Voorafgaand aan en tijdens de behandeling dienen bloedtests (differentiële bloedtelling, leverfunctieparameters zoals ALT of AST, serumcreatinine) en de urinestatus (dipsticks) te worden verricht, indien de behandelend arts dit noodzakelijk acht. Als richtsnoer wordt een follow‑uptest 14 dagen na het begin van de behandeling aanbevolen en daarna nog twee of drie tests met tussenpozen van 4 weken.

Als de bevindingen normaal zijn, dient er om de 3 maanden een follow‑uptest te worden verricht. Als er andere symptomen optreden, dienen deze tests onmiddellijk plaats te vinden.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Mesalazine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Er moet rekening worden gehouden met door mesalazine geïnduceerde niertoxiciteit wanneer de nierfunctie achteruitgaat tijdens de behandeling. Als dit het geval is, moet onmiddellijk worden gestopt met Colitofalk granulaat.

Bij gebruik van mesalazine zijn gevallen van nefrolithiase gemeld, inclusief stenen met een mesalazinegehalte van 100%. Er wordt aangeraden om tijdens de behandeling voor voldoende vochtinname te zorgen.

Mesalazine kan een roodbruine verkleuring van de urine veroorzaken na contact met natriumhypochloriet bevattend bleekmiddel (bijv. in toiletten die worden gereinigd met natriumhypochloriet in bepaalde bleekmiddelen).

In zeer zeldzame gevallen zijn ernstige bloeddyscrasieën gemeld met mesalazine. Hematologische onderzoeken moeten plaatsvinden als patiënten hemorragieën, blauwe plekken, purpura, anemie, koorts of laryngofaryngeale pijn hebben waarvan de oorzaak onbekend is. De behandeling met Colitofalk granulaat moet worden stopgezet ingeval bloeddyscrasie wordt vermoed of bevestigd.

In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties van het hart (myocarditis en pericarditis) als gevolg van mesalazine gemeld. De behandeling met Colitofalk granulaat moet dan onmiddellijk worden stopgezet.

Patiënten met een longaandoening, met name astma, dienen zeer zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens een behandelingskuur met mesalazine.

Ernstige bijwerkingen van de huid
Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid zoals geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) gemeld in verband met de behandeling met mesalazine. De behandeling met mesalazine moet worden gestaakt bij het eerste optreden van tekenen en symptomen van ernstige huidreacties, zoals huiduitslag, laesies van de slijmvliezen of andere tekenen van overgevoeligheid.

Idiopathische intracraniële hypertensie
Idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is gemeld bij patiënten die mesalazine kregen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor tekenen en symptomen van idiopathische intracraniële hypertensie, waaronder ernstige of terugkerende hoofdpijn, visuele stoornissen of tinnitus. Als idiopathische intracraniële hypertensie optreedt, moet stopzetting van mesalazine worden overwogen.

Patiënten met een voorgeschiedenis van bijwerkingen op preparaten die sulfasalazine bevatten, dienen zorgvuldig te worden bewaakt bij het begin van een behandelingskuur met mesalazine. Indien Colitofalk granulaat acute intolerantiereacties veroorzaakt, zoals buikkrampen, acute buikpijn, koorts, hevige hoofdpijn en rash, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.

Dit middel bevat 1 mg/2 mg/3 mg/6 mg aspartaam in elk zakje Colitofalk 500 mg/1000 mg/1500 mg/3000 mg granulaat. Aspartaam is een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie (PKU).

Colitofalk granulaat bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose‑intolerantie, glucose‑galactose malabsorptie of sucrase‑isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zakje, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Lactulose of vergelijkbare preparaten die de fecale pH verlagen: mogelijke vermindering van vrijgifte van mesalazine uit het granulaat door verlaagde pH veroorzaakt door bacterieel metabolisme van lactulose.

Bij patiënten die gelijktijdig met azathioprine, 6‑mercaptopurine of thioguanine worden behandeld, dient rekening te worden gehouden met een mogelijke toename van de myelosuppressieve effecten van azathioprine, 6‑mercaptopurine of thioguanine.

Er zijn beperkte aanwijzingen dat mesalazine mogelijk het anticoagulerend effect van warfarine vermindert.

Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van mesalazine bij zwangere vrouwen. Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen duiden niet op een negatief effect van mesalazine op de zwangerschap of de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Tot op heden zijn er geen andere relevante epidemiologische data beschikbaar.
In een enkel geval na langdurig gebruik van een hoge dosis mesalazine (2‑4 g/dag oraal) gedurende de zwangerschap is nierfalen bij de pasgeborene gemeld.

De resultaten van dieronderzoek met oraal mesalazine duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.

Colitofalk granulaat dient alleen te worden gebruikt tijdens zwangerschap als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico.

Borstvoeding
N‑acetyl‑5‑aminosalicylzuur en in mindere mate mesalazine worden uitgescheiden in de moedermelk. Momenteel is slechts beperkte ervaring gedurende de periode dat vrouwen borstvoeding geven beschikbaar. Overgevoeligheidsreacties, zoals diarree bij de zuigeling, kunnen niet worden uitgesloten. Daarom dient Colitofalk granulaat alleen te worden gebruikt tijdens borstvoeding als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. Als de zuigeling diarree krijgt, dient borstvoeding te worden gestaakt.

Mesalazine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geringe gegevens over overdosering (bijvoorbeeld poging tot zelfdoding met hoge orale doses mesalazine), die niet wijzen op toxiciteit in de nieren of lever. Er is geen specifiek antidotum en de behandeling is symptomatisch en ondersteunend.

Farmacotherapeutische categorie: Intestinale anti‑inflammatoire middelen; Aminosalicylzuur en aanverwante middelen
ATC‑code: A07EC02

Werkingsmechanisme
Het mechanisme van de anti‑inflammatoire werking is onbekend. De resultaten van in vitro‑onderzoek geven aan dat remming van lipoxygenase een rol kan spelen.
Er zijn ook effecten op de prostaglandineconcentraties in het darmslijmvlies aangetoond. Mesalazine (5‑aminosalicylzuur / 5‑ASA) kan tevens als radicale binder van reactieve zuurstofverbindingen fungeren.

Farmacodynamische effecten
Na orale toediening oefent mesalazine hoofdzakelijk een lokale werking uit op het darmslijmvlies en in het submuceuze weefsel aan de luminale zijde van het darmkanaal. Daarom is het van belang dat mesalazine beschikbaar is in de ontstekingsgebieden. De systemische biologische beschikbaarheid / plasmaconcentraties van mesalazine zijn dan ook niet relevant voor de therapeutische werkzaamheid, maar zijn eerder een veiligheidsfactor. Om dit te kunnen bewerkstelligen is het Colitofalk granulaat maagsapresistent en geeft het mesalazine af op een pH‑afhankelijke wijze vanwege een Eudragit L‑coating en verlengd als gevolg van de matrixstructuur van het granulaat.

Algemene overwegingen bij mesalazine

Absorptie
De absorptie van mesalazine is het hoogst in de proximale delen van de darm en het laagst in de distale delen.

Biotransformatie
Mesalazine wordt zowel presystemisch gemetaboliseerd door het darmslijmvlies als door de lever tot het farmacologisch onwerkzame N‑acetyl‑5‑aminosalicylzuur (N‑Ac‑5‑ASA). De acetylering lijkt onafhankelijk te zijn van het acetylatorfenotype van de patiënt. Enige acetylering wordt ook veroorzaakt door de werking van bacteriën in het colon. De eiwitbinding van mesalazine en N‑Ac‑5‑ASA bedraagt respectievelijk 43% en 78%.

Eliminatie
Mesalazine en zijn metaboliet N‑Ac‑5‑ASA worden uitgescheiden via de feces (grootste deel), de nieren (varieert tussen 20% en 50%, afhankelijk van respectievelijk de toedieningswijze, het farmaceutische preparaat en de wijze van afgifte van mesalazine) en de gal (kleinste deel). De uitscheiding via de nieren vindt hoofdzakelijk plaats als N‑Ac‑5‑ASA. Ongeveer 1% van de totale oraal toegediende dosis mesalazine wordt in de moedermelk uitgescheiden, hoofdzakelijk als N‑Ac‑5‑ASA.

