Virologisch falen en resistentieontwikkeling

EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. De lijst van met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties, weergegeven in rubriek 5.1, is alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve patiënten.

In de werkzaamheidsanalyse van de gepoolde resultaten uit de fase 3‑studies TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE) bij volwassenen tot en met 96 weken hadden patiënten behandeld met rilpivirine met een baseline viral load > 100.000 hiv‑1 RNA kopieën/ml, een hoger risico op virologisch falen (18,2% met rilpivirine versus 7,9% met efavirenz) dan patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 hiv‑1 RNA kopieën/ml (5,7% met rilpivirine versus 3,6% met efavirenz). Het hogere risico op virologisch falen voor patiënten in de rilpivirine ‑arm werd waargenomen in de eerste 48 weken van deze studies (zie rubriek 5.1). Van de patiënten met een baseline viral load > 100.000 hiv‑1 RNA kopieën/ml bij wie virologisch falen optrad, vertoonde een hoger percentage resistentie tegen de klasse van niet‑nucleoside reverse‑transcriptaseremmers (NNRTI’s) ontstaan na het begin van de behandeling. Van de patiënten met virologisch falen op rilpivirine ontwikkelden er meer lamivudine/emtricitabine‑resistentie dan van degenen die faalden op efavirenz (zie rubriek 5.1).

De bevindingen bij adolescenten en pediatrische patiënten in studie TMC278-C213 waren over het algemeen in lijn met deze gegevens. In studie TMC278HTX2002 werden geen gevallen van virologisch falen waargenomen (voor details zie rubriek 5.1).

Alleen patiënten van wie wordt verwacht dat ze therapietrouw zijn aan de antiretrovirale medicatie dienen te worden behandeld met rilpivirine, aangezien suboptimale therapietrouw kan leiden tot ontwikkeling van resistentie en het verlies van toekomstige behandelopties.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van rilpivirine geleid te worden door resistentieonderzoek (zie rubriek 5.1).

Cardiovasculair

In supratherapeutische doseringen (75 en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine geassocieerd met verlenging van het QTc‑interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie de rubrieken 4.5, 4.8 en 5.2). EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc. Bij gebruik van EDURANT is voorzichtigheid geboden als het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op torsade de pointes.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv‑geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de ARCT een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan ernstige klinische aandoeningen of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de ARCT. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus‑retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci. Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Van auto‑immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto‑immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.8).

Zwangerschap
EDURANT dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien het mogelijke voordeel het mogelijke risico rechtvaardigt. Als rilpivirine 25 mg eenmaal daags werd ingenomen tijdens de zwangerschap, werden lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. In de fase 3-studies is lagere blootstelling aan rilpivirine, vergelijkbaar met niveaus die werden waargenomen tijdens de zwangerschap, geassocieerd met een verhoogd risico van virologisch falen. Derhalve dient de viral load nauwlettend te worden gevolgd (zie rubriek 4.6, 5.1 en 5.2). Als alternatief kan worden overwogen over te stappen naar een ander ART-schema.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EDURANT

EDURANT bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose‑intolerantie, totale lactasedeficiëntie of een glucose‑galactose‑malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Geneesmiddelen die de blootstelling aan rilpivirine beïnvloeden

Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)3A. Geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2). Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A induceren, leidde tot verlaging van de plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen het therapeutisch effect van rilpivirine zou kunnen verlagen.
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A remmen, leidde tot verhoging van de plasmaconcentraties van rilpivirine.
Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan verlagen.

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van rilpivirine

Het is niet waarschijnlijk dat rilpivirine in de aanbevolen dosis een klinisch relevant effect zal hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP‑enzymen.
Rilpivirine remt P‑glycoproteïne in vitro (IC₅₀ is 9,2 μM). In een klinische studie beïnvloedde rilpivirine de farmacokinetiek van digoxine niet significant. Het kan echter niet helemaal worden uitgesloten dat rilpivirine de blootstelling aan andere geneesmiddelen die worden getransporteerd door P‑glycoproteïne en die gevoeliger zijn voor intestinale P‑gp remming, zoals dabigatran etexilaat, kan verhogen.

Rilpivirine is een in vitro remmer van de transporter MATE‑2K met een IC₅₀ van < 2,7 nM. De klinische gevolgen van deze bevinding zijn momenteel onbekend.

