Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Hizentra is uitsluitend bestemd voor subcutaan gebruik. Als Hizentra per ongeluk toegediend wordt in een bloedvat, kunnen patiënten in shock gaan.

Het aanbevolen infusietempo vermeld onder rubriek 4.2 moet nageleefd worden. Tijdens de infusieperiode moeten patiënten nauwgezet gemonitord en opgevolgd worden voor eventuele bijwerkingen.

Bepaalde bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij patiënten die voor de eerste keer humane normale immunoglobuline krijgen, of - in zeldzame gevallen - wanneer het product met humane normale immunoglobuline vervangen wordt of de behandeling gedurende meer dan acht weken is stopgezet.

Eventuele complicaties kunnen vaak worden vermeden door ervoor te zorgen dat de patiënten:

• niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline, door het product aanvankelijk langzaam toe te dienen (zie rubriek 4.2);
• zorgvuldig gemonitord worden op allerlei symptomen gedurende de hele infusieperiode. Vooral patiënten die nooit eerder humane normale immunoglobuline toegediend kregen of die overgestapt zijn van een ander geneesmiddel of waarbij er een lang interval was sinds de vorige infusie, moeten tijdens de eerste infusie en tijdens het eerste uur erna nauwlettend worden gemonitord om mogelijke bijwerkingen op te sporen. Alle andere patiënten moeten gedurende minstens 20 minuten na de toediening worden geobserveerd.

Een vermoeden van allergische of anafylactische reacties vereist onmiddellijke stopzetting van de injectie. Bij shock moet een medische standaardbehandeling worden ingesteld.

Overgevoeligheid
Echte allergische reacties komen zelden voor. Ze kunnen vooral voorkomen bij patiënten met anti-IgA antistoffen die zeer voorzichtig moeten worden behandeld. Patiënten met anti-IgA antistoffen bij wie behandeling met subcutane IgG-producten de enige optie blijft, zouden uitsluitend naar Hizentra overgeschakeld mogen worden onder strikte medische supervisie.
In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline een daling van de bloeddruk veroorzaken met een anafylactische reactie, zelfs bij patiënten die goed reageerden op eerdere behandeling met humane normale immunoglobuline.

Trombo-embolie
Het gebruik van immunoglobulinen is in verband gebracht met arteriële en veneuze trombo-embolische voorvallen zoals myocardinfarct, beroerte, diepe veneuze trombose en longembolie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met reeds bestaande risicofactoren voor trombotische voorvallen (zoals gevorderde leeftijd, hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis met vaatziekte of trombotische episodes, patiënten met verworven of erfelijke trombofiele aandoeningen, patiënten met langdurige periodes van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten, patiënten met ziekten waarbij de viscositeit van het bloed toeneemt). Patiënten moeten worden geïnformeerd over de eerste symptomen van trombo-embolische voorvallen zoals kortademigheid, pijn in en het opzwellen van een lidmaat, focale neurologische uitvalsverschijnselen en pijn op de borst en ze moeten geadviseerd worden om onmiddellijk contact met hun arts op te nemen zodra deze symptomen zich voordoen. Voorafgaand aan het gebruik van immunoglobulinen moeten patiënten voldoende gehydrateerd zijn.

Syndroom van Aseptische Meningitis (AMS)
Bij intraveneus of subcutaan gebruik van immunoglobulinen is AMS gemeld. Het syndroom begint gewoonlijk verscheidene uren tot 2 dagen na behandeling met immunoglobulinen. AMS wordt gekenmerkt door de volgende klachten en symptomen: ernstige hoofdpijn, nekstijfheid, duizeligheid, koorts, fotofobie, misselijkheid en braken. Patiënten die klachten en symptomen van AMS vertonen, moeten een grondig neurologisch onderzoek ondergaan, inclusief onderzoek van het cerebrospinaal vocht, om andere oorzaken van meningitis uit te sluiten. Staken van de behandeling met immunoglobulinen kan binnen enkele dagen resulteren in remissie van AMS zonder restverschijnselen.

