne wordt snel verdeeld in alle lichaamsweefsels en gaat gemakkelijk door de placenta en door de bloedhersenbarrière. Ongeveer 17 % van de substantie wordt aan plasma-eiwitten gebonden. Cafeïne wordt uitgescheiden in de moedermelk en dit in een verhouding van 0,52 ten opzichte van zijn concentratie in het plasma.

Biotransformatie
Bij volwassenen wordt cafeïne snel in de lever gemetaboliseerd.
Het CYP1A2-enzym is verantwoordelijk voor de metabolisering van >90% van cafeïne en breekt deze af in de drie metabolieten: paraxanthine (81,5%), theobromine (10%) en theofylline (5,4%), terwijl het CYP2E1-enzym verantwoordelijk is voor het grootste deel van de biotransformatie van cafeïne in theofylline en theobromine.

Eliminatie
Cafeïne heeft een halfwaardetijd (T½) van 3 tot 4 uur bij volwassenen.
Cafeïne en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden.

Geen andere gegevens dan deze in de Samenvatting van de Productkenmerken.

Natriumbenzoaat (E211)
Water voor injecties.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Ongeopend:
5 jaar.

Na eerste opening van de ampul:
Dit product bevat geen antimicrobiële bewaarmiddelen en moet direct na het openen van de ampul worden gebruikt.

Na verdunning:
Uit microbiologische standpunt moet het product onmiddellijk na verdunning gebruikt worden, tenzij de methode van het openen van ampullen het risico van microbiële besmetting elimineert. Als dit niet gebeurt, zijn de duur en de bewaarcondities in gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Bewaren boven 15°C.

Een neerslag van de oplossing kan waargenomen worden als de ampullen aan een temperatuur lager dan 15 °C zijn blootgesteld. Deze neerslag zal verdwijnen als de ampul een beetje opgewarmd wordt.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Kleurloze glazen 1ml ampullen.
Dozen met 3, 10, of 100 ampullen.

Het conventioneel toedieningsschema van cafeïne voor de behandeling van postdurale hoofdpijn is in de vorm van een infusie in een 0,9 % natriumchloride oplossing (1 tot 2 liters).

De ampullen niet gebruiken als de oplossing niet helder is of deeltjes bevat (zie ook rubriek 6.4).

CAFEINE STEROP 250mg/1ml moet klaargemaakt worden volgens de goede klinische praktijken, zo aseptisch mogelijk, in een steriele naald en onmiddellijk na het openen van de ampul. Als de geneesmiddeloplossing voor infusie klaargemaakt is, moet deze onmiddellijk toegediend worden.

De geneesmiddeloplossing en het infuusmateriaal zullen gedurende de volledige duur van het infuus in aseptische omstandigheden bewaard worden, conform de aanbevelingen van goede klinische praktijken; bovendien is het aanbevolen om elke bereide geneesmiddeloplossing voor infuus binnen 24 uur te gebruiken.

Op het einde van de infuusprocedure moeten de resterende geneesmiddeloplossing en het infuusmateriaal met deze oplossing weggegooid worden in overeenstemming met de van kracht zijnde wetgeving op goede klinische praktijken.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04/2015
Datum van laatste verlenging: