De therapeut dient er bij zijn beslissing rekening mee te houden dat methadon verslaving kan teweegbrengen.

Voorzichtigheid is geboden in de volgende gevallen:

• Hyperthyroïdie.
• Vermindering van de cortico-surrenale functie.
• Prostaathypertrofie.
• Situaties van onderdrukking van het CZS.
• Bij de overschakeling van de ene pijnstiller op de andere, moet men aandachtig zijn voor ontwenningsverschijnselen.
• De combinatie met een zacht laxeermiddel naar keuze van de arts is wenselijk om constipatie te vermijden.
• Bij bejaarden moet het geneesmiddel voorzichtig worden toegediend en moet de begindosis worden verlaagd. Deze patiënten zijn immers gevoeliger voor de ademhalingsdepressie die wordt veroorzaakt door methadon.
• Bij patiënten met een ernstig verminderde nier- en leverfunctie. In deze gevallen moet de begindosis verlaagd worden.
• Bij de toediening aan patiënten met antecedenten van verslaving aan psychotrope middelen (vooral voor morfineachtige stoffen).
• Bij de parenterale toediening van een morfineachtige pijnstiller. Er moet steeds een antagonist ter beschikking zijn.

Voorzichtigheid is geboden in de volgende gevallen:

• Bronchiale astma.
• Chronische obstructieve aandoeningen van de luchtwegen.
• Darmobstructie.
• Gastro-intestinale chirurgie.
• Hartstoornissen.
• Hypothyroïdie.
• Shocktoestand.

Gevallen van QT-verlenging en torsades de pointe werden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met methadon, vooral bij hogere dosissen (> 100 mg/d). Methadon moet voorzichtig worden toegediend aan patiënten met een risico van verlenging van het QT-interval, bijvoorbeeld in de volgende gevallen:

• Voorgeschiedenis van QT-verlenging.
• Gevorderde hartaandoeningen.
• Ischemische hartaandoeningen en leveraandoeningen.
• Gelijktijdige behandeling met een of meerdere geneesmiddelen die een verlenging van het

  QT-interval kunnen veroorzaken.

Opiaatgebruiksstoornis (misbruik en afhankelijkheid)
Methadon is een opioïde analgeticum en is op zich uitermate verslavend. Het heeft een lange halfwaardetijd en kan zich daardoor ophopen. Een enkele dosis die symptomen zal verlichten, kan leiden tot ophoping en mogelijk overlijden als deze dagelijks wordt herhaald.
Zoals met andere opiaten kunnen bij herhaalde toediening van methadon tolerantie, lichamelijke en/of psychologische afhankelijkheid ontstaan.

Wanneer MEPHENON wordt gebruikt voor de behandeling van pijn, kan herhaald gebruik ervan leiden tot opiaatgebruiksstoornis. Een hogere dosis en langere duur van behandeling met een opiaat kan leiden tot een groter risico op het ontwikkelen van opiaatgebruiksstoornis.

Voordat een behandeling met MEPHENON wordt ingesteld en tijdens de behandeling, moeten de doelstellingen van behandeling en een plan voor stopzetting van de behandeling met de patiënt worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Vóór en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de risico’s en tekenen van opiaatgebruiksstoornis. Als deze tekenen zich voordoen, moet patiënten worden geadviseerd contact op te nemen met hun arts.

Misbruik of opzettelijk misbruik van MEPHENON kan leiden tot overdosering en/of overlijden.
Het risico op het ontwikkelen van opiaatgebruiksstoornis is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis (ouders of broer/zus) van middelengebruiksstoornissen (waaronder alcoholgebruiksstoornis), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere stoornissen van de geestelijke gezondheid (bijvoorbeeld ernstige depressie, angst en persoonlijkheidsstoornissen).

Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen van drugszoekend gedrag (bijvoorbeeld te vroeg herhaalmedicatie vragen). Dit omvat de controle van gelijktijdig gebruikte opiaten en psychoactieve geneesmiddelen (zoals benzodiazepines). Voor patiënten met tekenen en symptomen van opiaatgebruiksstoornis moet een consult met een verslavingsdeskundige worden overwogen.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Opiaten kunnen leiden tot slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Gebruik van opiaten verhoogt het risico op CSA, afhankelijk van de dosis. Bij patiënten die CSA hebben, moet overwogen worden om de totale dosering van opiaten te verlagen.

Risico van gelijktijdig gebruik van sederende geneesmiddelen, zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van MEPHENON en sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en de dood. Omwille van deze risico’s moet het gelijktijdig voorschrijven van MEPHENON met deze sederende geneesmiddelen voorbehouden worden voor patiënten bij wie geen alternatieve behandelopties mogelijk zijn. Als wordt besloten om MEPHENON gelijktijdig voor te schrijven met sederende geneesmiddelen, moet de laagste doeltreffende dosis gebruikt worden en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn.
De patiënten moeten van nabij opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit opzicht is het sterk aanbevolen om de patiënten en hun zorgverleners te informeren over deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Bijnierinsufficiëntie
Opioïde analgetica kunnen reversibele bijnierinsufficiëntie veroorzaken die monitoring en glucocorticoïde substitutietherapie vereisen. Symptomen van bijnierinsufficiëntie kunnen bestaan uit misselijkheid, braken, verlies van de eetlust, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid of lage bloeddruk.

Verlaagde geslachtshormonen en verhoogde prolactine
Langdurig gebruik van opioïde analgetica kan geassocieerd worden met een lager gehalte aan geslachtshormonen en een hoger gehalte aan prolactine. Symptomen bestaan uit verlaagd libido, impotentie of amenorroe.

Hypoglykemie 
Hypoglykemie werd waargenomen in het kader van een overdosis of dosisverhoging van methadon. Regelmatige controle van de bloedsuikerspiegel wordt aanbevolen bij dosisverhoging (zie rubriek 4.8 en 4.9).

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

Gebruik de oplossing niet als deze niet helder is of deeltjes of een neerslag bevat.

Een verlaging van het pH van de urine kan de eliminatie van methadon doen toenemen.

Gewenste

• Laxeermiddelen: zij verminderen de constipatie die wordt veroorzaakt door methadon.
• Antispasmodica: zij verminderen de spasmen van de biliaire tractus.

Ongewenste
Methadon wordt gemetaboliseerd door het cytochroom CYP3A4.
Inductoren van CYP3A4, zoals efavirenz, nevirapine, ritonavir, fenytoïne, carbamazepine en rifampicine, kunnen bij gelijktijdig gebruik het ontstaan van ontwenningsverschijnselen bevorderen.
Inhibitoren van CYP3A4, zoals fluvoxamine, macroliden, cimetidine en antischimmel-azolen, kunnen bij gelijktijdig gebruik een verhoging van de plasmaconcentraties van methadon bevorderen.

• Antivirale geneesmiddelen: abacavir kan de klaring van methadon verhogen. Bij sommige patiënten moet dan de methadon dosering worden aangepast.

• Curariserende middelen: zij kunnen het deprimerende effect op de ademhaling verhogen dat ook aanwezig is in methadon. Daarom moet bijzondere aandacht worden besteed aan patiënten die methadon kregen tegelijk met een curariserend geneesmiddel tijdens een heelkundige operatie of bij de postoperatieve behandeling.

• Anticholinergische middelen: hun gelijktijdige toediening kan het risico van ernstige constipatie en/of urineretentie verhogen.

• Alcohol, algemene pijnstillers, geneesmiddelen die het CZS onderdrukken, fenothiazines en tricyclische antidepressiva: bij gelijktijdig gebruik met methadon kan het deprimerende effect op de ademhalings- en de centrale zenuwfuncties versterken. Daarom moet de dosering van een van de beide geneesmiddelen worden verlaagd.

  Fenothiazines verhogen of verminderen de pijnstillende werking van opiaten.

• Sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen: het gelijktijdig gebruik van opioïden met sederende geneesmiddelen zoals de benzodiazepines of verwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en de dood omwille van een bijkomend onderdrukkend effect van het CZS. De dosis en de duur van het gelijktijdig gebruik moeten beperkt zijn (zie rubriek 4.4).

• IMAO: therapeutische dosissen pethidine veroorzaakten ernstige reacties bij patiënten die tegelijk (of binnen 2 weken vóór het gebruik) IMAO’s en pethidine kregen. Met methadon werden geen gelijkaardige reacties waargenomen. Als IMAO’s moeten worden gebruikt bij patiënten onder methadon, moeten gevoeligheidstests worden uitgevoerd. Hierbij worden onder medisch toezicht kleine begindosissen toegediend die vervolgens geleidelijk aan worden verhoogd.

• Tricyclische antidepressiva: methadon kan de plasmaconcentratie van desipramine verhogen.

• Hydroxizine: dit geneesmiddel kan de pijnstillende en het verdovend werking van methadon versterken.

• Naloxone - Levallorfan: dit zijn antagonisten van opiaten die de ontwenningssymptomen kunnen bespoedigen. Bij een overdosering van opiaten, moeten ze zeer goed worden gedoseerd.

• Andere pijnstillende opiaten: zij verhogen het deprimerende effect op de ademhaling, de bloedsomloop en het CZS. Pentazocine, nalbuphine en butorfanol kunnen het pijnstillend effect van methadon echter gedeeltelijk tegengaan.

• Geneesmiddelen die de hartgeleiding beïnvloeden en geneesmiddelen die afwijkingen van de elektrolyten kunnen veroorzaken: bij gelijktijdig gebruik met methadon, kunnen ze gevolgen hebben voor de hartwerking.

• Serotonerge geneesmiddelen: het serotoninesyndroom kan optreden bij de gelijktijdige toediening van methadon met pethidine, monoamineoxidase(MAO)-remmers en serotoninebestanddelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI), serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI) en tricyclische antidepressiva (TCA). De symptomen van het serotoninesyndroom kunnen bestaan uit veranderingen in mentale staat, autonome instabiliteit, neuromusculaire anomalieën en/of maag-darmsymptomen.

• Gabapentinoïden: Het gelijktijdige gebruik van opiaten en gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) verhoogt het risico op overdosering van opiaten, onderdrukte ademhaling en overlijden.

• Cannabidiol: Gelijktijdige toediening van cannabidiol kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van methadon.

Effecten op diagnostische testen
Zwangerschapstesten:

• Methadon kan interfereren met het resultaat van deze testen.

Fysiologische testen:

• Druk van het cerebrospinaal vocht: kan toenemen.
• Plasmaconcentratie van amylase.
• Plasmaconcentratie van lipase: kunnen verhogen.
• Serumconcentratie van alanine aminotransferase.
• Serumconcentratie van alkalische fosfatasen.
• Serumconcentratie van aspartaat aminotransferase.
• Serumconcentratie van bilirubine.

Zwangerschap
De risico/batenverhouding moet zorgvuldig worden geëvalueerd aangezien methadon de placentabarrière doordringt. Regelmatig gebruik tijdens de zwangerschap kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken bij zuigelingen (overmatig huilen, prikkelbaarheid, koorts, braken, diarree...). Het gebruik van methadon bij zwangere vrouwen in het kader van een detoxicatie- of onderhoudskuur, werd geassocieerd met problemen bij de foetus en een verlaging van het geboortegewicht.

Gebruik tijdens de bevalling
Methadon kan het verlies van de ademhalingsreflex bij de zuigeling of een ademhalingsdepressie veroorzaken. Gebruik tijdens de bevalling moet dus worden vermeden.

Borstvoeding
Methadon wordt in lage hoeveelheid uitgescheiden in de moedermelk. Bij de beslissing om borstvoeding aan te bevelen, moet rekening gehouden worden met het advies van een arts en moet in aanmerking genomen worden of de moeder een stabiele onderhoudsdosis van methadon neemt en of ze andere verboden stoffen neemt. Als borstvoeding overwogen wordt, moet de dosis methadon zo laag mogelijk zijn. De voorschrijvers moeten de vrouw die borstvoeding geeft, aanraden om de baby te controleren op sedatie en ademhalingsmoeilijkheden en om medische hulp te vragen als dit het geval is. Hoewel de hoeveelheid methadon die in de moedermelk wordt uitgescheiden onvoldoende is om ontwenningsverschijnselen volledig te onderdrukken bij baby’s die borstvoeding krijgen, kan het de ernst van een neonataal abstinentiesyndroom wel verzachten. Als het noodzakelijk is om de borstvoeding stop te zetten, moet dit geleidelijk aan gebeuren omdat plots stoppen de ontwenningsverschijnselen bij de baby zou kunnen verhogen.
Methadon kan afhankelijkheid teweegbrengen bij het kind waarvan de moeder een onderhoudskuur met methadon volgt.

Omdat het gebruik van MEPHENON een zekere slaperigheid kan veroorzaken, wordt sterk afgeraden om een voertuig te besturen of een machine te gebruiken.
Een wachttijd van 4 tot 6 uur dient gerespecteerd te worden.