Informatie over veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia
Standaardmaatregelen om infecties te vermijden die het gevolg zijn van het gebruik van geneesmiddelen gemaakt uit humaan bloed of plasma omvatten onder meer selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers en de inclusie van doeltreffende productiestappen om virussen te deactiveren of verwijderen. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen, kan de kans op het overdragen van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die gemaakt zijn uit humaan bloed of plasma.
Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen en overige pathogenen.

Deze genomen maatregelen worden beschouwd als effectief voor ingekapselde virussen zoals HIV, HBV en HCV en voor de niet ingekapselde virussen HAV en parvovirus B19.

Er bestaat een geruststellende klinische ervaring met betrekking tot het uitblijven van overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 met immunoglobulinen en er wordt ook aangenomen dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid.

Interferentie met serologische tests
Na infusie met immunoglobuline kan de tijdelijke toename van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologische tests.

Passieve overdracht van antilichamen tegen erytrocyten antigenen, bijv. A, B, D kan interfereren met sommige serologische tests op allo-antilichamen tegen rode bloedcellen (Coomb’s test).

Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon/voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Pediatrische patiënten
Dezelfde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor pediatrische patiënten.

Ouderen
Bij ouderen gelden dezelfde waarschuwingen en voorzorgen.

Verzwakte levende virusvaccins
Toediening van immunoglobuline kan de doeltreffendheid van levende verzwakte virusvaccins zoals mazelen, rode hond, bof, en waterpokken verminderen gedurende een periode van ten minste zes weken tot drie maanden. Na de toediening van dit geneesmiddel moet een interval van 3 maanden worden aangehouden vóór vaccinatie met levende verzwakte virusvaccins. In het geval van mazelen kan deze verminderde doeltreffendheid tot 1 jaar aanhouden. Patiënten die een mazelenvaccin krijgen, moeten dan ook hun antilichaamstatus laten controleren.

Pediatrische patiënten
Dezelfde interacties kunnen optreden bij pediatrische patiënten.

Ouderen
Bij ouderen gelden dezelfde waarschuwingen en voorzorgen.

Zwangerschap
Er bestaan niet veel gegevens uit prospectieve klinische onderzoeken over het gebruik van humane normale immunoglobuline bij zwangere vrouwen. Daarom moet Hizentra met de nodige voorzichtigheid worden toegediend bij zwangere vrouwen. Klinische ervaring met immunoglobulinen leert ons dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn tijdens de zwangerschap, op de foetus of pasgeborene.
Het is belangrijk dat de behandeling bij zwangere vrouwen wordt voortgezet om de passieve immuniteit van pasgeborenen te verzekeren.

Borstvoeding
Er zijn beperkte gegevens van prospectieve klinische studies over het gebruik van humane normale immunoglobulinen bij vrouwen die borstvoeding geven. Daarom mag Hizentra enkel met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven. De klinische ervaring met immunoglobulines wijst er evenwel op dat er geen schadelijke effecten op de pasgeborene te verwachten zijn. Immunoglobulinen worden afgescheiden in de melk en kunnen bijdragen aan de overdracht van beschermende antilichamen naar de pasgeborene.

Vruchtbaarheid
Klinische ervaring met immunoglobulinen leert ons dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor de vruchtbaarheid.

Hizentra heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, bijv. duizeligheid (zie rubriek 4.8). Patiënten die bijwerkingen vertonen tijdens de behandeling moeten wachten tot die zijn verdwenen voor ze een voertuig besturen of een machine bedienen.

De gevolgen van een overdosering zijn niet bekend.

Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: immunoglobulinen, normaal humaan, voor extravasculaire toediening, ATC-code: J06BA01.

Humaan normaal immunoglobuline bevat hoofdzakelijk immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum van antilichamen tegen infectieuze agentia.

Humaan normaal immunoglobuline bevat de IgG-antilichamen die aanwezig zijn in de normale populatie. Het wordt meestal bereid uit gepoold plasma van niet minder dan 1000 donoren. Het heeft een distributie van immunoglobuline G-subklassen die evenredig is aan die in natuurlijk humaan plasma.

