Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren dienen de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon of voorgevulde spuit in hun agenda plakken om het batchnummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.

Overgevoeligheid

Er zijn allergische overgevoeligheidsreacties op ReFacto AF waargenomen. Het geneesmiddel bevat sporen van hamstereiwitten. Als er overgevoeligheidssymptomen optreden, dient de patiënt te worden geadviseerd om het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met de arts. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de vroege verschijnselen van een overgevoeligheidsreactie, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, een beklemd gevoel in de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In het geval van een shock dient de medische standaardbehandeling voor een shock te worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 50 behandelingsdagen maar levenslang blijft bestaan alhoewel het maar soms voorkomt.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat lage titers minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.

Meldingen van gebrek aan effect

Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting. Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘target’gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding. Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen (zie rubriek 4.8).

Cardiovasculaire gebeurtenissen

Bij patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren kan substitutietherapie met factor VIII het cardiovasculaire risico verhogen.

Kathetergerelateerde complicaties

Als het gebruik van een centraal-veneuze katheter (CVAD, central venous access device) wordt vereist, dient rekening te worden gehouden met het risico op CVAD-gerelateerde complicaties, waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterplaats (zie rubriek 4.8).

Natriumgehalte

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,27 mmol (29 mg) natrium per flacon of voorgevulde spuit, overeenkomend met 1,5% van de door de WHO maximale aanbevolen dagelijkse inname (ADI) van 2 g natrium voor een volwassene. Afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt en de dosering van ReFacto AF kunnen patiënten meerdere injectieflacons of voorgevulde spuiten toegediend krijgen. Hiermee dient rekening gehouden te worden als de patiënt een natriumarm dieet volgt.

Er zijn geen interacties tussen recombinante coagulatiefactor VIII-producten en andere geneesmiddelen gemeld.

Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII, daarom zijn er geen gegevens beschikbaar omtrent vruchtbaarheid. Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en borstvoeding als het duidelijk geïndiceerd is.

ReFacto AF heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinante coagulatiefactor VIII-producten gemeld.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische geneesmiddelen, bloed-coagulatiefactor VIII, ATC-code: B02BD02.

ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa). Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren. ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII. De factor VIII-activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.

Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrand-factor aanwezig in de circulatie van de patiënt.

De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld. De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsafhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.

Klinische werkzaamheid

De gegevens in onderstaande tabel hebben betrekking op PUP- en PTP-gegevens uit onderzoeken naar ReFacto AF bij patiënten < 12 jaar.

Consumptie- en werkzaamheidsresultaten bij pediatrische patiënten

Het is belangrijk om te vermelden dat het op jaarbasis berekende aantal bloedingen (annualised bleeding rate, ABR) niet vergelijkbaar is tussen verschillende factorconcentraten en tussen verschillende klinische onderzoeken.

Immuuntolerantie-inductie

Er zijn gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) verzameld bij patiënten met hemofilie A die remmers tegen factor VIII hadden ontwikkeld. Als onderdeel van de hoofdstudie met ReFacto in PUP’s zijn van 25 patiënten ITI-gegevens bekeken (15 met hoge titers, 10 met lage titers). Van deze 25 patiënten hadden er 20 een daling in de remmertiters naar < 0,6 BE/ml, van wie 11 van de 15 oorspronkelijk hoge titers (≥ 5 BE/ml) en 9 van de 10 lage titers hadden. Van de 6 patiënten die lage titers aan remmers ontwikkelden maar bij wie geen ITI werd toegepast, was er bij 5 sprake van een vergelijkbare titerafname. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar.

Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII-concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.

In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto. De verhoudingen van geometrische ‘least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de ‘recovery’, AUC_t en AUC_, (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig). De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.

In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten ( 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden. De verhoudingen van geometrische ‘least-square’ gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk ‘recovery’, AUC_t en AUC_. De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%. Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.

In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘full-length’ recombinant factor VIII-(FLrFVIII) comparator, en de FVIII-activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.

Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay. Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde ‘recovery’ van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg). De gemiddelde ‘recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 tot 1,8 IE/dl per IE/kg. Populatie farmacokinetische modelleren waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.

In een onderzoek van ReFacto AF met 19 PUP’s was de ‘recovery’ bij aanvang van de studie bij de 17 kinderen in de leeftijd van 28 dagen tot jonger dan 2 jaar 1,32 ± 0,65 IE/dl per IE/kg en bij de 2 kinderen van 2 tot < 6 jaar was de ‘recovery’ 1,7 en 1,8 IE/dl per IE/kg. Met uitzondering van gevallen waarin remmers werden gedetecteerd was de gemiddelde ‘recovery’ stabiel in de tijd (6 bezoeken gedurende een periode van 2 jaar) en varieerden de individuele waarden van 0 (in aanwezigheid van een remmer) tot 2,7 IE/dl per IE/kg.

In de onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF weergegeven die werden waargenomen na een dosis van 50 IE/kg in een onderzoek met 37 pediatrische PTP’s.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.

Poeder
Sucrose
Calciumchloridedihydraat
L-Histidine
Polysorbaat 80
Natriumchloride

Oplosmiddel
Natriumchloride
Water voor injectie

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.

Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatiefactor VIII aan de interne oppervlakken van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.

3 jaar.

Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard. Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient het gebruikt te worden of te worden afgevoerd.

Na reconstitutie

Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt. Andere bewaartijden en condities na reconstitutie zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE, 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie of na verwijdering van de grijze beschermdop te worden gebruikt. Andere bewaartijden en -condities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE, 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar het product in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
250 IE, 500 IE, 1000 IE of 2000 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘flip-off’ zegel (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE, 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE of 3000 IE gevriesdroogd poeder in de bovenste kamer en 4 ml oplosmiddel in de onderste kamer van de voorgevulde spuit (type 1 glas) met butylrubberen zuigers en afsluiting, één zuigerstaaf voor de montage, een polypropyleen steriele ontluchtingsdop, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.

Verpakkingsgrootte van 1.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel [natriumchloride oplossing 9 mg/ml (0,9%)] in de voorgevulde spuit, door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel. De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost. Zie rubriek 3 van de bijsluiter voor aanvullende informatie over reconstitutie en toediening.

Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen. De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn. De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van zichtbare deeltjes of kleurveranderingen.

ReFacto AF 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE, 3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Het gevriesdroogde poeder in de bovenste kamer van de voorgevulde spuit dient te worden gereconstitueerd met het oplosmiddel [natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%)] in de onderste kamer van de voorgevulde spuit. De voorgevulde spuit dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost. Zie rubriek 3 van de bijsluiter voor aanvullende informatie over reconstitutie en toediening.

Na reconstitutie zal de oplossing helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn. De oplossing dient te worden afgevoerd indien er sprake is van zichtbare deeltjes of kleurveranderingen.

Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat‑80, waarvan bekend is dat het de extractie van di‑(2‑ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt. Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product inclusief de verstreken bewaartijd in een PVC‑buis na reconstitutie. Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.

Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 april 1999
Datum van laatste verlenging: 15 april 2014