Tabel 1 toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet‑antiretrovirale geneesmiddelen.

Interactietabel
Onderzoeken naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Tabel 1 geeft de interacties tussen rilpivirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een versterking wordt aangeduid met ‘↑’, een verzwakking met ‘↓’, geen wijziging met ‘↔’, niet van toepassing met n.v.t., betrouwbaarheidsinterval met ‘BI’).

QT‑verlengende geneesmiddelen

Er is beperkt informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie tussen rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc‑interval van het ECG verlengen. In een studie met gezonde personen bleken supratherapeutische doses van rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags) het QTc‑interval van het ECG te verlengen (zie rubriek 5.1). EDURANT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met een geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes.

Zwangerschap

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat rilpivirine niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2). Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. Derhalve dient de viral load nauwlettend te worden gevolgd.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het gebruik van rilpivirine tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of rilpivirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rilpivirine wordt bij ratten in de melk uitgescheiden. Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moeten moeders instructie krijgen geen borstvoeding te geven als zij behandeld worden met rilpivirine.

Om overdracht van hiv naar de zuigeling te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van rilpivirine op de vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek zijn geen klinisch relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

EDURANT heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld bij sommige patiënten die met EDURANT werden behandeld. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om machines te bedienen.

Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met EDURANT. Er is beperkte ervaring met overdosering met rilpivirine bij de mens. Symptomen van overdosering zijn onder andere hoofdpijn, nausea, duizeligheid en/of abnormaal dromen. De behandeling van overdosering met rilpivirine bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en het ECG (QT‑interval) en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Verdere aanpak dient te gebeuren zoals klinisch aangewezen of zoals aanbevolen door het nationale antigifcentrum, voor zover aanwezig. Aangezien rilpivirine sterk gebonden is aan plasma‑eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot een aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet‑nucleoside reverse‑transcriptaseremmer, ATC‑code: J05AG05.

Werkingsmechanisme

Rilpivirine is een diarylpyrimidine‑NNRTI van hiv‑1. De activiteit van rilpivirine wordt teweeggebracht via niet‑competitieve remming van hiv‑1‑reverse transcriptase (RT). Rilpivirine remt de DNA polymerases α, β en γ in menselijke cellen niet.

Antivirale activiteit in vitro

Rilpivirine vertoonde activiteit tegen laboratoriumstammen van wild‑type hiv‑1 in een acuut geïnfecteerde T‑cellijn, met een mediane EC₅₀‑waarde voor hiv‑1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml). Hoewel rilpivirine in vitro beperkt activiteit vertoonde tegen hiv‑2, met EC₅₀‑waarden tussen 2.510 en 10.830 nM (van 920 tot 3.970 ng/ml), wordt behandeling van hiv‑2‑infectie met rilpivirine niet aanbevolen zolang klinische gegevens hierover ontbreken.

Rilpivirine vertoonde ook antivirale activiteit tegen een brede testgroep van primaire isolaten uit de hiv‑1 groep M (subtype A, B, C, D, F, G, H), met EC₅₀‑waarden van 0,07 tot 1,01 nM (van 0,03 tot 0,37 ng/ml) en primaire isolaten uit groep O met EC₅₀‑waarden van 2,88 tot 8,45 nM (van 1,06 tot 3,10 ng/ml).

Resistentie

In celkweken
Rilpivirine‑resistente stammen werden geselecteerd in een celkweek vanuit wild‑type hiv‑1 van verschillende bronnen en subtypes alsook vanuit NNRTI‑resistente hiv‑1. De frequentst waargenomen met resistentie geassocieerde mutaties die ontstonden, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C en M230I.

De resistentie tegen rilpivirine werd bepaald als een fold change (FC) in de EC₅₀‑waarde boven de biologische grenswaarde (biological cut‑off; BCO) van de assay.

