Algemeen

• METIBLO moet zeer traag geïnjecteerd worden, over een periode van 5 minuten, om te vermijden dat hoge lokale concentraties van methylthioniniumchloride de methemoglobinemie verergeren.
• Als er teveel wordt toegediend, meer dan 4 mg/kg, kan methylthioniniumchloride een hemolyse veroorzaken. In dit geval moet de behandeling stopgezet worden.
• Het geeft urine en ontlasting een blauwgroene kleur, en de huid een blauwe kleur, hetgeen een belemmering kan vormen voor de diagnostisering van cyanose.
• Bij patiënten met door aniline veroorzaakte methemoglobinemie kunnen herhaalde doses methylthioniniumchloride nodig zijn. Voorzichtigheid is geboden in de kuur met methylthioniniumchloride omdat dit de vorming van heinzlichamen en hemolytische anemie kan doen toenemen. Daarom moeten lagere doses overwogen worden en mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan 4 mg/kg.
• Methylthioniniumchloride kan de door dapson geïnduceerde hemolytische anemie verergeren vanwege de vorming van de reactieve metaboliet van dapson, hydroxylamine, die hemoglobine oxideert. Aanbevolen wordt om een cumulatieve dosis van 4 mg/kg voor de kuur niet te overschrijden bij patiënten met door dapson geïnduceerde methemoglobinemie.
• In gevallen van vermoede methemoglobinemie is het raadzaam om de zuurstofverzadiging met behulp van co-oximetrie te controleren, omdat pulsoximetrie tijdens toediening van methylthioniniumchloride een verkeerde schatting van de zuurstofverzadiging kan opleveren.
• Tijdens en na behandeling met methylthioniniumchloride moeten het electrocardiogram (ECG) en de bloeddruk gecontroleerd worden, omdat hypotensie en hartaritmie mogelijke bijwerkingen zijn (zie rubriek 4.8).
• Het niet reageren op methylthioniniumchloride duidt op cytochroom-b5-reductasedeficiëntie, glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie of sulfhemoglobinemie. Alternatieve behandelingen moeten worden overwogen.
• Methylthioniniumchloride kan ernstig of fataal serotoninesyndroom veroorzaken wanneer het in combinatie met serotonerge middelen wordt gebruikt. Vermijd gelijktijdig gebruik van methylthioniniumchloride met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI's) en monoamineoxidaseremmers (zie rubriek 4.5).
• Patiënten die behandeld worden met methylthioniniumchloride in combinatie met serotonerge middelen dienen te worden gecontroleerd op het optreden van serotoninesyndroom. Als er symptomen van serotoninesyndroom optreden, stop dan met het gebruik van methylthioniniumchloride en start een ondersteunende behandeling.

Patiënten met hyperglykemie of diabetes mellitus
Bij verdunning in glucoseoplossing van 50mg/ml (5%) voor injectie moet methylthioniniumchloride met voorzorg worden gebruikt bij patiënten met hyperglykemie of diabetes mellitus, omdat deze aandoeningen door de glucoseoplossing kunnen verergeren.

Fotosensitiviteit
Methylthioniniumchloride kan een cutane fotosensitiviteitsreactie veroorzaken bij blootstelling aan sterke lichtbronnen, zoals fototherapie, lampen in operatiekamers, of plaatselijk, door licht uitzendende apparaten zoals pulse-oxymeters.
Adviseer patiënten om beschermende maatregelen te treffen tegen blootstelling aan licht.

Pediatrische patiënten
Uiterste voorzichtigheid is geboden bij toediening van methylthioniniumchloride aan pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden vanwege, in deze jonge patiënten, de lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor deze patiënten gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door hoge dosissen methylthioniniumchloride.

Methylthioniniumchloride moet worden vermeden in combinatie met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, vanwege de kans op ernstige CZS-reacties, waaronder mogelijk fataal serotoninesyndroom. Tot deze geneesmiddelen behoren SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers), bupropion, buspiron, clomipramine, mirtazapine en venlafaxine. Indien intraveneuze toediening van methylthioniniumchloride niet kan worden vermeden bij patiënten die met serotonerge geneesmiddelen worden behandeld, moet de laagst mogelijke dosis worden gekozen en moet de patiënt tot 4 uur na de toediening nauwlettend op centraal zenuwstelsel (CZS)-effecten worden bewaakt (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Methyleenblauw werkt als een monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer) die het metabolisme van serotonine vermindert.

