Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Suppletie van calcium en vitamine D

Suppletie van calcium en vitamine D is bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie (zie rubriek 4.2).

Hypocalciëmie

Reeds bestaande hypocalciëmie dient voorafgaand aan behandeling met XGEVA te worden gecorrigeerd. Hypocalciëmie kan op elk moment tijdens de behandeling met XGEVA optreden. De calciumspiegel dient te worden gecontroleerd (i) vóór de toediening van de eerste dosis XGEVA, (ii) binnen twee weken na de eerste dosis, (iii) als symptomen optreden die kunnen duiden op hypocalciëmie (zie rubriek 4.8 voor de symptomen). Tijdens de behandeling van patiënten met risicofactoren voor hypocalciëmie, of indien dit aangewezen is op basis van de klinische toestand van de patiënt, dient aanvullende controle van de calciumspiegel te worden overwogen.

Patiënten dienen te worden gestimuleerd om symptomen te melden die kunnen duiden op hypocalciëmie. Als er tijdens de behandeling met XGEVA hypocalciëmie optreedt, kunnen aanvullende calciumsuppletie en aanvullende controle noodzakelijk zijn.

In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (inclusief gevallen met fatale afloop) gemeld (zie rubriek 4.8), waarbij de meeste gevallen zich voordeden tijdens de eerste weken van de behandeling, al kunnen deze zich ook later voordoen.

Nierfunctiestoornis

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die worden gedialyseerd, hebben een verhoogd risico om hypocalciëmie te ontwikkelen. Het risico op het ontwikkelen van hypocalciëmie en de hierbij optredende verhoging van het parathyroïdhormoon stijgt met een toenemende graad van nierinsufficiëntie. Regelmatige controle van de calciumspiegel is vooral bij deze patiënten belangrijk.

Osteonecrose van de kaak (ONJ)

ONJ is vaak gemeld bij patiënten die XGEVA toegediend kregen (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet worden uitgesteld bij patiënten met niet‑genezen open beschadigingen van zachte weefsels in de mond. Voorafgaand aan de behandeling met denosumab wordt een tandheelkundig onderzoek met een preventieve tandheelkundige behandeling en een individuele risico‑baten beoordeling aanbevolen.

De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van het risico op het ontwikkelen van ONJ bij een patiënt:

• potentie van het geneesmiddel dat de botresorptie remt (hoger risico bij zeer krachtige middelen), toedieningsweg (hoger risico bij parenterale toediening) en de cumulatieve dosis van botresorptie therapie.
• kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornis, infectie), roken.
• gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek.
• slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht passend kunstgebit, reeds bestaande tandheelkundige ziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. het trekken van een tand of kies).

Alle patiënten dienen te worden gestimuleerd te zorgen voor een goede mondhygiëne, regelmatig voor controle naar de tandarts te gaan en onmiddellijk eventuele problemen in de mond te melden zoals mobiliteit van gebitselementen, pijn of zwelling, of niet‑genezende zweren of pusafscheiding tijdens de behandeling met denosumab. Gedurende de behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging worden uitgevoerd en moet de ingreep niet kort voor of na het toedienen van XGEVA plaatsvinden.

Het behandelplan van de patiënten bij wie ONJ optreedt, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die deskundig is op het gebied van ONJ. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met XGEVA dient te worden overwogen tot de aandoening verdwijnt en, waar mogelijk, risicofactoren die hiertoe bijdragen zijn verminderd.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van denosumab. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die denosumab toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen optreden, waaronder chronische oorinfecties.

Atypische femurfracturen

Atypische femurfracturen zijn gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met denosumab (zie rubriek 4.8). Atypische femurfracturen, gelokaliseerd in de subtrochantaire en de diafyseregio, kunnen na een minimaal trauma of zonder trauma optreden. Deze fracturen worden gekarakteriseerd door specifieke radiografische beelden. Atypische femurfracturen zijn tevens gerapporteerd bij patiënten met bepaalde comorbiditeiten (bijv. vitamine D‑deficiëntie, reumatoïde arthritis, hypofosfatasemie) en bij patiënten die behandeld zijn met bepaalde geneesmiddelen (bijv. bisfosfonaten, glucocorticoïden, protonpompremmers). Deze fracturen zijn ook opgetreden zonder antiresorptieve therapie. Soortgelijke gerapporteerde fracturen die geassocieerd worden met bisfosfonaten zijn vaak bilateraal; daarom dient het contralaterale femur te worden onderzocht bij patiënten die worden behandeld met denosumab en een femurschachtfractuur hebben gehad. Indien een atypische femurfractuur bij een patiënt vermoed wordt, dient het staken van de therapie met XGEVA te worden overwogen in afwachting van de op de individuele risico‑batenbalans gebaseerde evaluatie van de patiënt. Tijdens de behandeling met denosumab dienen patiënten te worden geadviseerd om nieuwe of ongebruikelijke pijn in de dij, de heup of de lies te melden. Patiënten met deze symptomen moeten worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Hypercalciëmie na het stopzetten van de behandeling bij patiënten met reusceltumor van het bot en bij patiënten met een groeiend skelet

Klinisch significante hypercalciëmie waarvoor ziekenhuisopname vereist is en acuut nierletsel als complicatie is gemeld bij met XGEVA behandelde patiënten met reusceltumor van het bot, weken of maanden na het stopzetten van de behandeling.

Controleer patiënten na het stopzetten van de behandeling op tekenen en symptomen van hypercalciëmie, overweeg een periodieke beoordeling van de serumcalciumspiegel en beoordeel opnieuw de suppletiebehoefte van calcium en vitamine D van de patiënt (zie rubriek 4.8).

XGEVA wordt niet aanbevolen bij patiënten met een groeiend skelet (zie rubriek 4.2). Klinisch significante hypercalciëmie werd ook gerapporteerd bij deze patiëntgroep, weken tot maanden na het stopzetten van de behandeling.

Overige

Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met andere denosumab‑bevattende geneesmiddelen (voor de indicatie osteoporose).

Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met bisfosfonaten.

Maligniteit in een reusceltumor van het bot of progressie naar gemetastaseerde ziekte komt niet vaak voor en is een bekend risico bij patiënten met een reusceltumor van het bot. Patiënten moeten worden gecontroleerd op radiologische tekenen van maligniteit, nieuwe radiolucentie of osteolyse. De beschikbare klinische gegevens duiden niet op een verhoogd risico van maligniteit bij patiënten met een reusceltumor van het bot die behandeld werden met XGEVA.

Waarschuwingen voor hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en inname van sorbitol (of fructose) via de voeding.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Patiënten met fenylketonurie (PKU)

De XGEVA 120 mg/1,7 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik bevat geen fenylalanine. Patiënten met PKU dienen XGEVA toegediend te krijgen uit de injectieflacon voor eenmalig gebruik die 120 mg in 1,7 ml oplossing bevat.

Elke XGEVA 120 ml/1,0 ml oplossing in een voorgevulde spuit met een enkele dosis bevat 6,1 mg fenylalanine. Fenylalanine kan schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie (PKU), een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt doordat het lichaam dit niet goed kan afbreken.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

In klinische onderzoeken werd XGEVA toegediend in combinatie met standaardbehandeling tegen kanker en bij patiënten die eerder bisfosfonaten hadden gekregen. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in dalserumconcentraties en de farmacodynamiek van denosumab (voor creatinine gecorrigeerde urinaire N‑telopeptide; uNTX/Cr) door gelijktijdige chemotherapie en/of hormoontherapie of door eerdere blootstelling aan intraveneus toegediend bisfosfonaat.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van denosumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

XGEVA wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen moeten worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens en ten minste 5 maanden na een behandeling met XGEVA. De effecten van XGEVA zijn waarschijnlijk uitgesprokener tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap aangezien de passage van monoklonale antilichamen door de placenta lineair verloopt met het vorderen van de zwangerschap, waarbij de grootste hoeveelheid passeert tijdens het derde trimester.

Borstvoeding

Het is niet bekend of denosumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Onderzoeken bij knock‑out muizen suggereren dat de afwezigheid van RANKL gedurende de zwangerschap de ontwikkeling van de borstklieren kan belemmeren, wat postpartum leidt tot een verstoorde lactatie (zie rubriek 5.3). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met XGEVA moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van denosumab op de vruchtbaarheid bij de mens. Resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

XGEVA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In klinische onderzoeken is geen ervaring opgedaan met overdosering. XGEVA is in klinische onderzoeken toegediend in doseringen tot maximaal 180 mg per 4 weken en 120 mg wekelijks gedurende 3 weken.