Werkingsmechanisme
Bij immunodeficiëntie kan een adequate doses Hizentra abnormaal lage immunoglobuline G-antilichaam-niveaus herstellen tot het normale bereik en helpt het dus tegen infecties. Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan substitutietherapie is niet volledig opgehelderd, maar omvat immunomodulerende effecten.

PID
In het Europese centrale prospectieve, open-label, eenarmige multicentrische onderzoek werden 51 tussen 3 en 60 jaar oude patiënten met primaire immunodeficiëntiesyndromen behandeld met Hizentra gedurende een periode van maximaal 41 weken. De gemiddelde dosis die wekelijks werd toegediend was 0,12 g/kg lichaamsgewicht. Hierdoor werden constante IgG-dalspiegels bereikt met een gemiddelde concentratie van 7,99 – 8,25 g/l gedurende de behandelingsperiode. Patiënten kregen in totaal 1.831 wekelijkse Hizentra-infusies.

In het Amerikaanse prospectieve, open-label, eenarmige multicentrische onderzoek werden 49 patiënten met primaire immunodeficiëntiesyndromen tussen 5 en 72 jaar, behandeld met Hizentra gedurende een periode van maximaal 15 maanden. De gemiddelde dosis die wekelijks werd toegediend was 0,23 g/kg lichaamsgewicht. Hierdoor werden constante IgG-dalspiegels met een gemiddelde concentratie van 12,53 g/l gedurende de behandelingsperiode bereikt. Patiënten kregen in totaal 2.264 wekelijkse Hizentra-infusies.

Er werden geen ernstige bacteriële infecties gerapporteerd tijdens de werkzaamheidsperiode bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek Hizentra kregen.

Om de veiligheid en verdraagbaarheid van hogere infusiesnelheden toegediend met behulp van een injectiespuit waarvan de zuiger manueel wordt ingedrukt of met behulp van een injectiespuit met een spuitpomp te beoordelen, werden 49 proefpersonen met PID tussen 2 en 75 jaar oud opgenomen in een multicentrische, niet-gerandomiseerde open-label fase IV-studie met parallelle groepen, de HILO-studie (Hizentra Label Optimization). De 11 pediatrische patiënten (2 tot < 18 jaar), 35 volwassen patiënten (18 tot 65 jaar) en 3 geriatrische patiënten (> 65 jaar) werden gedurende minstens 12 weken behandeld met Hizentra. De eerste groep kreeg Hizentra 2 tot 7 keer per week toegediend via een injectiespuit waarvan de zuiger manueel werd ingedrukt (n = 16) met infusiesnelheden van 30, 60 en 120 ml/uur/plaats (zie rubriek 4.2). De tweede groep kreeg Hizentra 1 keer per week toegediend met behulp van een spuitpomp (n = 18) met infusiesnelheden van 25, 50, 75 en 100 ml/uur/plaats. In de derde groep werden infusievolumes van 25, 40 en 50 ml per plaats bijkomend beoordeeld bij toediening van wekelijkse doses Hizentra met een spuitpomp (n = 15). In alle drie de groepen werd elke infusieparameter 4 weken lang toegepast, waarna de proefpersonen die het vereiste minimale aantal geldige infusies hadden gekregen, konden overschakelen naar de volgende, hogere infusieparameter.


Het primaire eindpunt was het percentage proefpersonen dat reageerde op een hogere infusieparameter:

Responder: in de groep met spuitpomp, een proefpersoon bij wie ≥ 3 op 4 uitgevoerde infusies geldig waren voor een infusieparameter; in de groep met manuele druk op de zuiger, een proefpersoon bij wie ≥ 60% van de uitgevoerde infusies geldig was voor een infusieparameter. Een infusie werd als geldig beschouwd als ≥ 95% van de beoogde infusiesnelheid/volume werd bereikt voor ≥ 1 infusieplaats.

Voor alle groepen en infusieparameters samen bedroeg het aantal infusies zonder ernstige reacties op de injectieplaats versus het totale aantal infusies (verdraagbaarheid) ≥ 0,98. Er werden voor alle proefpersonen samen geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen de serum-IgG-dalconcentraties op de baseline (dag 1) en die op het eind van de studie.