Uit een in-vitro-onderzoek bleek dat methylthioniniumchloride een krachtige remmer van CYP450 1A2, 2B6, 2C9 en 2C19 cytochromen is. De klinische betekenis van deze bevinding is niet bekend, maar het kan niet worden uitgesloten dat de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn voor deze iso-enzymen verhoogd kan worden bij gelijktijdige toediening van methylthioniniumchloride.

Zwangerschap
Rekening houdend met de beschikbare klinische gegevens:

• Methylthioniniumchloride kan door de placentabarrière gaan en de fœtus aantasten.
• Methylthioniniumchloride was, bij injectie in het amniotisch vocht om een vroegtijdige loslating van de fœtale membranen te diagnosticeren of om te bepalen of er in het geval van een tweeling meerdere amniotische zakken zijn, de oorzaak van meerdere gevallen van hemolytische anemie, van hyperbilirubinemie, van methemoglobinemie en van blauwverkleuring van de slijmvliezen, de urine en de bronchiale secreties bij pasgeboren baby’s die intra-utero aan deze substantie werden blootgesteld.
• Gevallen van atresie van het jejunum of van het ileum werden gemeld bij meerlingzwangerschap.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit van methylthioniniumchloride gebleken (zie rubriek 5.3).

Derhalve mag METIBLO niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het duidelijk noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij levensbedreigende methemoglobinemie.

Borstvoeding
Het is niet bekend of methylthioniniumchloride of zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. De uitscheiding van methylthioniniumchloride in de melk is niet bij dieren onderzocht. Een risico voor de pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Op basis van farmacokinetische gegevens moet de borstvoeding tot 8 dagen na behandeling met methylthioniniumchloride worden gestaakt.

Vruchtbaarheid
In vitro is aangetoond dat methylthioniniumchloride de motiliteit van menselijk sperma op een dosisafhankelijke wijze vermindert.

Methylthioniniumchloride heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De rijvaardigheid kan beïnvloed worden als gevolg van verwarring, duizeligheid en mogelijke oogstoornissen.
Het risico is echter beperkt, omdat het geneesmiddel uitsluitend bedoeld is voor acute toediening in noodgevallen in het ziekenhuis.

Symptomen

Patiënten zonder methemoglobinemie
De toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) methylthioniniumchloride aan patiënten die geen methemoglobinemie hebben, veroorzaakt misselijkheid en braken, beklemmend gevoel op de borst, pijn op de borst, tachycardie, ongerustheid, overmatig transpireren, tremor, mydriasis, blauwgroene verkleuring van de urine, blauwkleuring van de huid en slijmvliezen, buikpijn, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn, verwarring, hypertensie, lichte methemoglobinemie (tot 7%) en veranderingen in het elektrocardiogram (afvlakking of inversie van de T-golf). Deze kenmerken gaan doorgaans binnen 2 -12 uur na de injectie over.

Patiënten met methemoglobinemie
Cumulatieve doses methylthioniniumchloride kunnen leiden tot dyspneu en tachypneu, vermoedelijk verband houdend met verminderde beschikbaarheid van zuurstof als gevolg van methemoglobinemie, pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie.

Hemolytische anemie is ook gemeld in gevallen van ernstige overdosering (20 - 30 mg/kg) bij zuigelingen en volwassenen met methemoglobinemie die door aniline of chloraten is veroorzaakt. Hemodialyse kan worden toegepast bij patiënten met ernstige hemolyse.

Pediatrische patiënten
Hyperbilirubinemie is waargenomen bij zuigelingen na toediening van 20 mg/kg methylthioniniumchloride.

Twee zuigelingen zijn overleden na toediening van 20 mg/kg methylthioniniumchloride. Beide zuigelingen hadden een complexe medische toestand en het methylthioniniumchloride was slechts ten dele verantwoordelijk.

Behandeling
De patiënt moet bewaakt worden, de methemoglobinespiegel moet worden gecontroleerd en indien nodig moeten er passende ondersteunende maatregelen worden genomen.

Farmacotherapeutische categorie: Alle overige therapeutische producten, antidota.
ATC-code: V03AB17

In vivo versnelt methylthioniniumchloride aan lage concentratie de omzetting van methemoglobine in hemoglobine door een systeem te activeren van reductasen die normaal inactief zijn, waardoor methylthioniniumchloride in leucoderivaat wordt gereduceerd dat op zijn beurt methemoglobine in hemoglobine kan reduceren.
Bij een hoge concentratie oxideert methylthioniniumchloride ferro-ijzer van hemoglobine en zet het zo om in methemoglobine.