Symptomen

• Min of meer diepe coma.
• Ademhalingsdepressie (tot 2 à 4 ademhalingen per minuut).
• Cyanose.
• Bij ernstige ademhalingsdepressie blijft de bloeddruk eerst normaal maar daalt hij daarna geleidelijk aan.
• Miosis (dit symptoom verdwijnt nooit, zelfs niet bij patiënten die al lange tijd opiaten gebruiken).
• Vermindering van het urinevolume vanwege het antidiuretische effect, de bloeddrukval en de

  urineretentie.

• Hypothermie (bleke, koude en klamme huid).
• Verslapte spieren, hangende kaken, de tong kan zich omdraaien en de luchtwegen verstoppen.
• Longoedeem.
• Hypoglykemie werd gerapporteerd.
• Toxische leuko-encefalopathie is waargenomen bij overdosering van methadon.

Behandeling

• Maagspoeling (alleen als de methadon oraal werd ingenomen).
• Kunstmatige ademhaling.
• Toediening van een antagonist van de effecten van methadon.

  Eerste keuze antagonist: naloxone via intraveneuze weg (0,4 tot 0,8 mg, vervolgens de patiënt onder monitoring plaatsen).

Opmerkingen:

1. Narcotica-antagonisten hebben een veel kortere werkingsduur dan opiaten. Daarom moet de patiënt worden bewaakt om te voorkomen dat hij niet opnieuw in een comateuze toestand glijdt en moet frequent naloxone onder monitoring worden toegediend.
2. Bij drugsverslaafden moeten opiaatantagonisten heel voorzichtig worden gebruikt. Ze bespoedigen immers de ontwenningssymptomen die voor de patiënt gevaarlijker kunnen worden dan de ademhalingsdepressie zelf.

• Ook vasopressoren, respiratoire analeptica kunnen worden gebruikt.

Farmacotherapeutische categorie: opioïde analgeticum – geneesmiddelen gebruikt in geval van opioïdenverslaving.
ATC-code: N07BC02

Methadonchloorhydraat is een synthetische morfineachtige stof die qua chemische structuur op het eerste gezicht niet lijkt op morfine. Toch is de positie van de functionele groepen in de ruimte erg gelijkend. Het betreft een zuivere agonist.
Alleen het levogyre derivaat is farmacologisch actief.

Methadon werkt net als de morfineachtige stoffen als agonist van de stereospecifieke en verzadigbare bindingssites (of receptoren) in het centraal zenuwstelsel (CZS) en vooral in het limbisch systeem. Deze sites werden geklasseerd als ‘µ’-receptoren.

Pijnstillende werking
Methadon werkt pijnverzachtend of pijnstillend zonder de andere gewaarwordingen zoals de tastzin, het gezichtsvermogen, het gehoor, de smaak aan te tasten of bewustzijnsverlies te veroorzaken.
Dit effect wordt deels verklaard door een verandering van de centrale afgifte van neurotransmitters.
Methadon is een pijnstiller van dezelfde orde als morfine. Zijn werking is echter van kortere duur.

Psychodysleptische werking
Methadon is psychotroop: zijn pijnstillende effect is het resultaat van een verandering in de pijngewaarwording. De gebruiker voelt de pijn, maar ervaart die niet als dusdanig. Methadon stimuleert de verbeelding, bevordert de onirische werking en kan psychomotorische agitatie met hallucinaties veroorzaken.

Verdovende werking
Deze werking uit zich enkel bij hogere dosissen dan deze met een pijnstillend effect.

Werking op de ademhaling
Methadon deprimeert de ademhaling door de gevoeligheid van het bulbair ademhalingscentrum voor CO₂ te verminderen.
Bij acute intoxicatie kan methadon hierdoor de dood veroorzaken.
Methadon remt de hoestcentra af.

Werking op het braakcentrum
Methadon heeft een stimulerende werking op de chemisch gevoelige zone van het braakcentrum (chemoreceptive trigger zone), ter hoogte van de area postrema (bodem van het 4^de ventrikel). Deze werking wordt tegengegaan door: metoclopramide en sulpiride.
In een hogere dosis deprimeert methadon het braakcentrum: in het begin van de behandeling en bij een ambulante kuur, krijgt de mens last van misselijkheid die na zekere tijd verdwijnt als de depressiedrempel van het braakcentrum bereikt is.

