Waarschuwingen

Omdat Visannette een preparaat is met alleen een progestageen, kan worden aangenomen dat de bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik van andere preparaten met alleen een progestageen ook van toepassing zijn op Visannette, al zijn niet alle waarschuwingen en voorzorgen gebaseerd op klinische studies met Visannette.

Als een of meer aandoeningen of risicofactoren die hier onder genoemd worden aanwezig zijn of verergeren, dient een individuele afweging gemaakt van het risico tegenover het te verwachten nut vóór men de behandeling met Visannette kan starten of voortzetten.

• Ernstige uteriene bloedingen

Uteriene bloedingen, bijvoorbeeld bij vrouwen met adenomyosis uteri of uteriene leiomyomata, kunnen verergeren met het gebruik van Visannette. Als er hevige en langdurige continue bloedingen zijn kan dit leiden tot anemie (in sommige gevallen ernstig). In het geval van anemie moet stopzetting van de behandeling met Visannette worden overwogen.

• Veranderingen in bloedingspatroon

De meerderheid van vrouwen die behandeld worden met Visannette ervaren veranderingen in hun menstruele bloedingspatronen (zie ook rubriek 4.8).

• Circulatiestoornissen

Er zijn weinig epidemiologische bewijzen voor een associatie tussen preparaten met alleen een progestageen en een verhoogd risico op myocard infarct of cerebrale tromboembolie. Eerder is het risico van cardiovasculaire en cerebrale aandoeningen gerelateerd aan oplopende leeftijd, hypertensie en roken. Bij vrouwen met hypertensie kan het risico op een hersenbloeding enigszins zijn verhoogd door preparaten met alleen een progestageen.

Alhoewel niet statistisch significant, wijzen sommige studies op een licht verhoogd risico van veneuze tromboembolie (diepe veneuze trombose, pulmonair embolisme) bij het gebruik van preparaten met alleen een progestageen. Algemeen erkende risicofactoren voor veneuze tromboembolie (VTE) zijn een positieve persoonlijke of familiale anamnese (VTE bij een broer, zus of een ouder op relatief jonge leeftijd), leeftijd, obesitas, langdurige immobilisatie, grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma. In het geval van immobilisatie wordt geadviseerd het gebruik van Visannette te staken (in het geval van geplande chirurgie minstens 4 weken op voorhand) en de behandeling niet te hervatten voor de patient weer helemaal mobiel is.

Het verhoogde risico van tromboembolie in het kraambed moet in overweging worden genomen.

De behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt indien zich symptomen van arteriële of veneuze tromboembolie voordoen, of indien men dit vermoedt.

• Tumoren

In een meta-analyse van 54 epidemiologische studies wordt gerapporteerd dat er een enigszins verhoogd relatief risico (RR = 1,24) op de diagnose borstkanker bestaat bij vrouwen die momenteel orale anticonceptiva gebruiken (OAC’s), met name indien gebruik wordt gemaakt van oestrogeen-progestageen preparaten. Het verhoogd risico verdwijnt langzaam gedurende 10 jaar na het stoppen van het gebruik van gecombineerde OAC’s. Omdat borstkanker zeldzaam is bij vrouwen onder de 40 jaar, is het aantal extra gevallen in huidige en recente gebruiksters van gecombineerde OAC’s klein in relatie tot het totale risico op borstkanker. Het risico van de diagnose borstkanker bij gebruiksters van preparaten met alleen een progestageen is mogelijk van de zelfde orde van grootte als het risico bij het gebruik van gecombineerde OAC’s. Voor preparaten die alleen een progestageen bevatten is het bewijs echter gebaseerd op een veel kleinere populatie en is dus minder sterk dan voor gecombineerde OAC’s. Deze studies bieden geen bewijs voor een causaal verband. Het geobserveerde patroon van verhoogd risico kan veroorzaakt worden doordat borstkanker bij gebruiksters van OAC’s eerder wordt ontdekt, de biologische effecten van OAC’s of beiden. De borstkankers die worden gediagnosticeerd bij gebruiksters van OAC’s zijn doorgaans klinisch minder gevorderd dan de kankers die gediagnosticeerd worden bij vrouwen die nooit OAC’s hebben gebruikt.

In zeldzame gevallen worden benigne levertumoren en in nog zeldzamere gevallen maligne levertumoren geobserveerd bij gebruikers van hormonale substanties zoals die gebruikt wordt in Visannette. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. Een levertumor moet worden overwogen in de differentiaal diagnose wanneer er zich ernstige hoge abdominale pijn, vergrootte lever of symptomen van intra-abdominale bloedingen voordoen bij vrouwen die Visannette gebruiken.

• Osteoporose

Veranderingen van de minerale botdichtheid (BMD)

Het gebruik van Visannette bij adolescenten (12 tot 18 jaar) gedurende een behandelingsperiode van 12 maanden ging gepaard met een daling van de minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervels (L2-L4). De gemiddelde relatieve verandering in BMD van de basislijn tot het einde van de behandeling (End Of Treatment, EOT) was -1,2% met een bereik tussen -6% en 5% (IC 95%: -1,70% tot -0,78%, n=103). Herhaalde metingen na 6 maanden na de EOT in een subgroep met afgenomen BMD-waarden, toonden een trend van herstel. De gemiddelede relatieve verandering vanaf de basislijn: -2,3% op EOT en -0,6% na 6 maanden na de EOT met een bereik tussen -9% en 6% (IC 95%: -1,20% tot 0,06% (n=60)).

Het verlies van BMD is vooral een probleem tijdens de adolescentie en in de vroege volwassenheid. Dit is een kritieke periode van botaangroei. Het is niet bekend of de daling van de BMD in deze populatie de piekbotmassa zal verlagen en het risico op fracturen in het latere leven zal verhogen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Bij patiënten met een verhoogd risico van osteoporose moet een nauwgezette afweging worden gemaakt van het risico en het nut van de behandeling vóór het begin van de behandeling met Visannette begint omdat endogene oestrogeenspiegels matig worden verlaagd gedurende de behandeling met Visannette (zie rubriek 5.1).
Een toereikende inname van calcium en vitamine D, via de voeding of supplementen, is belangrijk voor de gezondheid van het bot bij vrouwen van elke leeftijd.

• Andere aandoeningen

Patiënten met een voorgeschiedenis van depressies moeten nauwkeurig worden geobserveerd en indien de depressie in ernstige mate terugkeert moet de inname van het geneesmiddel gestopt worden.

In het algemeen lijkt dienogest geen invloed te hebben op de bloeddruk in normotensieve vrouwen. Indien echter gedurende de behandeling met Visannette een langdurige klinisch relevante hypertensie optreedt, wordt geadviseerd om de behandeling met Visannette te staken en de hypertensie te behandelen.

De terugkeer van cholestatische geelzucht en/of pruritus die eerder optrad tijdens een zwangerschap of eerder gebruik van geslachtssteroïden, maakt het noodzakelijk het gebruik van Visannette te stoppen.

Dienogest kan een klein effect hebben op perifere insulineresistentie en glucosetolerantie. Diabetische vrouwen, met name diegene met zwangerschapsdiabetes in de anamnese, dienen nauwkeurig te worden gevolgd tijdens het gebruik van Visannette.

Chloasma kan soms optreden, met name bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een neiging tot chloasma moeten blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling vermijden tijdens het gebruik van Visannette.

Zwangerschappen die voorkomen bij gebruiksters van preparaten met alleen een progestageen die gebruikt worden als anticonceptie zijn vaker ectopisch dan zwangerschappen die voorkomen onder gebruiksters van gecombineerde OAC’s. Daarom moet bij vrouwen met een geschiedenis van extra-uteriene zwangerschap of een aandoening van de eileiders alleen na een nauwkeurige afweging van het risico en het nut tot het gebruik van Visannette worden besloten.

Persisterende ovariële follikels (vaak functionele ovariumcyste genoemd) kunnen voorkomen tijdens het gebruik van Visannette. Deze follikels zijn meestal asymptomatisch maar sommige kunnen gepaard gaan van bekkenpijn.

• Lactose

Elke tablet Visannette bevat 62,8 mg lactosemonohydraat. Patiënten met de zeldzame aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie die een lactosevrij dieet volgen, moeten rekening houden met de hoeveelheid lactose in Visannette.

Opmerking: de informatie in de bijsluiter over de concomitante medicatie moet worden geraadpleegd om mogelijke interacties op te sporen.

• Effecten van andere medische producten op Visannette

Progestagenen, waaronder dienogest, worden vooral door het cytochroom P450 enzym 3A4 (CYP3A4) gemetaboliseerd in zowel de intestinale mucosa als in de lever. Daarom kunnen inductoren en remmers van CYP3A4 het metabolisme van progestagene geneesmiddelen beïnvloeden.

Een verhoogde klaring van geslachtshormonen door enzyminductie kan het therapeutisch effect van Visannette reduceren en kan leiden tot ongewenste effecten, zoals veranderingen in het uterien bloedingsprofiel.