Bij therapienaïeve volwassen personen
Voor de resistentieanalyse werd een bredere definitie van virologisch falen gebruikt dan in de primaire werkzaamheidsanalyse. In de analyse van gepoolde resistentiegegevens van week 48 uit de fase 3‑studies waren er van 62 gevallen van virologisch falen (op een totaal van 72) in de rilpivirine‑arm gegevens over resistentie op baseline en het tijdstip van falen. In deze analyse waren de met resistentie geassocieerde mutaties (RAM’s) geassocieerd met NNRTI‑resistentie en ontstaan bij minstens twee gevallen van virologisch falen op rilpivirine: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y en F227C. In de studies had aanwezigheid van de mutaties V90I en V189I op baseline geen effect op de respons. De E138K‑substitutie kwam het meest voor tijdens behandeling met rilpivirine, gewoonlijk in combinatie met de M184I‑substitutie. In de analyse van week 48 hadden 31 van de 62 gevallen van virologisch falen op rilpivirine gelijktijdig NNRTI‑ en NRTI‑RAM’s; 17 van die 31 gevallen hadden een combinatie van E138K en M184I. De vaakst voorkomende mutaties waren dezelfde in de analyse van week 48 en week 96.

In de gepoolde week‑96‑resistentieanalyse werden in de tweede 48 weken lagere percentages van virologisch falen waargenomen dan in de eerste 48 weken van de behandeling. In de analyse van week 48 tot week 96 traden in de rilpivirine‑ en efavirenz-arm respectievelijk 24 (3,5%) en 14 (2,1%) extra gevallen van virologisch falen op. Van deze gevallen van virologisch falen kwamen er respectievelijk 9 van de 24 en 4 van de 14 voor bij patiënten met een baseline viral load < 100.000 kopieën/ml.

Bij therapienaïeve pediatrische personen vanaf 12 jaar en jonger dan 18 jaar
In de resistentieanalyse van week 240 van cohort 1 van TMC278-C213 werden met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties (RAM’s) waargenomen bij 46,7% (7/15) van de personen met virologisch falen en genotypische gegevens na baseline. Alle personen met rilpivirine-RAM’s hadden ook minstens 1 behandelingsgerelateerde NRTI‑RAM op het laatste meetpunt na baseline waarop genotypische gegevens beschikbaar zijn.

Bij therapienaïeve pediatrische personen vanaf 6 jaar en jonger dan 12 jaar
In de definitieve resistentieanalyse van cohort 2 van TMC278-C213 werden rilpivirine-RAM’s waargenomen bij 83,3% (5/6) van de personen met genotypische gegevens na baseline; hiervan deden bij 2/6 personen de RAM’s zich voor binnen de eerste 48 weken en 4 personen met rilpivirine-RAM’s hadden ook minstens 1 behandelingsgerelateerde NRTI-RAM op het laatste meetpunt na baseline waarop genotypische gegevens beschikbaar zijn.

Bij virologisch onderdrukte pediatrische personen vanaf 2 jaar en jonger dan 12 jaar
In de TMC278HTX2002-studie was er bij geen van de personen sprake van virologisch falen en werd er geen resistentie na het begin van de behandeling waargenomen.

Alle beschikbare in‑vitro‑ en in‑vivo‑gegevens bij therapienaïeve personen in aanmerking nemend, is het mogelijk dat de volgende met resistentie geassocieerde mutaties, indien aanwezig op baseline, de activiteit van rilpivirine aantasten: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I en M230L. Deze met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties zijn alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve patiënten. Deze met resistentie geassocieerde mutaties werden afgeleid van in‑vivo‑gegevens van alleen therapienaïeve personen en kunnen daarom niet worden gebruikt om de activiteit van rilpivirine te voorspellen bij personen die virologisch faalden op een behandelingsschema met een antiretroviraal geneesmiddel.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van EDURANT geleid te worden door resistentieonderzoek.

Kruisresistentie

Site‑gericht NNRTI mutant virus
In een testgroep van 67 hiv‑1‑recombinante laboratoriumstammen met één met resistentie-geassocieerde mutatie op RT‑posities geassocieerd met NNRTI‑resistentie, waaronder de vaakst gevonden K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine antivirale activiteit tegen 64 (96%) van deze stammen. De enkelvoudige met resistentie geassocieerde mutaties die waren geassocieerd met verlies van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P, Y181I en Y181V. De K103N‑substitutie leidde zelf niet tot verlaagde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de combinatie van K103N en L100I resulteerde in een 7‑voudig verminderde gevoeligheid voor rilpivirine.

Recombinante klinische isolaten
Rilpivirine behield antivirale activiteit (FC ≤ BCO) bij 62% van 4.786 hiv‑1‑recombinante klinische isolaten die resistent waren tegen efavirenz en/of nevirapine.

Therapienaïeve met hiv‑1 geïnfecteerde volwassen patiënten
In de gepoolde week‑96‑resistentieanalyse van de fase 3‑studies (ECHO en THRIVE), vertoonden 42 van de 86 personen met virologisch falen op rilpivirine resistentie tegen rilpivirine, welke is ontstaan na het begin van de behandeling (genotypische analyse). Bij deze patiënten is fenotypische kruisresistentie voor andere NNRTI’s als volgt waargenomen: etravirine 32/42, efavirenz 30/42 en nevirapine 16/42. Bij patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml, vertoonden 9 van de 27 patiënten met virologisch falen op rilpivirine resistentie tegen rilpivirine, welke is ontstaan na het begin van de behandeling (genotypische analyse), met de volgende frequentie van fenotypische kruisresistentie: etravirine 4/9, efavirenz 3/9 en nevirapine 1/9.

Effecten op het elektrocardiogram

Het effect van rilpivirine in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags op het QTcF‑interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerde crossoverstudie met placebocontrole en actieve controle (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde volwassenen, met 13 metingen gedurende 24 uur bij steady state. EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc‑tijd.

Bij onderzoek van supratherapeutische doseringen van rilpivirine van 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags bij gezonde volwassenen, waren de gemiddelde maximale verschillen in het QTcF‑interval op corresponderende tijdstippen (tussen haakjes de bovengrens van het 95%‑betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo na correctie voor de baseline‑waarde respectievelijk 10,7 (15,3) en 23,3 (28,4) ms. Bij steady state resulteerde toediening van rilpivirine 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags in een gemiddelde C_max die respectievelijk ongeveer het 2,6‑ en 6,7‑voudige was van de gemiddelde steady state C_max die werd waargenomen met de aanbevolen dosering van rilpivirine van 25 mg eenmaal daags.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Volwassen patiënten
Therapienaïeve volwassen personen
Het bewijs van werkzaamheid van rilpivirine is gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3‑studies met actieve controle, TMC278‑C209 (ECHO) en TMC278‑C215 (THRIVE). De studies waren identiek van opzet, met uitzondering van het background regimen (BR). In de werkzaamheidsanalyse van week 96 werd het virologische responspercentage [bevestigde ondetecteerbare viral load (< 50 hiv‑1 RNA kopieën/ml)] beoordeeld bij patiënten die eenmaal daags 25 mg rilpivirine ontvingen naast een BR, tegenover patiënten die eenmaal daags 600 mg efavirenz ontvingen naast een BR. In elk van de studies werd voor rilpivirine een vergelijkbare werkzaamheid gezien, wat een bewijs is voor non‑inferioriteit ten opzichte van efavirenz.

In de studies werden ART‑naïeve patiënten geïncludeerd met een hiv‑1‑infectie en met een plasma hiv‑1 RNA‑waarde van ≥ 5.000 kopieën/ml. Deze patiënten werden gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI’s en op afwezigheid van specifieke met NNRTI‑resistentie geassocieerde mutaties. In de ECHO‑studie was het BR vastgelegd op de N(t)RTI’s tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine. In de THRIVE‑studie bestond het BR uit twee door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s: tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine of zidovudine plus lamivudine of abacavir plus lamivudine. Voor randomisatie werd in de ECHO‑studie gestratificeerd op de viral load bij screening. Voor randomisatie werd in de THRIVE‑studie gestratificeerd op de viral load bij screening en op het BR van N(t)RTI’s.

Deze analyse omvatte 690 patiënten in de ECHO‑studie en 678 patiënten in de THRIVE‑studie die 96 weken behandeling hadden voltooid of eerder waren gestopt.

 
In de analyse van de gepoolde gegevens van de ECHO‑studie en de THRIVE‑studie waren de demografische en de baseline kenmerken evenwichtig verdeeld over de rilpivirine‑arm en de efavirenz‑arm. Tabel 3 toont bepaalde baseline ziektekenmerken van de patiënten in de rilpivirine‑arm en de efavirenz‑arm.

Tabel 4 hieronder laat de resultaten zien van de werkzaamheidsanalyse van week 48 en week 96 voor patiënten behandeld met rilpivirine en patiënten behandeld met efavirenz, uit de gepoolde gegevens van de studies ECHO en THRIVE. Het responspercentage (bevestigde ondetecteerbare viral load < 50 hiv‑1 RNA kopieën/ml) in week 96 was vergelijkbaar tussen de rilpivirine‑arm en de efavirenz-arm. De incidentie van virologisch falen was in week 96 in de rilpivirine‑arm hoger dan in de efavirenz‑arm; de meeste gevallen van virologisch falen traden echter op binnen de eerste 48 weken van de behandeling. In week 96 waren in de efavirenz‑arm meer patiënten met de behandeling gestopt wegens ongewenste voorvallen dan in de rilpivirine‑arm. De meeste van deze gevallen van stopzetting traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.

In de gepoolde analyse van de studies ECHO en THRIVE was de gemiddelde verandering in het aantal CD4+-cellen in week 96 ten opzichte van baseline +228 x 10⁶ cellen/l in de rilpivirine-arm en +219 x 10⁶ cellen/l in de efavirenz-arm [geschat verschil tussen behandelingen (95%‑BI): 11,3 (‑6,8; 29,4)].

De resistentieresultaten van de gepoolde week‑96‑resistentieanalyse voor patiënten met virologisch falen zoals gedefinieerd in het protocol en de gepaarde genotypes (op baseline en bij falen) worden getoond in Tabel 5.

Bij die patiënten bij wie behandeling met rilpivirine faalde en die resistentie tegen rilpivirine ontwikkelden, werd over het algemeen kruisresistentie gezien tegen andere goedgekeurde NNRTI’s (etravirine, efavirenz, nevirapine).

Studie TMC278‑C204 was een gerandomiseerde fase 2b‑studie met actieve controle bij ART‑naïeve volwassen patiënten met een hiv‑1‑infectie. De studie bestaat uit twee delen: eerst een gedeeltelijk geblindeerde doseringsstudie [(rilpivirine) doses geblindeerd] tot 96 weken, gevolgd door een langdurig openlabeldeel. Nadat de dosis voor de fase 3‑studies was gekozen, werden patiënten die eerst at random waren toegewezen aan een van de drie doses van rilpivirine, in het openlabeldeel van de studie allemaal behandeld met rilpivirine 25 mg eenmaal daags naast een BR. Patiënten in de controle‑arm ontvingen in beide delen van de studie efavirenz 600 mg eenmaal daags naast een BR. Het BR bestond uit 2 door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s: zidovudine plus lamivudine of tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.

In studie TMC278‑C204 werden 368 met hiv‑1 geïnfecteerde therapienaïeve volwassen patiënten geïncludeerd met een plasma hiv‑1 RNA van ≥ 5.000 kopieën/ml, die voorheen ≤ 2 weken behandeling met een N(t)RTI of proteaseremmer hadden gekregen, die niet eerder een NNRTI hadden gebruikt en die waren gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI en op afwezigheid van specifieke met NNRTI‑resistentie geassocieerde mutaties.
 

In week 96 was het percentage patiënten met < 50 hiv‑1 RNA kopieën/ml bij degenen die rilpivirine 25 mg kregen (N=93) vergeleken met patiënten die efavirenz ontvingen (N=89) respectievelijk 76% en 71%. De gemiddelde toename in CD4+ aantallen ten opzichte van baseline was 146 x 10⁶ cellen/l bij patiënten die rilpivirine 25 mg ontvingen en 160 x 10⁶ cellen/l bij patiënten die efavirenz ontvingen.

 
Van die patiënten die op week 96 responders waren, had 74% van de patiënten die rilpivirine ontvingen in week 240 nog steeds een ondetecteerbare viral load (< 50 hiv‑1 RNA kopieën/ml), tegenover 81% van de patiënten die efavirenz kregen. Er waren geen zorgelijke waarnemingen betreffende de veiligheid in de analyses van week 240.

Pediatrische patiënten

Bij therapienaïeve pediatrische personen vanaf 12 jaar en jonger dan 18 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine 25 mg eenmaal daags, in combinatie met een door de onderzoeker gekozen BR met daarin twee NRTI’s, werd beoordeeld in cohort 1 van de studie TMC278‑C213, een eenarmige, open‑label fase 2-studie bij ART-naïeve met hiv‑1 geïnfecteerde adolescente personen met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg. Deze analyse omvatte 36 patiënten die minstens 48 weken waren behandeld of voortijdig waren gestopt.

De 36 personen hadden een mediane leeftijd van 14,5 jaar (range: 12 tot 17 jaar) en 55,6% was vrouw, 88,9% zwart en 11,1% Aziatisch. De mediane waarde voor plasma hiv‑1 RNA op baseline was 4,8 log₁₀ kopieën per ml, en het mediane aantal CD4+-cellen op baseline was 414 x 10⁶ cellen/l (range: 25 tot 983 x 10⁶ cellen/l).

Tabel 6 geeft een samenvatting van de virologische uitkomsten in week 48 en week 240 voor cohort 1 van de studie TMC278-C213. Tot week 48 stopten zes personen vanwege virologisch falen en na week 48 drie personen. Eén persoon stopte in week 48 vanwege een bijwerking en in de analyse van week 240 waren er geen andere personen gestopt vanwege bijwerkingen.

Therapienaïeve pediatrische personen vanaf 6 jaar en jonger dan 12 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine in aan het gewicht aangepaste doses van 12,5, 15 en 25 mg eenmaal daags, in combinatie met een door de onderzoeker gekozen BR met daarin twee NRTI’s, werd beoordeeld in cohort 2 van studie TMC278-C213, een eenarmige, open-label fase 2-studie bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische personen vanaf 6 jaar en jonger dan 12 jaar met een gewicht van ten minste 17 kg die niet eerder met antiretrovirale therapie behandeld zijn. De analyse in week 48 omvatte 18 personen. 17 (94,4%) personen voltooiden de behandelingsperiode van 48 weken en 1 (5,6%) persoon stopte voortijdig met de studie vanwege het bereiken van een virologisch eindpunt. De 18 personen hadden een mediane leeftijd van 9,0 jaar (range: 6 tot 11 jaar) en het mediane gewicht op baseline was 25 kg (range: 17 tot 51 kg). 88,9% was zwart en 38,9% was vrouw. De mediane viral load in het plasma op baseline was 55.400 (range: 567 tot 149.000) kopieën/ml en het mediane absolute aantal CD4+-cellen op baseline was 432,5 × 10⁶ cellen/l (range: 12 tot 2.068 × 10⁶ cellen/l).

Het aantal personen met < 50 hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 was 13/18 (72,2%), terwijl 3/18 (16,7%) personen in week 48 ≥ 50 hiv-1 RNA kopieën/ml hadden. Bij twee personen ontbraken gegevens over de viral load op week 48, maar zij bleven in de studie. De viral load van deze 2 personen na week 48 was < 50 kopieën/ml. De mediane toename van CD4+ ten opzichte van baseline was 220 × 10⁶ cellen/l (range: -520 tot 635 x 10⁶ cellen/l) op week 48.

Virologisch onderdrukte pediatrische personen vanaf 2 jaar en jonger dan 12 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine in aan het gewicht aangepaste doses van 12,5, 15 en 25 mg in combinatie met een door de onderzoeker geselecteerd BR werd geëvalueerd in TMC278HTX2002, een eenarmige, open-label fase 2-studie bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische personen vanaf 2 jaar en jonger dan 12 jaar en met een gewicht van ten minste 10 kg bij wie het virus onderdrukt is. Alle deelnemers voltooiden de behandeling van 48 weken.

De 26 personen hadden een mediane leeftijd van 9,9 jaar, 61,5% man, 50% zwart, 26,9% Aziatisch en 23,1% blank. Het mediane gewicht op baseline was 28,1 kg (range: 16 tot 60 kg). De viral load van hiv-1 in het plasma op baseline was ondetecteerbaar (< 50 kopieën/ml) bij 25 (96,2%) personen en 1 (3,8%) persoon had een viral load in het plasma op baseline van ≥ 50 kopieën/ml (125 kopieën/ml). Het mediane absolute aantal CD4+-cellen op baseline was 881,5 × 10⁶ cellen/l (range: 458 tot 1.327 × 10⁶ cellen/l).

Alle 26 personen die werden behandeld met rilpivirine (in combinatie met BR) waren virologisch onderdrukt (viral load in het plasma < 50 kopieën/ml) op week 48. De mediane verandering in aantal CD4+-cellen ten opzichte van baseline was -27,5 × 10⁶ cellen/l (range: -275 tot 279 x 10⁶ cellen/l) op week 48.