Specifiek voor Colitofalk granulaat

Distributie
Omdat het granulaat ongeveer 1 mm groot is, verloopt de passage vanuit de maag naar de dunne darm snel.

Uit een gecombineerd farmacoscintigrafisch/farmacokinetisch onderzoek blijkt dat de verbinding de ileocaecale streek in circa 3 uur bereikt en het colon ascendens in circa 4 uur. De totale passagetijd in het colon bedraagt circa 20 uur. Naar schatting is ongeveer 80% van een toegediende orale dosis mesalazine beschikbaar in het colon, het sigmoïd en het rectum.

Absorptie
De afgifte van mesalazine uit het granulaat van Colitofalk begint na een tijdsverloop van ongeveer 2‑3 uur en bereikt na circa 4‑5 uur een piekconcentratie in het plasma. De systemische biologische beschikbaarheid van mesalazine na orale toediening wordt geschat op ongeveer 15%‑25%.

De inname van voedsel vertraagt de absorptie met 1 tot 2 uur, maar heeft geen invloed op de snelheid en de omvang van absorptie.

Eliminatie
Bij een dosis van 3 x 500 mg mesalazine per dag is een totale renale eliminatie van mesalazine en N‑Ac‑5‑ASA bij steady‑state berekend op ongeveer 25%. Het ongemetaboliseerd uitgescheiden mesalazinedeel was minder dan 1% van de orale dosis. De terminale eliminatiehalfwaardetijd die is waargenomen na toediening van een enkelvoudige dosis van 3 * 500 mg of 3 * 1000 mg Colitofalk granulaat bedroeg 10,5 uur.

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, carcinogeniciteit (rat) of reproductietoxiciteit.

Niertoxiciteit (renale papillaire necrose en beschadiging van het epitheel van het proximale convoluut van de tubulus of het hele nefron) is waargenomen in onderzoek op het gebied van herhaalde dosering met hoge orale doses mesalazine. De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend.

Aspartaam (E 951)
Carmellosenatrium
Microkristallijne cellulose
Citroenzuur
Hypromellose
Magnesiumstearaat
Methacrylzuur‑methylmethacrylaat copolymeer (1:1) (Eudragit L 100)
Methylcellulose
Polyacrylaatdispersie 40% (Eudragit NE 40 D, bevat 2% Nonoxynol 100)
Povidon K 25
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Simeticon
Sorbinezuur
Talk
Tri‑ethylcitraat
Vanillecustardsmaakstof (bevat sucrose)

Niet van toepassing.

4 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Zakje van polyester /aluminium/polyethyleen folie.
Elk zakje van Colitofalk 500 mg granulaat bevat 0,913 g granulaat.
Elk zakje van Colitofalk 1000 mg granulaat bevat 1,83 g granulaat.
Elk zakje van Colitofalk 1,5 g granulaat bevat 2,74 g granulaat.
Elk zakje van Colitofalk 3 g granulaat bevat 5,48 g granulaat.

Verpakkinggrootten: 50  zakjes, 100  zakjes en 300  zakjes Colitofalk 500 mg granulaat.
Verpakkinggrootten: 20  zakjes, 50  zakjes, 60  zakjes, 100  zakjes en 150  zakjes Colitofalk 1000 mg granulaat.
Verpakkinggrootten: 20, 30, 35, 45, 50, 60, 70, 90, 100 en 150  zakjes Colitofalk 1,5 g granulaat.
Verpakkinggrootten: 10, 15, 20, 30, 50, 60, 90 en 100  zakjes Colitofalk 3 g granulaat.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
15 oktober 2001 (Colitofalk 500 mg / 1000 mg granulaat)
21 juli 2008 (Colitofalk 1,5 g granulaat)
22 augustus 2011 (Colitofalk 3 g granulaat)

Datum van laatste verlenging:
6 augustus 2017 (Colitofalk 500 mg / 1000 mg granulaat)
26 mei 2013 (Colitofalk 1,5 g / 3 g granulaat)