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor behandeling van botziekten – andere geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden, ATC‑code: M05BX04

Werkingsmechanisme

RANKL komt voor als een transmembraaneiwit of een oplosbaar eiwit. RANKL is essentieel voor de vorming, functie en overleving van osteoclasten, het celtype dat als enige verantwoordelijk is voor botresorptie. Door RANKL gestimuleerde verhoogde osteoclastactiviteit is een belangrijke mediator voor botdestructie bij gemetastaseerde botziekte en multipel myeloom. Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich richt op, en met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan RANKL, waardoor wordt voorkomen dat er interactie tussen RANKL en RANK optreedt. Dit leidt tot minder osteoclasten en een verminderde functie van de osteoclasten, en dus tot minder botresorptie en door kanker geïnduceerde vernietiging van botweefsel.

Reusceltumoren van het bot worden gekenmerkt door neoplastische stromacellen met expressie van RANK‑ligand en osteoclastachtige reuscellen met RANK‑expressie. Bij patiënten met reusceltumor van het bot bindt denosumab aan RANK‑ligand, wat het aantal osteoclastachtige reuscellen significant verlaagt of deze elimineert. Hierdoor vermindert osteolyse en wordt proliferatief tumorstroma vervangen door niet‑proliferatief, gedifferentieerd, dicht nieuw botweefsel.

Farmacodynamische effecten

In klinische fase II‑onderzoeken met patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, resulteerde subcutane (s.c.) toediening van XGEVA elke 4 weken (Q4W) of elke 12 weken in een snelle afname van markers voor botresorptie (uNTX/Cr, serum‑CTx), met binnen 1 week mediane afnamen met ongeveer 80% voor uNTX/Cr ongeacht eerdere behandeling met een bisfosfonaat of de uNTX/Cr‑spiegel bij baseline. In klinische fase III‑onderzoeken met patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, bleven mediane uNTX/Cr‑afnamen van ongeveer 80% gehandhaafd tot en met 49 weken behandeling met XGEVA (120 mg Q4W).

Immunogeniciteit

In klinische onderzoeken zijn geen neutraliserende antilichamen voor denosumab waargenomen bij patiënten met gevorderde kanker of met reusceltumor van het bot. Met behulp van een gevoelige immunoassay werd < 1% van de patiënten die tot maximaal 3 jaar werden behandeld met denosumab, positief getest voor niet‑neutraliserende bindende antilichamen. Hierbij werd geen bewijs gevonden voor veranderde farmacokinetiek, toxiciteit of klinische respons.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren

De werkzaamheid en veiligheid van 120 mg XGEVA s.c. elke 4 weken of 4 mg zoledroninezuur (dosis aangepast aan verminderde nierfunctie) i.v. elke 4 weken werden vergeleken in drie gerandomiseerde, dubbelblinde actief gecontroleerde onderzoeken bij voor i.v. bisfosfonaat naïeve patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: volwassenen met borstkanker (onderzoek 1), andere solide tumoren of multipel myeloom (onderzoek 2) en castratieresistente prostaatkanker (onderzoek 3). Binnen deze actief gecontroleerde klinische onderzoeken is de veiligheid van 5.931 patiënten geëvalueerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van ONJ of osteomyelitis van de kaak, een actieve gebits‑ of kaakaandoening met noodzaak van mondchirurgie, geen genezing na tandheelkundige behandeling/mondchirurgie of een geplande invasieve tandheelkundige ingreep kwamen niet in aanmerking voor inclusie in deze onderzoeken. De primaire en secundaire eindpunten beoordeelden het optreden van een of meer botcomplicaties (SRE's). In onderzoeken die de superioriteit van XGEVA ten opzichte van zoledroninezuur aantoonden, kregen patiënten een vooraf gespecificeerde tweejarige verlengingsfase van de behandeling met open label XGEVA aangeboden. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur (wervel of niet‑wervel), bestraling van bot (inclusief het gebruik van radio‑isotopen), chirurgie van bot of ruggenmergcompressie.

XGEVA verminderde het risico van het optreden van een SRE en de ontwikkeling van meerdere SRE's (eerste en daaropvolgende) bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren (zie tabel 2).

Tabel 2. Werkzaamheidresultaten bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken

NB = niet bereikt; NV = niet voorhanden; HCM = hypercalciëmie door maligniteit; SMR = skeletal morbidity rate (skeletale morbiditeitfrequentie); HR = Hazard ratio; RRR = relatieve risicoreductie ^†Gecorrigeerde p‑waarden worden weergegeven voor de onderzoeken 1, 2 en 3 (de eindpunten eerste SRE en eerste en daaropvolgende SRE's); * Geven alle skeletgebeurtenissen in de loop van de tijd weer; alleen gebeurtenissen ≥ 21 dagen na de voorgaande gebeurtenis worden geteld.
** Inclusief niet‑kleincellig longcarcinoom, niercelcarcinoom, colorectale kanker, kleincellig longcarcinoom, blaaskanker, hoofd‑ en halskanker, gastro‑intestinale/urogenitale kanker en overige, met uitzondering van borst‑ en prostaatkanker.

Afbeelding 1. Kaplan‑Meier diagrammen van tijd tot de eerste SRE tijdens het onderzoek

Ziekteprogressie en totale overleving met botmetastasen van solide tumoren

In alle drie de onderzoeken en de vooraf gespecificeerde analyse van de drie onderzoeken tezamen was de ziekteprogressie in de XGEVA‑ en zoledroninezuurgroepen vergelijkbaar.

In onderzoek 1, 2 en 3 was de totale overleving in de XGEVA- en zoledroninezuurgroepen in balans bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: patiënten met borstkanker (Hazard ratio en 95% BI: 0,95 [0,81; 1,11]), patiënten met prostaatkanker (Hazard ratio en 95% BI: 1,03 [0,91; 1,17] en patiënten met andere solide tumoren of multipel myeloom (Hazard ratio en 95% BI: 0,95 [0,83;1,08]). Een post‑hocanalyse in onderzoek 2 (patiënten met andere solide tumoren of multipel myeloom) onderzocht de totale overleving voor de 3 tumortypen gebruikt voor stratificatie (niet‑kleincellig longcarcinoom, multipel myeloom en overige). De totale overleving was langer met XGEVA bij niet‑kleincellig longcarcinoom (Hazard ratio [95% BI] van 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) en langer met zoledroninezuur bij multipel myeloom (Hazard ratio [95% BI] van 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) en vergelijkbaar voor XGEVA en zoledroninezuur bij overige tumortypen (Hazard ratio [95% BI] van 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Dit onderzoek controleerde niet voor prognostische factoren en antineoplastische behandelingen. In een gecombineerde, vooraf gespecificeerde analyse van de onderzoeken 1, 2 en 3 was de totale overleving voor XGEVA en zoledroninezuur vergelijkbaar (Hazard ratio en 95% BI: 0,99 [0,91; 1,07]).

Effect op pijn

De tijd tot verbetering van pijn (d.w.z. ≥ 2 punten lagere BPI‑SF‑score voor ergste pijn dan bij baseline) was in alle onderzoeken en de geïntegreerde analysen voor denosumab en zoledroninezuur vergelijkbaar. In een post‑hoc analyse van de gecombineerde dataset werd de mediane tijd tot verergering van de pijn (> 4 punten hogere score voor ergste pijn) bij patiënten met lichte tot geen pijn bij baseline met XGEVA langer dan met zoledroninezuur (198 versus 143 dagen) (p = 0,0002).

Klinische werkzaamheid bij patiënten met multipel myeloom

XGEVA werd geëvalueerd in een internationale, gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, actief gecontroleerde studie waarin XGEVA werd vergeleken met zoledroninezuur bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, studie 4.

In deze studie werden 1.718 patiënten met multipel myeloom met ten minste één botlaesie gerandomiseerd om 120 mg XGEVA subcutaan elke 4 weken (Q4W) te krijgen of 4 mg zoledroninezuur intraveneus (i.v.) elke 4 weken (dosis aangepast aan de nierfunctie). De primaire uitkomstmaat was het aantonen van niet‑inferioriteit van tijd tot eerste botcomplicatie (SRE) tijdens het onderzoek in vergelijking met zoledroninezuur. Secundaire uitkomstmaten omvatten superioriteit van tijd tot eerste SRE, superioriteit van tijd tot eerste en volgende SRE en totale overleving. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur (wervel of niet‑wervel), bestraling van bot (inclusief het gebruik van radio‑isotopen), chirurgie van bot of ruggenmergcompressie.

Over beide studiearmen was 54,5% van de patiënten voornemens om een autologe PBSC‑transplantatie te ondergaan, 95,8% gebruikten of waren voornemens een nieuw anti‑myeloom‑middel te gebruiken (nieuwe therapieën omvatten bortezomib, lenalidomide of thalidomide) als eerstelijnsbehandeling en 60,7% van de patiënten had een eerdere SRE. Het aantal patiënten in beide studiearmen met ISS‑stadium I, ‑stadium II en ‑stadium III bij diagnose was respectievelijk 32,4%, 38,2% en 29,3%.

Het mediane aantal toegediende doses was 16 voor XGEVA en 15 voor zoledroninezuur.

Werkzaamheidresultaten uit onderzoek 4 zijn weergegeven in afbeelding 2 en tabel 3.

Afbeelding 2. Kaplan‑Meier diagram van tijd tot eerste SRE tijdens het onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Tabel 3. Werkzaamheidresultaten voor XGEVA in vergelijking met zoledroninezuur bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

NE = niet in te schatten
HCM = hypercalciëmie door maligniteit

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor van het bot

De veiligheid en werkzaamheid van XGEVA werden onderzocht in twee open‑label fase II‑onderzoeken met één onderzoeksarm (onderzoeken 5 en 6) waarin 554 patiënten werden opgenomen met reusceltumor van het bot die niet‑reseceerbaar was of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk zou leiden tot ernstige morbiditeit en een prospectief, multicenter open-label, fase IV-onderzoek (studie 7), dat voorzag in langetermijn safety follow-up voor patiënten die studie 6 hadden afgerond. Patiënten ontvingen elke 4 weken 120 mg XGEVA subcutaan met een oplaaddosis van 120 mg op dag 8 en 15. Na het stoppen van de behandeling met XGEVA, kwamen patiënten vervolgens in de safety follow-upfase gedurende minimaal 60 maanden. Opnieuw starten van behandeling met XGEVA bij patiënten in de safety follow‑upfase werd toegestaan bij patiënten die eerder een aantoonbare respons hadden op XGEVA (bijv. in het geval van recidiverende ziekte).

In onderzoek 5 werden 37 volwassen patiënten opgenomen met histologisch bevestigde, niet‑reseceerbare of recidiverende reusceltumor van het bot. De belangrijkste uitkomstmaat van het onderzoek was responspercentage, gedefinieerd als eliminatie van tenminste 90% van reuscellen in vergelijking met baseline (of volledige eliminatie van reuscellen in gevallen waarin < 5% van de tumorcellen uit reuscellen bestaat), óf een gebrek aan progressie van de doellaesie volgens radiografische metingen in gevallen waarin geen histopathologie beschikbaar was. Van de 35 patiënten die waren opgenomen in de werkzaamheidsanalyse vertoonde 85,7% (95% BI: 69,7; 95,2) een behandelingsrespons op XGEVA. Alle 20 patiënten (100%) met histologische beoordelingen voldeden aan de responscriteria. Bij de overige 15 patiënten lieten 10 (67%) radiologische metingen geen progressie zien van de doellaesie.

In onderzoek 6 werden 535 volwassenen of adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor van het bot opgenomen. Van deze patiënten hadden er 28 een leeftijd van 12‑17 jaar. Patiënten werden aan een van de drie cohorten toegewezen: cohort 1 omvatte patiënten met een niet chirurgisch te behandelen ziekte (bijv. sacrale, spinale of meerdere laesies, waaronder longmetastasen); cohort 2 omvatte patiënten met chirurgisch te behandelen ziekte bij wie de geplande chirurgische ingreep werd geassocieerd met ernstige morbiditeit (bijv. gewrichtsamputatie, amputatie van een ledemaat of hemipelviëctomie); cohort 3 omvatte patiënten die eerder deelnamen aan onderzoek 5 en zijn doorgegaan in dit onderzoek. Het primaire doel was het evalueren van het veiligheidsprofiel van denosumab bij patiënten met reusceltumor van het bot. De secundaire uitkomstmaat van het onderzoek was onder andere de tijd tot ziekteprogressie (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) voor cohort 1 in verhouding tot patiënten zonder chirurgische ingreep bij 6 maanden voor cohort 2.

In cohort 1 hadden 28 van de 260 behandelde patiënten (10,8%) bij de eindanalyse ziekteprogressie. In cohort 2 hadden 219 van de 238 (92,0%; 95% BI: 87,8%; 95,1%) beoordeelbare patiënten die behandeld werden met XGEVA in maand 6 geen chirurgische behandeling ondergaan. Van de 239 patiënten in cohort 2 bij wie de locatie van de doellaesie bij baseline of tijdens het onderzoek zich niet in de longen of weke delen bevond, konden in totaal 82 proefpersonen (34,3%) een chirurgische behandeling tijdens het onderzoek voorkomen. De werkzaamheidsresultaten bij adolescenten met een volgroeid skelet kwamen overeen met de resultaten bij volwassenen.

In studie 7 werden 85 volwassen patiënten opgenomen die eerder in studie 6 opgenomen waren en deze hadden afgerond. Patiënten mochten een behandeling met denosumab tegen GCTB ontvangen en alle patiënten werden gedurende 5 jaar gevolgd. Het primaire doel was het evalueren van het veiligheidsprofiel op lange termijn van denosumab bij patiënten met reusceltumor van het bot.

Effect op pijn

In de eindanalyse van de gecombineerde cohorten 1 en 2 werd een klinisch relevante afname in ergste pijn (d.w.z. ≥ 2 punten afname ten opzichte van baseline) gemeld bij 30,8% van de risicopatiënten (d.w.z. degenen met een ergste pijnscore van ≥ 2 bij baseline) binnen 1 week behandeling, en bij ≥ 50% bij week 5. Deze verbeteringen in pijn bleven gehandhaafd bij alle daaropvolgende beoordelingen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met XGEVA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met botmetastasen naar de preventie van botcomplicaties en subgroepen van pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar voor de behandeling van reusceltumor van het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over gebruik bij pediatrische patiënten).

In onderzoek 6 werd XGEVA beoordeeld in een subgroep van 28 adolescente patiënten (13‑17 jaar) met reusceltumor van het bot met skeletrijpheid gedefinieerd als ten minste 1 volgroeid pijpbeen (bijv. gesloten epifysaire groeiplaat van de humerus) en een lichaamsgewicht ≥ 45 kg. Eén adolescente patiënt met niet chirurgisch te behandelen ziekte (N = 14) had tijdens de eerste behandeling een terugkeer van de ziekte. Dertien van de 14 patiënten met chirurgisch te behandelen ziekte bij wie de geplande chirurgie werd geassocieerd met ernstige morbiditeit hadden nog geen chirurgie ondergaan in maand 6.

Absorptie

Na subcutane toediening was de biologische beschikbaarheid 62%.

Biotransformatie

Denosumab bestaat als natuurlijk immuunglobuline uitsluitend uit aminozuren en koolhydraten. Het is niet waarschijnlijk dat denosumab wordt uitgescheiden via hepatische metabole mechanismen. Het metabolisme en de eliminatie van denosumab volgen waarschijnlijk de wegen van de klaring van immuunglobulines, resulterend in een afbraak tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren.

Eliminatie

Bij patiënten met gevorderde kanker die werden behandeld met meerdere doses van 120 mg elke 4 weken werd een ongeveer 2‑voudige accumulatie in de denosumabconcentraties in serum waargenomen; steady‑state werd na 6 maanden bereikt, in overeenstemming met de tijdonafhankelijke farmacokinetiek. Bij patiënten met multipel myeloom die elke 4 weken 120 mg kregen, varieerden de mediane dalspiegels met minder dan 8% tussen maand 6 en 12. Bij patiënten met reusceltumor van het bot die 120 mg elke 4 weken kregen met een oplaaddosis op dag 8 en 15, werden binnen de eerste maand van de behandeling steady‑state‑spiegels bereikt. Tussen week 9 en 49 varieerden de mediane dalspiegels met minder dan 9%. Bij patiënten bij wie de toediening van 120 mg elke 4 weken werd gestaakt, bedroeg de gemiddelde halfwaardetijd 28 dagen (spreiding 14 tot 55 dagen).

Een populatiefarmacokinetische analyse duidde niet op klinisch significante veranderingen in de systemische blootstelling aan denosumab bij steady‑state voor leeftijd (18 tot 87 jaar), ras/etniciteit (negroïde, Latijns‑Amerikaans, Aziatisch en blank bestudeerd), geslacht of type solide tumor of patiënten met multipel myeloom. Een toename van het lichaamsgewicht werd geassocieerd met afname van systemische blootstelling, en vice versa. Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat de farmacodynamische effecten gebaseerd op markers voor bot‑turnover consistent waren over een brede range van lichaamsgewichten.

Lineariteit/non‑lineariteit

Denosumab vertoonde een farmacokinetiek die in een breed dosisbereik non‑lineair was met de dosis, maar die ongeveer dosisproportioneel toenam bij blootstelling aan doses van 60 mg (of 1 mg/kg) of hoger. De non‑lineariteit is waarschijnlijk het gevolg van een verzadigbare target‑gemedieerde eliminatieroute die bij lage concentraties van belang is.

Nierfunctiestoornis

In onderzoeken met denosumab (60 mg, n = 55 en 120 mg, n = 32) bij patiënten zonder gevorderde kanker maar met verschillende nierfunctie niveaus, onder wie patiënten die met nierdialyse werden behandeld, bleek de ernst van nierfunctiestoornis geen effect te hebben op de farmacokinetiek van denosumab; een dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is dus niet noodzakelijk. Controle van de nierfunctie is niet nodig bij toepassing van XGEVA.

Leverfunctiestoornis

Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. In het algemeen worden monoklonale antilichamen niet geëlimineerd via hepatische metabole mechanismen. Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van denosumab niet wordt beïnvloed door leverfunctiestoornissen.

Ouderen

Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen geriatrische en jongere patiënten. Uit gecontroleerde klinische onderzoeken met XGEVA bij patiënten ouder dan 65 jaar met ossaal gemetastaseerde maligniteiten bleek dat de werkzaamheid en veiligheid bij oudere en jongere patiënten vergelijkbaar was. Bij oudere patiënten is aanpassing van de dosis niet nodig.

Pediatrische patiënten

Bij adolescenten met een volgroeid skelet (12‑17 jaar) met reusceltumor van het bot die elke 4 weken 120 mg ontvingen met een oplaaddosis op dag 8 en 15 was de farmacokinetiek van denosumab vergelijkbaar met die van volwassen patiënten met GCTB.

Aangezien de biologische activiteit van denosumab bij dieren specifiek is voor niet‑humane primaten, werd de beoordeling van genetisch gemanipuleerde knock‑out muizen of de toepassing van andere biologische remmers van de RANK/RANKL‑pathway, zoals OPG‑Fc en RANK‑Fc, gebruikt voor de beoordeling van de farmacodynamische eigenschappen van denosumab in knaagdiermodellen.

In botmetastasemodellen van oestrogeenreceptorpositieve en ‑negatieve humane borstkanker, prostaatkanker en niet‑kleincellig longcarcinoom bij muizen verminderde OPG‑Fc osteolytische, osteoblastische en osteolytische/osteoblastische laesies, vertraagde het de vorming van de novo botmetastasen en verminderde het de groei van tumoren in het skelet. Wanneer OPG‑Fc in deze modellen werd gecombineerd met hormoontherapie (tamoxifen) of chemotherapie (docetaxel), was er bij respectievelijk borst‑ en prostaat‑ of longkanker sprake van een additieve remming van de groei van tumoren in het skelet. In een muismodel van borsttumorinductie verminderde RANK‑Fc de hormoongeïnduceerde proliferatie in borstepitheel en vertraagde het de tumorvorming.

Standaardtesten om te onderzoeken wat het genotoxiciteitspotentieel van denosumab is, zijn niet geëvalueerd omdat dergelijke testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Vanwege het karakter van denosumab is het echter onwaarschijnlijk dat dit middel enig potentieel heeft voor genotoxiciteit.

Het carcinogene potentieel van denosumab is niet beoordeeld in langdurig dieronderzoek.

Bij toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses bij cynomolgus‑apen bleek dat doses van denosumab die een 2,7 tot 15 maal hogere systemische blootstelling tot gevolg hadden dan de aanbevolen dosis voor de mens, geen effect hadden op de cardiovasculaire fysiologie, mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid en geen toxiciteit veroorzaakten bij specifieke doelorganen.

In een onderzoek met cynomolgus‑apen die gedurende de periode die overeenkwam met het eerste zwangerschapstrimester denosumab toegediend kregen, veroorzaakten doses van denosumab, die een 9 maal hogere systemische blootstelling tot gevolg hadden dan de aanbevolen dosering bij mensen, geen maternale toxiciteit of schade aan de foetus tijdens een periode overeenkomend met het eerste trimester, al werden er geen foetale lymfeklieren onderzocht.

In een ander onderzoek met cynomolgus‑apen die de gehele zwangerschap denosumab met een systemische blootstelling die 12 keer hoger was dan bij de dosering voor mensen toegediend kregen, nam het aantal doodgeborenen en de postnatale mortaliteit toe. Er was sprake van abnormale botgroei met als gevolg verminderde botsterkte, verminderde hematopoëse en afwijkende gebitspositie. Perifere lymfeklieren ontbraken en de neonatale groei nam af. Er kon geen drempelwaarde worden vastgesteld waaronder geen reproductietoxiciteit optrad. Zes maanden na de geboorte vertoonden botgerelateerde veranderingen herstel en was er geen effect op de tanddoorbraak. De effecten op lymfeklieren en afwijkende gebitspositie bleven echter bestaan, en bij één dier werd minimale tot matige mineralisatie in meerdere weefsels gezien (het verband met de behandeling is onzeker). Er waren geen aanwijzingen voor maternale schade vóór de bevalling. Tijdens de bevalling deden zich zelden nadelige maternale effecten voor. De ontwikkeling van de maternale borstklieren was normaal.