CIDP
De veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van Hizentra bij patiënten met CIDP werden beoordeeld in een multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie met parallelle groepen, de PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]-studie. 172 volwassenen met duidelijke of waarschijnlijke CIDP die voorheen behandeld waren met IVIg en hierop reageerden, werden gerandomiseerd naar wekelijks 0,2 g/kg lichaamsgewicht Hizentra, wekelijks 0,4 g/kg lichaamsgewicht Hizentra of de placebogroepen, en werden vervolgens gedurende 24 weken gevolgd. De gemiddelde duur van de blootstelling bedroeg 118,9 dagen in de groep die behandeld werd met Hizentra 0,2 g/kg lichaamsgewicht en 129 dagen in de groep die behandeld werd met Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht (maximale blootstelling 167 en 166 dagen in deze respectievelijke groepen). De proefpersonen gebruikten in het algemeen 4 injectieplaatsen tegelijk (maximaal 8 plaatsen tegelijk). In totaal kregen 57 proefpersonen 1.514 infusies in de placebogroep, 57 proefpersonen kregen 2.007 infusies in de groep die behandeld werd met Hizentra 0,2 g/kg lichaamsgewicht, en 58 proefpersonen kregen 2.218 infusies in de groep die behandeld werd met Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht (in totaal 5.739 infusies).

Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was het percentage proefpersonen met een relaps van CIDP (gedefinieerd als een stijging van de gecorrigeerde INCAT-score [Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment] van ≥ 1 punt ten opzichte van de beginscore) of die tijdens de behandelingsperiode met Hizentra om welke andere reden dan ook uit de studie gehaald waren.
Met betrekking tot het primaire eindpunt werd aangetoond dat beide doses Hizentra superieur waren ten opzichte van de placebo. In de groepen van proefpersonen die met Hizentra werden behandeld was het percentage proefpersonen dat een relaps van CIDP kreeg of om andere redenen uit de studie werd gehaald statistisch significant lager dan in de placebogroep: 32,8 % van de proefpersonen die Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht kregen en 38,6% van de proefpersonen die 0,2 g/kg lichaamsgewicht kregen, tegen 63,2% van de proefpersonen die de placebo kregen (respectievelijk p < 0,001 of p = 0,007). Wanneer enkel relaps in beschouwing werd genomen, bedroeg het percentage relaps van CIDP 19,0% in de groep met Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht en 33,3% in de groep met Hizentra 0,2 g/kg lw, in vergelijking met 56,1% in de placebogroep (respectievelijk p < 0,001 of p = 0,012). Dienovereenkomstig kon Hizentra over de behandelingsperiode van maximaal 24 weken een relaps voorkomen bij 81% van de proefpersonen in de groep met Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht en bij 67% van de proefpersonen met Hizentra 0,2 g/kg lichaamsgewicht, terwijl 44% van de proefpersonen in de placebogroep relapsvrij bleef.

De tijd tot relaps van CIDP (figuur 1) werd geëvalueerd en de overeenstemmende waarschijnlijkheden van een CIDP-relaps bedroegen op basis van Kaplan-Meierramingen: 58,8% voor placebo; 35,0% voor 0,2 /kg lichaamsgewicht Hizentra en 22,4% voor 0,4 g/kg lichaamsgewicht Hizentra. De hazard ratio (95%-BI) voor de lagere dosis en de hogere dosis in vergelijking met placebo bedroeg respectievelijk 0,48 (0,27-0,85) en 0,25 (0,12-0,49).
Het verschil dat werd waargenomen tussen de groep met Hizentra 0,2 g/kg lichaamsgewicht en de groep met Hizentra 0,4 g/kg lichaamsgewicht was niet statistisch significant.

Figuur 1. Kaplan-Meiergrafiek Tijd tot CIDP-relaps

Met betrekking tot de scores voor werkzaamheid (INCAT-score, gemiddelde grijpkracht en de totale score volgens de Medical Research Council) bleven de beide groepen die Hizentra toegediend kregen stabiel, terwijl de proefpersonen in de placebogroep verslechterden. De proefpersonen in de groep met de hoge dosis Hizentra bleven stabiel met betrekking tot de centielscore op de R-ODS-schaal (Rasch-built Overall Disability Scale). Bij de proefpersonen in de beide Hizentra-dosisgroepen bleven de elektrofysiologische parameters stabiel.