Waargenomen is dat methylthioniniumchloride weefsels selectief aankleurt. Het gebruik ervan bij bijschildklieroperaties (niet geïndiceerd) heeft geleid tot schadelijke CZS-effecten wanneer het gelijktijdig met serotonerge geneesmiddelen werd toegediend (zie rubriek 4.5).

Absorptie
METIBLO wordt rechtstreeks in de bloedsomloop toegediend waar methylthioniniumchloride zich redelijk gelijk verdeelt tussen het plasma en de erytrocyten.

Distributie
Methylthioniniumchloride wordt snel verdeeld tussen de longen, de lever, de nieren en het hart.

Biotransformatie
In de weefsels wordt methylthioniniumchloride zeer snel gereduceerd in leucoderivaat, zijn actieve vorm.

Eliminatie
Ongeveer 80% van het methyleenblauw dat in de urine wordt uitgescheiden, is onder de vorm van leucoderivaat dat kleurloos is. De rest wordt ongewijzigd uitgescheiden.
Na blootstelling van de urine aan licht, verandert de kleur naar groen of blauw door de aanwezigheid van methyleenblauw sulfon, een oxiderende metaboliet.

De terminale halfwaardetijd van methylthioniniumchloride na intraveneuze toediening wordt geschat op 18,5 uur.

Toxiciteit bij herhaalde dosering
Uit toxiciteitsonderzoek gedurende één maand met herhaalde dosering aan honden bleken geen macroscopische toxische effecten.
Bij blootstellingniveaus die gelijkaardig zijn aan de klinische blootstellingniveaus werden de volgende bijwerkingen waargenomen:

• een regeneratieve anemie met verhoogde gemiddelde bloedplaatjesgehaltes en fibrinogeenspiegels.
• een minimale verhoging van de gemiddelde bloedwaarden van totaal bilirubine.
• een verhoogde incidentie van matige bilirubinespiegels in de urine.

Genotoxiciteit
Methylthioniniumchloride bleek mutageen in genmutatie-testen met bacteriën en muislymfoomcellen, maar niet in muismicronucleustesten in vivo bij intraveneuze toediening van 62 mg/kg.

Carcinogeniteit
Bij mannetjesmuizen en mannetjesratten zijn aanwijzingen gevonden voor een carcinogene werking van methylthioniniumchloride. Bij vrouwtjesmuizen waren de aanwijzingen voor een carcinogene werking ambigu. Bij vrouwtjes ratten zijn geen aanwijzingen voor een carcinogene werking waargenomen.

Reproductietoxicologie
In vitro is aangetoond dat methylthioniniumchloride de motiliteit van menselijk sperma op een dosisafhankelijke wijze vermindert. Ook is aangetoond dat het de groei van tweecellige muizenembryo's en de aanmaak van progesteron door gekweekte humane luteïnecellen remt.
Bij ratten en konijnen zijn teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit gemeld. Bij ratten zijn verhoogde resorptiesnelheden waargenomen.

Watervrij glucose 50mg/ml.
Zoutzuur (voor pH-aanpassing).
Water voor injecties.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die  vermeld zijn in rubriek 6.6.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met natriumchloride oplossing voor injectie van 0,9 mg/ml (0,9%) omdat is aangetoond dat chloride de oplosbaarheid van methylthioniniumchloride vermindert.

Ongeopend
3 jaar.

Na eerste opening van de ampul
Om elke microbiële contaminatie te vermijden, moet het product onmiddellijk na het openen van de ampul gebruikt worden.

Na verdunning
Vanuit microbiologisch gezichtspunt, moet het verdunde product direct na bereiding worden gebruikt. Als het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden na bereiding en condities voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Ampullen in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Glazen ampullen van 1ml en 5ml.
Doos met 10 en 100 ampullen.

Oplossing voor eenmalig gebruik.

Indien nodig kan METIBLO in een 50mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie worden verdund.

Alvorens het middel toe te dienen, wordt aanbevolen te controleren of de parenterale oplossingen vrij van deeltjes zijn. Gebruik METIBLO niet indien de oplossing verkleurd of troebel is, of als er een neerslag of deeltjes aanwezig is.

Bij injectie moet METIBLO volgens de voorschriften voor goede praktijken onmiddellijk na het openen van de ampul zo aseptisch mogelijk in een steriele naald gebracht worden. De geneesmiddelenoplossing zal vervolgens onmiddellijk toegediend worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 06/2015
Datum van laatste verlenging: