Waarschuwingen

Roken verhoogt het risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen van gecombineerde hormonale anticonceptiva. Dit risico neemt toe met toenemende leeftijd en grotere consumptie van sigaretten en is zeer uitgesproken bij vrouwen boven de leeftijd van 35 jaar. Vrouwen boven de leeftijd van 35 die roken, moeten andere contraceptieve methoden gebruiken.

De inname van gecombineerde hormonale anticonceptiva wordt geassocieerd met een verhoogd risico op verschillende ernstige aandoeningen zoals myocardinfarct, trombo-embolie, beroerte, of hepatische neoplasmen. Andere risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, obesitas en diabetes verhogen duidelijk het morbiditeits- en mortaliteitsrisico.

Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Bellina geschikt is.
In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Bellina moet worden gestaakt.

Trombo-embolie en andere vasculaire aandoeningen

Resultaten van epidemiologische studies tonen aan dat er een verband is tussen het gebruik van hormonale contraceptiva en een verhoogd risico op veneuze of arteriële trombo-embolische aandoeningen, bv. myocard infarct, apoplexie, diep veneuze trombose en pulmonaire embolie. Deze ziekten zijn zeldzaam. In extreem zelden voorkomende gevallen is het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen en arteriën.

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum (CHC) verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Producten die levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten, zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE. Andere CHC's met chloormadinon/ethinylestradiol zoals Bellina kunnen een 1,25 keer hoger risico inhouden dan levonorgestrel. De beslissing om een ander product te gebruiken dan een product waarvan bekend is dat het het laagste risico op VTE heeft, mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met gecombineerde hormonale anticonceptiva, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Epidemiologisch onderzoek bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiva met lage dosis (< 50 μg) ethinylestradiol gebruiken, heeft aangetoond dat ongeveer 6 tot 12 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen.

Naar schatting zouden er van de 10.000 vrouwen die een CHC met chloormadinon gebruiken tussen 6 en 9 vrouwen binnen één jaar een VTE krijgen; dit komt overeen met ongeveer 6 vrouwen die een levonorgestrelhoudend CHC gebruiken.

Aantal VTE-voorvallen per 10.000 vrouwen in één jaar

Het aantal VTE's per jaar bij gecombineerde hormonale anticonceptiva met lage dosis is kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.

VTE kan in 1‑2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor VTE

Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

Bellina is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een hoog risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor VTE

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over “Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding” zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.
De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):
            unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been;
            pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen,
            verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE):

• plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling;
• plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing);
• scherpe pijn op de borst;
• ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties).
Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.

Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)

In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE

Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een CVA bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel). Bellina is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken.
De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident (CVA):

• plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
• plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie;
• plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen;
• plotselinge moeite met zien in één of beide ogen;
• plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
• verminderd bewustzijn, of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.

Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):

• pijn, ongemak, druk, een zwaar gevoel, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
• ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
• vol gevoel, indigestie of naar adem snakken;
• transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid;
• extreme zwakte, angst of kortademigheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Gecombineerd hormonaal anticonceptivum-gebruiksters moeten geïnformeerd worden dat ze hun artsen moeten contacteren in het geval van mogelijke symptomen van trombose. Bellina moet stopgezet worden bij vermoeden of bevestiging van een trombose.

Tumoren
Sommige epidemiologische studies tonen aan dat het langdurige gebruik van hormonale contraceptiva een risicofactor is voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker bij vrouwen die besmet zijn met het menselijke papillomavirus (HPV). Er heerst echter nog steeds controverse over de mate waarin deze bevinding beïnvloed wordt door verstorende effecten (bv. verschillen in het aantal seksuele partners of het gebruik van mechanische contraceptieve maatregelen) (zie ook ”Medisch onderzoek”).

Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies toonde een klein verhoogd risico op borstkanker (RR = 1,24) bij vrouwen die op dit moment gecombineerd hormonaal anticonceptiva gebruiken. Het toegenomen risico neemt geleidelijk af tot het normale leeftijdsgerelateerde risico binnen de tien jaar na de stopzetting van het gebruik van het gecombineerd hormonaal anticonceptivum. Omdat borstkanker zeldzaam is bij vrouwen onder de 40 jaar, is het extra aantal gevallen van borstkankerdiagnoses bij huidige en recente gecombineerd hormonaal anticonceptivum-gebruiksters klein in vergelijking tot het algemeen risico op borstkanker.

In zeldzame gevallen werden goedaardige, en in nog een kleiner aantal gevallen kwaadaardige, levertumoren gerapporteerd tijdens de toediening van hormonale contraceptiva. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. In het geval van ernstige abdominale pijn die niet spontaan verdwijnt, hepatomegalie of tekenen van intra-abdominale bloeding moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van een levertumor en moet het gebruik van Bellina stopgezet worden.

Meningeoom:
Het optreden van meningeomen (enkelvoudig en meervoudig) is gemeld bij het gebruik van chloormadinonacetaat, vooral bij hoge doses en langdurig gebruik (verscheidene jaren). Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van meningeomen in overeenstemming met de klinische praktijk. Als bij een patiënt een meningeoom wordt gediagnosticeerd, moet elke chloormadinonacetaatbevattende behandeling uit voorzorg worden stopgezet.
Er zijn aanwijzingen dat het risico op meningeomen kan afnemen na het staken van de behandeling met chloormadinonacetaat.

Andere aandoeningen

Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Vele vrouwen die hormonale contraceptiva innemen, hebben een lichte verhoging van de bloeddruk; een klinisch significante verhoging is echter zeldzaam. Het verband tussen de inname van hormonale contraceptiva en klinisch manifeste hypertensie is tot nu toe niet bewezen. Als er een klinisch significante verhoging van de bloeddruk is tijdens de inname van Bellina, moet met het preparaat gestopt worden en de hypertensie behandeld worden. De inname van Bellina kan voortgezet worden zodra bloeddrukwaarden opnieuw normaal zijn na een antihypertensieve therapie.

Exogene oestrogenen kunnen de symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem opwekken of verergeren.

Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van herpes gestationis, kan een heropflakkering optreden tijdens het gebruik van gecombineerd hormonaal anticonceptivas.
Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van hypertriglyceridemie of met een familiale voorgeschiedenis hiervan, is het risico op pancreatitis verhoogd tijdens het gebruik van gecombineerd hormonaal anticonceptiva.

Acute of chronische stoornissen van de leverfunctie kunnen het onderbreken van gecombineerd hormonaal anticonceptivum noodzakelijk maken tot de leverfunctiewaarden opnieuw normaal zijn. Het heroptreden van cholestatische geelzucht die voor het eerst optrad tijdens de zwangerschap of vroeger gebruik van geslachtshormonen maken het noodzakelijk gecombineerd hormonaal anticonceptiva stop te zetten.

Gecombineerd hormonaal anticonceptiva kunnen perifere insulineresistentie of glucosetolerantie aantasten. Daarom moeten diabetici zorgvuldig opgevolgd worden als ze orale contraceptiva innemen.

Uitzonderlijk kunnen chloasma optreden, in het bijzonder bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen die geneigd zijn om chloasma te ontwikkelen moeten blootstelling aan de zon en ultravioletstraling vermijden tijdens het gebruik van hormonale contraceptiva.

Voorzorgen bij gebruik
Toediening van oestrogenen of oestrogeen/progestageencombinaties kan negatieve effecten hebben op bepaalde ziektes/aandoeningen. Speciaal medisch toezicht is noodzakelijk bij:

• epilepsie
• multiple sclerosis
• tetanus
• migraine (zie ook rubriek 4.3)
• astma
• hart- of nierinsufficiëntie
• chorea minor
• diabetes mellitus (zie ook rubriek 4.3)
• leveraandoeningen (zie ook rubriek 4.3)
• dyslipoproteïnemie (zie ook rubriek 4.3)
• auto-immuunziekten (inclusief systemische lupus erythematosus)
• obesitas
• hypertensie (zie ook rubriek 4.3)
• endometriosis
• spataders
• flebitis (zie ook rubriek 4.3)
• bloedstollingstoornissen (zie ook rubriek 4.3)
• mastopathie
• uteriene myoma
• herpes gestationis
• depressie
• chronisch inflammatoire darmaandoeningen (ziekte van Crohn, ulceratieve colitis; zie ook rubriek 4.8)

Medisch onderzoek/consultatie

Voordat met Bellina wordt begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige anamnese (inclusief familiegeschiedenis) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, op geleide van contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4).

Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Bellina ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose.

De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter goed te lezen en zich te houden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen gebaseerd te zijn op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis te worden aangepast.

Vrouwen dienen erop te worden gewezen dat hormonale anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Verminderde doeltreffendheid

Innameverzuim van een filmomhulde tablet (zie "Onregelmatige toediening van de tabletten"), braken of intestinale stoornissen waaronder diarree, het langdurig gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) of in zeer zeldzame gevallen metabolische stoornissen kunnen de contraceptieve efficaciteit verminderen.

Impact op cycluscontrole

Doorbraakbloedingen en spotting

Alle hormonale contraceptiva kunnen onregelmatige vaginale bloedingen (doorbraakbloedingen/spotting) veroorzaken, in het bijzonder tijdens de eerste toedieningscycli. Daarom moet medische beoordeling van onregelmatige cycli gedaan worden na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Als tijdens de toediening van Bellina doorbraakbloedingen blijven aanhouden of optreden na vroegere regelmatige cycli, moet een onderzoek uitgevoerd worden om een zwangerschap of een organische aandoening uit te sluiten. Nadat een zwangerschap en een organische aandoening uitgesloten zijn, kan Bellina verder worden ingenomen of kan men overschakelen naar een ander preparaat.

Intracyclische bloedingen kunnen een teken zijn van verminderde contraceptieve doeltreffendheid (zie "Onregelmatige toediening van de tabletten", "Instructies in geval van braken” en rubriek 4.5).

Afwezigheid van dervingsbloedingen

Na 21 dagen toediening treden normaal dervingsbloedingen op. Soms en vooral tijdens de eerste maanden van de toediening kunnen dervingsbloedingen afwezig zijn. Echter, dit hoeft geen indicatie te zijn van een verminderd contraceptief effect. Als geen bloeding optreedt na één toedieningscyclus waarbij geen filmomhulde tablet werd vergeten, de tabletvrije periode van zeven dagen niet werd overschreden, geen andere geneesmiddelen gelijktijdig werden ingenomen en er geen braken of diarree optraden, is bevruchting weinig waarschijnlijk en kan de toediening van Bellina voortgezet worden. Als Bellina niet volgens de instructies werd genomen voor de eerste afwezigheid van dervingsbloedingen of als dervingsbloedingen niet optreden tijdens twee opeenvolgende cycli, moet zwangerschap uitgesloten worden vooraleer de toediening wordt voortgezet.

Kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet samen met Bellina genomen worden (zie rubriek 4.5).

Hulpstof
Dit geneesmiddel bevat lactose (als lactose monohydraat).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Opmerking: De voorschrijfinformatie van gelijktijdige medicaties dient geraadpleegd te worden voor het identificeren van mogelijke interacties.

Farmacodynamische interacties
 
Tijdens klinische studies waarin patiënten behandeld werden voor infecties door hepatitis-C-virus (HCV) met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, met of zonder ribavirine, kwamen verhogingen van transaminase (ALT) van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC's). Bovendien werden ook bij patiënten die behandeld werden met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir verhoogde ALT-waarden waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC's (zie rubriek 4.3). Daarom moeten gebruiksters van Belllina overstappen op een alternatieve methode van anticonceptie (bijv. progestageen-alleen anticonceptie of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze combinatiegeneesmiddelen begint. Bellina kan weer gestart worden 2 weken na het afronden van de behandeling met deze combinatiegeneesmiddelen.

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op Bellina

Er kunnen interacties optreden met geneesmiddelen die de microsomale enzymen induceren, wat tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen, doorbraakbloeding en/of falen van de anticonceptiva kan leiden.