Een verlaagde klaring van geslachtshormonen vanwege enzymremming kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan dienogest en kan leiden tot ongewenste effecten.

• Middelen die de klaring van geslachtshormonenen verhogen (afgenomen werkzaamheid door enzyminductie), bijv.:

Fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine, rifampicine en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvin en producten die St.-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Enzyminductie kan reeds na enkele dagen behandeling worden waargenomen. Maximale enzyminductie wordt meestal gezien binnen een aantal weken. Na stopzetting van het geneesmiddel kan de enzyminductie nog ongeveer 4 weken aanhouden.

Het effect van het CYP3A4 inducerende rifampicine is bestudeerd in gezonde, postmenopauzale vrouwen. Gelijktijdige toediening van rifampicine met oestradiolvaleraat/dienogest tabletten leidde tot een significante verlaging van de steady-state concentratie en systemische blootstelling van dienogest en oestradiol. De systemische blootstelling aan dienogest en oestradiol bij steady-state, gemeten door middel van AUC (0-24u), waren met respectievelijk 83% en 44% verlaagd.

• Middelen met variabele effecten op de klaring van geslachtshormonen

Bij gelijktijdige toediening met geslachtshormonen kunnen veel combinaties van HIV protease inhibitoren en niet-nucleoside-reverse transcriptase inhibitoren, inclusief in combinatie met HCV inhibitoren, de plasmaconcentraties van het progestageen verhogen of verlagen. Het netto-effect van deze veranderingen kunnen in sommige gevallen klinisch relevant zijn.

• Middelen die de klaring van geslachtshormonen verlagen (enzym inhibitoren)

Dienogest is een substraat van het cytochroom P450 (CYP) 3A4.
De klinische relevantie van de potentiele interacties met enzym inhibitoren blijft onbekend.
Gelijktijdige toediening van sterke CYP 3A4 inhibitoren kunnen de plasma concentraties van dienogest verhogen.
Gelijktijdige toediening van de sterke CYP 3A4 inhibitor ketoconazole resulteerde in een 2,9-voudige verhoging van de AUC (0-24u) bij steady state van dienogest. Gelijktijdige toediening van de matige inhibitor erythromycine verhoogde de AUC (0-24u) van dienogest bij steady state 1,6 keer.

•      Effecten van Visannette op andere medische producten

Een klinisch relevante interactie van dienogest met het cytochroom P450 gemedieerde metabolisme van andere medicatie lijkt, gebaseerd op in vitro inhibitiestudies onwaarschijnlijk.

• Interactie met voedsel

Een gestandardiseerd dieet met hoog vetgehalte had geen effect op de biobeschikbaarheid van Visannette.

• Laboratoriumtesten

Het gebruik van progestagenen kan de resultaten van sommige laboratoriumtesten beïnvloeden, waaronder biochemische parameters van lever-, schildklier-, bijnier- en nierfuncties, bloedspiegels van (transport-)eiwitten (bijv. corticosteroïdbindend globuline en lipide/lipoproteïne fracties), parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van stolling en fibrinolyse. De veranderingen blijven in het algemeen binnen de grenzen van normale laboratoriumwaarden.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dienogest bij zwangere vrouwen.

Dierstudies suggereren geen directe of indirecte schadelijke effecten betreffende de reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Visannette dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen omdat er geen noodzaak bestaat endometriose te behandelen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Behandeling met Visannette tijdens borstvoeding wordt niet aangeraden.

Het is onbekend of dienogest wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gegevens van dieren laten zien dat dienogest wordt uitgescheiden in de melk van ratten.

Er moet worden besloten om te stoppen met borstvoeding of om af te zien van behandeling met Visannette gelet op het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Gebaseerd op de beschikbare gegevens wordt de ovulatie geremd in de meerderheid van patiënten die behandeld worden met Visannette. Visannette is echter geen anticonceptiemiddel.

Als anticonceptie nodig is moeten niet-hormonale methoden worden gebruikt (zie rubriek 4.2, Dosering en wijze van toediening).

De beschikbare gegevens laten zien dat de menstruele cyclus normaliseert binnen 2 maanden na het staken van de behandeling met Visannette.

Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij gebruiksters van producten die dienogest bevatten.

Acute toxiciteitsstudies uitgevoerd met dienogest suggerreerden geen risico van acute bijwerkingen bij abusievelijke inname van een veelvoud van de dagelijkse therapeutische dosis. Er is geen specifiek antidotum. Een dagelijkse inname van 20 – 30 mg dienogest (10 tot 15 maal hoger dan de dosis in Visannette) gedurende 24 weken gebruik werd zeer goed verdragen.