Zwangerschap
Rilpivirine in combinatie met een background regimen werd geëvalueerd in een klinische studie met 19 vrouwen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap en postpartum. De gegevens over de farmacokinetiek tonen aan dat de totale blootstelling (AUC) aan rilpivirine als onderdeel van een antiretroviraal behandelschema tijdens de zwangerschap ongeveer 30% lager was dan postpartum (6‑12 weken). De virologische respons bleef in het algemeen tijdens de hele studie behouden: van de 12 personen die de studie voltooiden, vertoonden 10 personen virussuppressie aan het eind van de studie; bij de andere 2 personen werd een verhoging in de viral load alleen postpartum waargenomen; bij ten minste 1 persoon als gevolg van vermoede suboptimale therapietrouw. Bij geen van de 10 baby’s die werden geboren uit de moeders die de studie afmaakten en van wie de hiv-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van moeder op kind. Rilpivirine werd tijdens de zwangerschap en postpartum goed verdragen. Er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid in vergelijking met het bekende veiligheidsprofiel van rilpivirine bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn onderzocht bij volwassen gezonde personen en bij antiretroviraletherapie‑naïeve en virologisch onderdrukte patiënten van ≥ 6 jaar met een gewicht van ≥ 16 kg met een hiv‑1‑infectie. De blootstelling aan rilpivirine was bij patiënten met een hiv‑1‑infectie over het algemeen lager dan bij gezonde personen.

Absorptie

Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van rilpivirine over het algemeen binnen 4‑5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van EDURANT is onbekend.

Invloed van voedsel op de absorptie

Als EDURANT werd ingenomen in nuchtere toestand was de blootstelling aan rilpivirine ongeveer 40% lager dan wanneer ingenomen bij een normaalcalorische maaltijd (533 kcal) of een hoogcalorische maaltijd (928 kcal) met een hoog vetgehalte. Als EDURANT alleen met een eiwitrijke drinkvoeding werd ingenomen, was de blootstelling 50% lager dan bij inname met een maaltijd. EDURANT moet bij een maaltijd worden ingenomen om optimale absorptie te bereiken. Inname van EDURANT in nuchtere toestand of alleen met drinkvoeding kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan verminderen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Rilpivirine bindt in vitro voor ongeveer 99,7% aan plasma‑eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. De distributie van rilpivirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinaal vocht, genitale afscheiding) is bij de mens niet onderzocht.

Biotransformatie

In‑vitro‑experimenten wijzen erop dat rilpivirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door het cytochroom P450 (CYP)3A‑systeem.

Eliminatie

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur. Na een eenmalige orale toediening van ¹⁴C‑rilpivirine kon gemiddeld 85% van de radioactiviteit in de feces worden teruggevonden en 6,1% in de urine. In de feces was onveranderd rilpivirine verantwoordelijk voor gemiddeld 25% van de toegediende dosis. In de urine werden slechts sporen van onveranderd rilpivirine (< 1% van de dosis) gedetecteerd.

Aanvullende informatie over speciale populaties

Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van rilpivirine bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten die niet eerder antiretrovirale therapie hadden gekregen of virologisch onderdrukt waren, met een leeftijd vanaf 6 jaar en jonger dan 18 jaar en met een gewicht van ten minste 16 kg die het aanbevolen op gewicht gebaseerde doseringsschema van rilpivirine kregen, was vergelijkbaar met of hoger (d.w.z. de AUC is 39% hoger, gebaseerd op farmacokinetische modellering) dan die verkregen bij therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine bij pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar of met een gewicht van minder dan 16 kg zijn niet formeel geëvalueerd bij patiënten.

Ouderen
Een populatie‑farmacokinetische analyse bij hiv‑patiënten toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine over het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 78 jaar), waaronder slechts 3 personen van 65 jaar of ouder, niet verschillend zijn. Aanpassing van de dosis van EDURANT bij oudere patiënten is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij deze populatie (zie rubriek 4.2).

Geslacht
Tussen mannen en vrouwen zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van rilpivirine waargenomen.

Ras
Een populatie‑farmacokinetische analyse van rilpivirine bij hiv‑patiënten wees uit dat ras geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Leverinsufficiëntie
Rilpivirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. In een vergelijkende studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child‑Pugh klasse A) vergeleken met 8 overeenkomstige controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child‑Pugh klasse B) werden vergeleken met 8 overeenkomstige controles. De blootstelling aan rilpivirine bij herhaalde inname was bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie 47% hoger en bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie 5% hoger. Het kan echter niet worden uitgesloten dat blootstelling aan het farmacologisch actieve, ongebonden rilpivirine bij matige leverinsufficiëntie significant verhoogd is.

Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt voorzichtigheid aanbevolen. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child‑Pugh klasse C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Co‑infectie met het hepatitis B‑ en/of hepatitis C‑virus
Een populatie‑farmacokinetische analyse gaf aan dat een gelijktijdige infectie met het hepatitis B‑ en/of C‑virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Nierinsufficiëntie
De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of een terminale nierziekte dient EDURANT voorzichtig te worden gebruikt aangezien de plasmaconcentraties verhoogd kunnen zijn door verandering van de absorptie, distributie en/of metabolisatie van het geneesmiddel, secundair aan de nierdisfunctie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met een terminale nierziekte mag de combinatie van EDURANT met een sterke remmer van CYP3A alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Aangezien rilpivirine sterk aan plasma‑eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).

Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal-rilpivirine na inname van rilpivirine 25 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal behandelingsschema was tijdens de zwangerschap lager (vergelijkbaar voor het 2^de en 3^de trimester) dan postpartum (zie Tabel 7). De verlaging van farmacokinetische parameters van ongebonden (d.w.z. actief) rilpivirine tijdens de zwangerschap ten opzichte van postpartum was minder uitgesproken dan voor totaal-rilpivirine.

Bij vrouwen die rilpivirine 25 mg eenmaal daags gebruiken tijdens het 2^de zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden van de C_max, AUC_24h en C_min voor totaal-rilpivirine respectievelijk 21%, 29% en 35% lager dan postpartum; tijdens het 3^de zwangerschapstrimester waren de waarden van de C_max, AUC_24h en C_min respectievelijk 20%, 31% en 42% lager dan postpartum.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij knaagdieren werd levertoxiciteit geassocieerd met leverenzyminductie waargenomen. Bij honden werden cholestase‑achtige effecten opgemerkt.

Reproductietoxicologische studies

Dieronderzoeken hebben geen bewijs laten zien van relevante embryonale of foetale toxiciteit of van een effect op de reproductieve functie. Er was geen teratogeen effect van rilpivirine bij ratten en konijnen. De blootstellingen (op basis van de AUC) bij de No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) voor embryo’s en foetussen waren bij ratten en konijnen respectievelijk 15 en 70 keer zo hoog als de blootstelling bij de mens (minimaal 12 jaar oud en met een gewicht van meer dan 32 kg) in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags.

Carcinogenese en mutagenese

De carcinogeniteit van rilpivirine werd geëvalueerd door toediening via een maagsonde aan muizen en ratten tot 104 weken. In de laagste onderzochte dosis in de carcinogeniteitsstudies was de systemische blootstelling aan rilpivirine (op basis van de AUC) meer dan 12 maal (muizen) en meer dan 1,4 maal (ratten) hoger als de verwachte blootstelling bij de mens bij een dosering van 25 mg eenmaal daags. Bij ratten waren er geen geneesmiddelgerelateerde neoplasmata. Bij muizen was rilpivirine positief voor hepatocellulaire neoplasmata, zowel bij mannelijke als vrouwelijke muizen. De waargenomen hepatocellulaire bevindingen bij muizen zouden specifiek kunnen zijn voor knaagdieren.

De resultaten van rilpivirine waren negatief in afwezigheid en aanwezigheid van een metabool activatiesysteem in de in vitro Ames reverse mutation assay en in de in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Rilpivirine induceerde geen chromosoombeschadiging in de in vivo micronucleus test bij muizen.

Tabletkern

Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose (E468)
Povidon K30 (E1201)
Polysorbaat 20
Gesilifieerde microkristallijne cellulose (E460)
Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling van de tablet

Lactosemonohydraat
Hypromellose 2910 6 mPa.s (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Triacetine (E1518)

Niet van toepassing.

3 jaar

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Hoge‑dichtheid‑polyethyleen (HDPE) fles met een inhoud van 75 ml, met een polypropyleen (PP) kindveilige dop en een afsluitfolie. Elke doos bevat één fles met 30 tabletten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 november 2011
Datum van laatste verlenging: 22 juli 2016