In preklinisch onderzoek naar botkwaliteit bij apen die langdurig behandeld werden met denosumab werden afnamen van de bot‑turnover geassocieerd met een verbetering van de botsterkte en de normale bothistologie.

Bij mannelijke muizen die genetisch waren gemanipuleerd om huRANKL tot expressie te brengen (‘knock‑in’ muizen) die werden onderworpen aan een transcorticale fractuur, vertraagde denosumab de verwijdering van kraakbeen en de remodellering van de fractuur‑callus in vergelijking met de controlegroep, maar de biomechanische sterkte bleek niet nadelig beïnvloed.

In preklinische onderzoeken was bij knock‑out muizen zonder RANK of RANKL sprake van afwezigheid van lactatie als gevolg van de remming van melkklierrijping (lobuloalveolaire klierontwikkeling tijdens de zwangerschap) en vertoonden ze een stoornis van de lymfekliervorming. Neonatale RANK/RANKL knock‑out muizen vertoonden een verlaagd lichaamsgewicht, verminderde botgroei, veranderde groeischijven en afwezigheid van tanddoorbraak. Verminderde botgroei, veranderde groeischijven en verstoorde tanddoorbraak werden ook waargenomen in onderzoeken met neonatale ratten die RANKL‑remmers toegediend hadden gekregen, en deze veranderingen waren gedeeltelijk reversibel wanneer de toediening van de RANKL‑remmer werd gestaakt. Adolescente primaten die denosumab kregen toegediend in doseringen 2,7 tot 15 maal de klinische blootstelling (doses van 10 en 50 mg/kg), hadden abnormale groeischijven. Behandeling met denosumab zou dan ook de botgroei bij kinderen met open groeischijven kunnen verstoren en de doorbraak van tanden kunnen remmen.

Injectieflacon
IJsazijnzuur*
Natriumhydroxide (voor pH‑aanpassing)*
Sorbitol (E420)
Polysorbaat 20
Water voor injecties
* Acetaatbuffer wordt gevormd door azijnzuur te vermengen met natriumhydroxide

Voorgevulde spuit
IJsazijnzuur*
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)*
Sorbitol (E420)
L‑fenylalanineǂ
Polysorbaat 20
Water voor injecties
* Acetaatbuffer wordt gevormd door azijnzuur te vermengen met natriumhydroxide.
ǂ Alleen aanwezig in de voorgevulde spuit met een enkele dosis die 120 mg denosumab in 1,0 ml oplossing bevat.

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Injectieflacon
4 jaar.

Voorgevulde spuit
3 jaar.

Eenmaal uit de koelkast gehaald, mag XGEVA bij kamertemperatuur (tot 25°C) maximaal 30 dagen in de oorspronkelijke verpakking worden bewaard. Niet terugplaatsen in de koelkast. Het geneesmiddel moet binnen deze periode van 30 dagen worden gebruikt.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon of voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Injectieflacon
1,7 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik gemaakt van type I glas met een met fluoropolymeer‑gecoate elastomeren stop en een aluminium zegel met flip‑off dop.

Verpakkingen per stuk, per drie of per vier injectieflacons.

Voorgevulde spuit
1 ml oplossing in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik gemaakt van type I-glas met een plunjerstop (broombutylelastomeer) en een roestvrijstalen 27 gauge naald, met een automatische naaldbeschermer.
Verpakkingen per stuk, per drie of per vier voorgevulde spuiten met naaldbeschermer.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

• De doos bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
• Vóór toediening moet de XGEVA‑oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing bevat mogelijk sporen van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes. De oplossing niet injecteren als deze troebel of verkleurd is of als deze veel deeltjes of deeltjes van vreemde oorsprong bevat.
• Niet schudden.
• Om pijn op de injectieplaats te vermijden, de injectieflacon of voorgevulde spuit vóór injectie op kamertemperatuur laten komen (tot 25°C) en langzaam injecteren.
• De gehele inhoud van de injectieflacon of voorgevulde spuit dient te worden geïnjecteerd.
• Wanneer de injectieflacon wordt gebruikt, wordt voor toediening van denosumab een 27 gauge naald aanbevolen.
• De injectieflacon dient niet opnieuw te worden aangeprikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 4 april 2016