Farmacotherapeutische categorie: progestagenen, ATC-code: G03DB08

Dienogest is een derivaat van nortestosteron zonder androgene maar juist met antiandrogene activiteit ter grootte van ongeveer een derde van die van cyproterone acetaat. Dienogest bindt aan de progesteronreceptor van de humane uterus met slechts 10% van de relatieve affiniteit van progesteron. Ondanks de lage affiniteit voor de progesteronreceptor heeft dienogest een sterk progestageen effect in vivo. Dienogest heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit in vivo.

Dienogest werkt in op endometriose door het reduceren van de endogene oestradiolproductie waardoor de trofische effecten van oestradiol op zowel het eutopisch als het ectopisch endometrium worden onderdrukt. Wanneer dienogest continu wordt toegediend, leidt het tot een hypo-oestrogene, hypergestagene omgeving wat initieel decidualisatie van het endometriale weefsel, gevolgd door atrofie van endometriale lesies oplevert.

Gegevens over werkzaamheid:

Superioriteit van Visannette boven placebo is gedemonstreerd in een drie maanden durende studie waaraan 198 patiënten met endometriose deelnamen. Endometriose-geassocieerde bekkenpijn werd gemeten op een Visuele Analoog Schaal (0-100 mm). Na drie maanden behandeling met Visannette werd een statistisch significant verschil tegenover placebo ( = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0.0001) en een klinisch betekenisvolle reductie van pijn tegenover de startlijn (mean reduction = 27,4 mm ± 22,9) gezien.

Na drie maanden behandeling met Visannette werd bij 37,3% van de patiënten een reductie in endometriose-geassocieerde bekkenpijn met 50% of meer bereikt, zonder een relevante verhoging in het gebruik van gelijktijdige pijnmedicatie (placebo 19,8%); een reductie van 75% of meer zonder relevante toename van het gelijktijdig gebruik van pijnmedicatie werd bereikt bij 18,6% van de patiënten die Visannette gebruikten (placebo: 7,3%).

De open-label verlenging van deze placebogecontroleerde studie suggereerde een voortdurende verbetering van endometriose geassocieerde bekkenpijn gedurende een behandelingsduur tot 15 maanden.

De resultaten van deze placebo gecontroleerde studie werden ondersteund door de resultaten verkregen in een 6 maanden durende gecontroleerd studie versus een GnrH-agonist met 252 patiënten met endometriose.

Drie studies met een totaal van 252 patiënten die een dagelijkse dosis van 2 mg dienogest ontvingen, lieten een substantiële reductie van endometriose lesies zien na 6 maanden behandeling.

Uit een kleine studie (n = 8 per doseringsgroep) bleek dat een dagelijkse dosis van 1 mg dienogest een anovulatoire status induceert na één maand behandeling. Visannette is niet getest qua anticonceptie effectiviteit in grotere studies.

Gegevens over veiligheid:

Gedurende de behandeling met Visannette worden endogene oestrogeenspiegels matig onderdrukt.

Momenteel zijn lange-termijn gegevens over botmineraaldichtheid (BMD) en het risico op fracturen bij gebruiksters van Visannette niet beschikbaar. BMD is beoordeeld in 21 volwassen patiënten voor en na 6 maanden behandeling met Visannette en er was geen vermindering in de gemiddelde BMD. Bij 29 patiënten die behandeld werden met leuproreline acetaat (LA) werd een gemiddelde reductie van 4,04% ± 4,84 gezien in dezelfde periode ( tussen groepen = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Er werden geen significante veranderingen gezien in de gemiddelde waarden van laboratoriumparameters (zoals hematologie, bloedchemie, leverenzymen, lipiden en HbA1C) gedurende de behandeling met Visannette over een periode tot 15 maanden (n = 168).

Veiligheid bij adolescenten:

De veiligheid van Visannette, rekening houdend met de BMD, werd onderzocht in een ongecontroleerde klinische studie gedurende 12 maanden bij 111 vrouwelijke adolescenten (van 12 tot 18 jaar) met klinisch vermoedelijke of bevestigde endometriose.

De gemiddelde relatieve verandering in BMD van de lumbale wervels (L2-L4) van de basislijn in de 103 patiënten met BMD-meting was -1,2%. In een subgroep van patiënten met afgenomen BMD werd een follow-up meting uitgevoerd 6 maanden na het einde van de behandeling en dit toonde een stijging in BMD aan tot -0,6%.