Management
Enzyminductie kan al worden waargenomen na enkele dagen behandeling. Maximale enzyminductie wordt over het algemeen binnen enkele weken gezien. Na stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel kan de enzyminductie mogelijk gedurende ongeveer 4 weken aanhouden.

Kortetermijnbehandeling
Vrouwen die een behandeling ondergaan met enzym-inducerende geneesmiddelen dienen naast het COC tijdelijk een barrièremethode of een andere anticonceptiemethode te gebruiken. De barrièremethode moet worden gebruikt gedurende de hele periode waarin het geneesmiddel gelijktijdig wordt toegediend en gedurende 28 dagen nadat ermee is gestopt. Wanneer gelijktijdige toediening van het geneesmiddel langer duurt dan het einde van de tabletten in de COC blisterverpakking dient de volgende verpakking onmiddelllijk te worden gestart zonder het gebruikelijke tabletvrije interval.

Langetermijnbehandeling
Bij vrouwen met een langdurige behandeling met enzym-inducerende werkzame stoffen, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale, anticonceptiemethode aanbevolen.

De volgende interacties zijn gerapporteerd in de literatuur.

Stoffen die de klaring van  COC’s verhogen (verminderde werkzaamheid van COC’s door enzyminductie) bv.:
Barbituraten, bosentan, carbamazepine, barbexaclone, fenytoïne, primidon, modafinil, rifampicine, rifabutine en hiv-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

De volgende geneesmiddelen/ werkzame bestanddelen kunnen de serumconcentratie van ethinylestradiol verminderen door toenemende gastrointestinale motiliteit of verminderde absorptie:
Metoclopramide, actieve kool.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van COC’s:
Bij gelijktijdige toediening met COC’s kunnen veel combinaties van hiv-proteaseremmers en non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors waaronder combinaties met HCV-remmers de plasmaconcentraties van oestrogeen of progestagenen verhogen of verlagen. Het netto effect van deze veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn.

Daarom dient de voorschrijfinformatie van de concomiterende hiv-/HCV-medicatie te worden geraadpleegd om mogelijke interacties en alle relevante aanbevelingen na te gaan. In geval van twijfel dienen vrouwen die behandeld worden met proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors aanvullend een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken.

De volgende geneesmiddelen/ werkzame bestanddelen kunnen de serumconcentratie van ethinylestradiol verhogen:

• Werkzame bestanddelen die de conjugatie met sulfaten van ethinylestradiol in de darmwand inhiberen, bv. ascorbinezuur of paracetamol.
• Atorvastatine (verhoogt de AUC van ethinylestradiol met 20%).
• Werkzame bestanddelen die de microsomale enzymen in de lever inhiberen, zoals imidazole-antimycotica (bv. fluconazol), indinavir of troleandomycine.

Effecten van Bellina op andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva kunnen het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen beïnvloeden. Dienovereenkomstig kunnen plasma- en weefselconcentraties hetzij toenemen of afnemen.

• Door het inhiberen van microsomale leverenzymen en bijgevolg het doen stijgen van de serumconcentratie van werkzame bestanddelen zoals diazepam (en andere benzodiazepines die gemetaboliseerd worden door hydroxylatie), ciclosporine, theofylline en prednisolon.
• Door het induceren van hepatische glucuronidatie en bijgevolg het verminderen van de serumconcentraties van bv. lamotrigine, clofibraat, paracetamol, morfine en lorazepam.

Insuline of orale antidiabetische behoeften kunnen gewijzigd zijn omwille van de effecten op de glucosetolerantie (zie rubriek 4.4).

Dit kan ook van toepassing zijn op recent ingenomen geneesmiddelen.

De samenvatting van de productkenmerken van het voorgeschreven geneesmiddel moet worden gecontroleerd op mogelijke interacties met Bellina.

Laboratoriumtesten
Het gebruik van contraceptieve steroïden kan de uitslag van bepaalde laboratoriumtesten beïnvloeden, waaronder biochemische parameters voor lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctie; plasmaconcentraties van (transport)eiwitten zoals corticosteroïdbindend globuline en lipide-/lipoproteïnefracties; de parameters van koolhydraatmetabolisme en de parameters van coagulatie en fibrinolyse in het bloed. De veranderingen blijven doorgaans binnen de normale laboratoriumreferentiewaarden.

Zwangerschap
Bellina is niet aangewezen tijdens de zwangerschap. Vooraleer het geneesmiddel te gebruiken moet zwangerschap uitgesloten worden. Als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met Bellina, moet het geneesmiddel onmiddellijk stopgezet worden. In uitgebreide epidemiologische studies werd geen klinisch bewijs voor teratogeniciteit of foetotoxische effecten aangetoond wanneer oestrogenen per ongeluk ingenomen werden tijdens de zwangerschap in combinatie met andere progestagenen in vergelijkbare dosissen als deze in Bellina. Hoewel dierexperimenten voortplantingstoxiciteit hebben aangetoond (zie rubriek 5.3), lieten klinische gegevens van meer dan 330 blootgestelde humane zwangerschappen geen enkel embryotoxisch effect van chloormadinonacetaat zien. Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Bellina hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding
Borstvoeding kan beïnvloed worden door oestrogenen aangezien zij de kwantiteit en de samenstelling van de moedermelk kunnen aantasten. Kleine hoeveelheden van contraceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen uitgescheiden worden in de moedermelk en kunnen een invloed uitoefenen op het kind. Daarom mag Bellina niet gebruikt worden tijdens borstvoeding.

Van gecombineerde hormonale contraceptiva is niet bekend of ze de rijvaardigheid of de bediening van machines negatief beïnvloeden.

Er is geen informatie over ernstige toxische effecten in geval van een overdosis. De volgende symptomen kunnen voorvallen: misselijkheid, braken en, in het bijzonder bij jonge meisjes, lichte vaginale bloeding. Er is geen antidotum; zij moeten symptomatisch behandeld worden. Controle van de elektrolyt- en waterbalans en van de leverfunctie kan noodzakelijk zijn in zeldzame gevallen.

Farmacotherapeutische categorie: Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel;  progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties. ATC-code: G03AA15.

Werkingsmechanisme
De continue inname van Bellina gedurende 21 dagen inhibeert FSH en LH secretie uit de hypofyse, en bijgevolg de ovulatie. Het endometrium prolifereert en ondergaat secretorische transformatie. De consistentie van het cervicale slijm is veranderd. Dit verhindert de migratie van sperma door het baarmoederhalskanaal en wijzigt de motiliteit van het sperma.

De laagste dagelijkse dosis van chloormadinonacetaat voor complete inhibitie van de ovulatie is 1,7 mg. De volledige dosis voor de endometriale transformatie is 25 mg per cyclus.

Chloormadinonacetaat is een antiandrogeen progestageen. Zijn effect is gebaseerd op zijn mogelijkheid om androgenen van hun receptoren te verdringen.

Klinische doeltreffendheid

In klinische studies waarin de toediening van Bellina getest werd gedurende 2 jaar bij 1655 vrouwen en meer dan 22.000 menstruatiecycli, waren er 12 zwangerschappen. Bij 7 vrouwen waren toedieningsfouten, concomitante ziektes die nausea of braken veroorzaakten of gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan geweten is dat ze het contraceptieve effect van hormonale contraceptiva reduceren, aanwezig in de periode van bevruchting.

Chloormadinonacetaat (CMA)

Absorptie
Na orale toediening wordt CMA snel en bijna volledig geabsorbeerd. De systemische biobeschikbaarheid van CMA is hoog en is niet onderhevig aan een first-pass metabolisme. Piekconcentraties in het plasma worden bereikt na 1-2 uren.

Distributie
De binding van CMA aan humane plasmaproteïnen, voornamelijk albumine, is meer dan 95%. CMA heeft geen bindingsaffiniteit voor SHBG of CBG. CMA wordt in de eerste plaats in het vetweefsel opgeslagen.