Werking op de iris
Methadon veroorzaakt miosis. Dit effect is van centrale oorsprong en ontwikkelt zich vanaf de kern van Edinger - Westphall langs parasympathische weg. De miosis kan gedeeltelijk worden afgeremd door atropine en vagolytica. Deze werking verdwijnt niet tijdens de behandeling.

Werking op de hypofyse
Methadon veroorzaakt een tijdelijke en omkeerbare daling van de diurese als gevolg van de stimulering van de afgifte van post-hypofysair antidiuretisch hormoon.
Een ander bewijs van de interferentie tussen hypothalamus en hypofyse is de verandering van de afgifte van ACTH (stimulering en vervolgens afremming).

Werking op de gladde spieren
Methadon heeft een afremmende werking op de darmperistaltiek.
Het heeft dus een constiperend effect.
Deze molecule veroorzaakt veranderingen in de motoriek met gastroduodenale hypermotiliteit en verhoging van de intraluminale druk (hypertonie).
De druk in de galblaas en de afvoerkanalen van de lever wordt verhoogd als gevolg van een spasme van de sfincter van Oddi.
Ter hoogte van de urineafvoerkanalen veroorzaakt methadon hypertonie (spasme van de blaassfincter).
Ten slotte kan methadon een bronchospasme veroorzaken door de afgifte van histamine.

Werking op het cardiovasculair systeem
In supratherapeutische dosissen kan methadon een depressie van de vasomotorische centra veroorzaken die zich uit door een bloeddrukval en een negatief inotroop effect.

Diverse werkingen
Methadon kan de transpiratie, de jeuk en de pilo-erectie verhogen.
Het heeft een negatieve invloed op de seksuele functies: vermindering van het ejaculatievolume, daling van de serumtestosteronspiegel (43% lager dan normaal).

Absorptie
Methadon wordt snel geresorbeerd langs intramusculaire weg.
Bij intramusculaire toediening, wordt de plasmapiek bereikt na 60 tot 120 minuten.
 
Distributie
De werkingsduur van een eenmalige dosis bedraagt 3 à 4 uur en is enkel het resultaat van de herverdeling van het geneesmiddel. Na herhaalde toedieningen wordt deze herverdeling minder efficiënt onder de invloed van de leverklaring en de adsorptie aan de plasmaproteïnen. Omdat de werkingsduur daardoor wordt verlengd, moet de dosering worden aangepast.
De binding van methadon aan plasmaproteïnen varieert tussen 60 en 90 %. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 15 tot 60 uur.

Biotransformatie
Methadon wordt voornamelijk gemetaboliseerd door N-demethylering en cyclisering in de lever, middels iso-enzymen van het cytochroom P450 (vooral CYP3A4).
De metabolieten zijn farmacologisch inactief en dragen niet bij tot de intensiteit of de werkingsduur van methadon. Het effect treedt op na 15 minuten langs subcutane weg en na 45 minuten per os.

Eliminatie
De metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de urine, en in mindere mate via de gal. Bovendien wordt een deel van de methadon ongewijzigd uitgescheiden. De urine-uitscheiding hangt af van het pH van de urine: hoe zuurder de urine, hoe groter de uitscheiding.
Buiten de lange eliminatiehalfwaardetijd en de opstapeling bij herhaalde dosissen, kan een grote interindividuele variatie in de bereikte plasmaconcentraties worden waargenomen. Hierdoor kan de dosering moeten worden aangepast.
Er werd een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 18 uur gerapporteerd na een eenmalige toediening. De eliminatiehalfwaardetijd neemt toe met de herhaling van de dosissen. Opstapeling is mogelijk.

Niet beschikbaar.

Natriumchloride, water voor injecties.

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Ongeopend ampul
5 jaar.

Na opening van de ampul
Dit geneesmiddel bevat geen antimicrobiële bewaarmiddel en moet direct na het openen van de ampul worden gebruikt.

Bewaren bij kamertemperatuur.

MEPHENON moet worden bewaard in een kast die is voorbehouden voor verdovende middelen.

Glazen ampullen van 1 ml. Doos van 10 ampullen.

De ampullen zijn alleen voor éénmalig gebruik. Gooi de ampul en de overblijvende inhoud na gebruik weg.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24/01/1962