Veiligheid op lange termijn
Na het op de markt brengen is er een langdurige observatiestudie met actieve bewaking uitgevoerd om de incidentie te evalueren van een eerste episode of verergering van klinisch relevante depressie en het optreden van anemie. In de studie werden in totaal 27.840 vrouwen opgenomen die voor het eerst een hormoonbehandeling hadden gekregen voor endometriose, en die vrouwen werden tot 7 jaar lang gevolgd.
Van die vrouwen waren er 3.023 gestart met een voorschrift van dienogest 2 mg, en 3.371 met een ander goedgekeurd geneesmiddel voor endometriose. De totale gecorrigeerde hazard ratio voor een eerste optreden van anemie bij de patiënten op dienogest ten opzichte van patiënten op andere goedgekeurde geneesmiddelen voor endometriose bedroeg 1,1 (95% BI: 0,4 – 2,6). De gecorrigeerde hazard ratio voor het risico op depressie bij de patiënten op dienogest ten opzichte van patiënten op andere goedgekeurde geneesmiddelen voor endometriose bedroeg 1,8 (95% BI: 0,3-9,4). Een licht hoger risico op depressie bij dienogest-gebruikers ten opzichte van gebruikers van andere goedgekeurde geneesmiddelen tegen endometriose kon niet uitgesloten worden.

• Absorptie

Oraal toegediend dienogest wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Piek serumconcentraties van 47 ng/ml worden bereikt ongeveer 1,5 uur na enkelvoudige inname. Biobeschikbaarheid is ongeveer 91%. De farmacokinetiek van dienogest is dosisafhankelijk binnen de doseringsbreedte van 1-8 mg.

• Distributie

Dienogest bindt aan serumalbumine en bindt niet aan geslachtshormoonbindendglobuline (SHBG) of aan corticoïdbindendglobuline (CBG). 10% van de totale serum geneesmiddelconcentratie is aanwezig als vrij steroïd, 90% is aspecifiek gebonden aan albumine.

Het schijnbare distributievolume (V_d/F) van dienogest is 40 L.

• Biotransformatie

Dienogest wordt geheel gemetaboliseerd door de bekende routes van steroïd metabolisme, met de vorming van endocrinologisch grotendeels inactieve metabolieten. CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het metabolisme van dienogest, gebaseerd op in vitro en in vivo studies. De metabolieten worden zeer snel uitgescheiden zodat de dominerende fractie in plasma het onveranderde dienogest is.

De metabolische klaringssnelheid uit het serum Cl/F is 64 ml/min.

• Eliminatie

Dienogest serumspiegels verminderen in twee fasen. De terminale dispositiefase wordt gekarakteriseerd door een halfwaardetijd van ongeveer 9-10 uur. Dienogest wordt uitgescheiden als metabolieten welke uitgescheiden worden in een urine tot fecale verhouding van ongeveer 3:1 na orale toediening van 0,1 mg/kg. De halfwaardetijd van urinaire uitscheiding van metabolieten is 14 uur. Na orale toediening wordt ongeveer 86% van de toegediende dosis binnen 6 dagen geëlimineerd. Het grootste gedeelte hiervan wordt in de eerste 24 uur vooral via de urine uitgescheiden.

• Steady-state condities

De farmacokinetiek van dienogest wordt niet beïnvloed door SHBG spiegels. Na dagelijkse inname stijgen geneesmiddelserumspiegels ongeveer 1,24 maal en worden steady-state condities na 4 dagen behandeling bereikt. De farmacokinetiek van dienogest na herhaalde toediening kan worden voorspeld aan de hand van enkelvoudige dosis farmacokinetiek.

• Farmacokinetiek in speciale groepen

Visannette is niet specifiek bestudeerd in patiënten met verminderde nierfunctie.
Visannette is niet specifiek bestudeerd in patiënten met verminderde leverfunctie.

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er moet echter worden bedacht dat geslachthormonen de groei van sommige hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kunnen bevorderen.

Crospovidon
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Aardappelzetmeel
Povidon K 25
Talk

Niet van toepassing.

5 jaar.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

De tabletten worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit een groene, transparante folie die is gemaakt van polyvinylchloride (PVC) met een coating van polyvinylideenchloride (PVDC) en een aluminiumfolie (de matte zijde kan met warmte worden verzegeld).

Verpakkingsgrootten:
28, 84 and 168 tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 januari 2010
Datum van laatste hernieuwing: 17 november 2014