Biotransformatie
Verschillende reductie- en oxidatieprocessen en conjugatie met glucuroniden en sulfaten resulteren in een verscheidenheid aan metabolieten. De voornaamste metabolieten in het menselijke plasma zijn 3α- en 3ß-hydroxy-CMA met biologische halfwaardetijden die wezenlijk niet verschillen van deze van niet-gemetaboliseerd CMA. De 3-hydroxy metabolieten vertonen een gelijkaardige antiandrogene activiteit als CMA zelf. In de urine verschijnen de metabolieten voornamelijk als conjugaten. Na enzymatische splitsing is de voornaamste metaboliet 2α-hydroxy-CMA, naast de 3-hydroxy-metabolieten en de dihydroxy-metabolieten.

Eliminatie
CMA wordt geëlimineerd uit het plasma met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer 34 uren (na een enkelvoudige dosis) en ongeveer 36-39 uren (na verschillende dosissen). Na orale toediening worden CMA en zijn metabolieten in ongeveer gelijke hoeveelheden zowel renaal als via de feces uitgescheiden.

Ethinylestradiol (EE)

Absorptie
EE wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en gemiddelde piekconcentraties in het plasma worden bereikt na 1,5 uren. Omwille van de presystemische conjugatie en het first-pass metabolisme in de lever is de absolute biobeschikbaarheid slechts ongeveer 40% en is deze onderhevig aan een aanzienlijke inter-individuele variatie (20-65%).

Distributie
De EE plasmaconcentraties die gerapporteerd worden in de literatuur verschillen aanzienlijk. Ongeveer 98% van EE is gebonden aan plasmaproteïnen, bijna exclusief aan albumine.

Biotransformatie
Zoals natuurlijke oestrogenen gebeurt de biotransformatie van EE via hydroxylatie op de aromatische ring (met tussenkomst van cytochroom P-450). De voornaamste metaboliet is 2-hydroxy-EE, die gemetaboliseerd wordt tot andere metabolieten en conjugaten. EE ondergaat presystemische conjugatie, zowel in de mucosa van de dunne darm als in de lever. In de urine worden hoofdzakelijk glucuroniden teruggevonden, en in de gal en het plasma hoofdzakelijk sulfaten.

Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd in het plasma van EE is ongeveer 12-14 uren. EE wordt uitgescheiden via de nieren en feces met een verhouding 2:3. Het na hydrolyse door intestinale bacteriën in de gal uitgescheiden EE-sulfaat is onderhevig aan enterohepatische circulatie.

De acute toxiciteit van oestrogenen is laag. Omwille van de uitgesproken verschillen tussen proefdiersoorten en in relatie met mensen, hebben de resultaten van dierstudies met oestrogenen slechts een beperkte voorspellende waarde voor mensen. Ethinylestradiol, een synthetisch oestrogeen dat frequent gebruikt wordt in orale contraceptiva, heeft een embryoletaal effect bij laboratoriumdieren, zelfs in relatief lage dosissen; anomalieën van de urogenitale tractus en feminisatie van de mannelijke foetussen werden geobserveerd. Deze effecten worden beschouwd als soort specifiek.

Chloormadinonacetaat heeft embryoletale effecten vertoond bij konijnen, ratten en muizen. Daarenboven werd teratogeniciteit geobserveerd bij embryotoxische dosissen bij konijnen en reeds in de laagst geteste dosis (1 mg/kg/dag) bij muizen. De significantie van deze bevindingen naar humane toediening toe, is onduidelijk.
Preklinische gegevens uit conventionele studies over chronische toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel toonden geen bijzondere risico’s aan voor mensen behalve deze die al beschreven zijn in andere rubrieken van de SKP.

Tabletkern
lactose monohydraat,
maïszetmeel,
povidone K 30,
magnesiumstearaat,

Filmomhulling
hypromellose 6 mPa s,
lactose monohydraat,
macrogol 6000,
propyleenglycol,
talk,
titaniumdioxide (E 171),
rood ijzeroxide (E 172).

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 30°C.

PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 1x21 filmomhulde tabletten
PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 3x21 filmomhulde tabletten
PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 6x21 filmomhulde tabletten
PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 13x21 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: november 2009
Datum van laatste hernieuwing: januari 2019