82 patiënten met CIDP van de PATH-studie hebben deelgenomen aan een multicentrische, open-label fase III-extensiestudie van 48 weken. De extensiestudie heeft de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn onderzocht van een onderhoudstherapie met Hizentra in twee doseringen: 0,2 g/kg lichaamsgewicht en 0,4 g/kg lichaamsgewicht. Omwille van de studieopzet kon eenzelfde patiënt beide doseringen krijgen tijdens de studie. 72 patiënten hebben tijdens de evaluatieperiode van de werkzaamheid een dosering van 0,4 g/kg gekregen en 73 een dosering van 0,2 g/kg. De gemiddelde duur van de evaluatieperiode van de werkzaamheid was 125,8 dagen (bereik: 1-330) in de 0,2 g/kg-groep en 196,1 dagen (bereik: 1-330) in de 0,4 g/kg lichaamsgewicht-groep. Bij de patiënten die de centrale PATH-studie zonder relaps hadden afgerond met een dosering van 0,4 g/kg lichaamsgewicht en aanvankelijk diezelfde dosering kregen in de extensiestudie, bedroeg het relapspercentage 5,6% (1/18 patiënten). In de totale groep van patiënten die 0,4 g/kg lichaamsgewicht kregen tijdens de extensiefase van de PATH-studie, bedroeg het relapspercentage 9,7% (7/72 patiënten). Bij de patiënten die de centrale PATH-studie zonder relaps hadden afgerond met een dosering van 0,2 g/kg lichaamsgewicht en aanvankelijk diezelfde dosering kregen in de extensiestudie, bedroeg het relapspercentage 50% (3/6 patiënten). In de totale groep van patiënten die 0,2 g/kg lichaamsgewicht kregen tijdens de extensiestudie, bedroeg het relapspercentage 47,9% (35/73 patiënten). Bij 67,9% van de patiënten (19/28 patiënten) die de PATH-studie hadden afgerond met één van beide doseringen, kon de dosering tijdens de extensiestudie worden verlaagd van 0,4 g/kg naar 0,2 g/kg lichaamsgewicht, zonder dat er een relaps optrad. Alle 9 patiënten die een relaps hadden ontwikkeld, herstelden binnen 4 weken na behandeling met de dosering van 0,4 g/kg lichaamsgewicht. De grijpkracht, de MRC-somscore en de R-ODS-centielscore bleven stabiel in vergelijking met de beginwaarde bij de patiënten die tijdens de extensiefase nooit een relaps hadden vertoond.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Hizentra werd vastgesteld bij pediatrische patiënten tussen 2 en 18 jaar. Hizentra werd geëvalueerd bij 68 pediatrische patiënten met PID tussen 2 en 12 jaar en bij 57 pediatrische patiënten tussen 12 en 18 jaar. Vergeleken met volwassen patiënten werden er geen verschillen gezien in de werkzaamheid en in de farmacokinetische en veiligheidsprofielen.
Er zijn geen specifieke doseringsaanpassingen voor pediatrische patiënten nodig om de gewenste serum IgG-concentraties te bereiken.
Tijdens onderzoek werden geen verschillen in de farmacodynamische eigenschappen gezien tussen volwassen en pediatrische patiënten met PID.

Hizentra werd niet geëvalueerd in klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met CIDP jonger dan 18 jaar.

Ouderen
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid en werkzaamheid gezien tussen PID-patiënten ouder dan 65 jaar en PID-patiënten tussen 18 en 65 jaar. In de klinische studies werd Hizentra geëvalueerd bij 13 patiënten met PID, ouder dan 65 jaar.
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid en werkzaamheid gezien tussen CIDP-patiënten ouder dan 65 jaar en CIDP-patiënten tussen 18 en 65 jaar. In de klinische studies met CIDP-patiënten werden 61 patiënten ouder dan 65 jaar behandeld met Hizentra.

Absorptie en distributie
Tijdens subcutane toediening van Hizentra worden de piekconcentraties in het serum bereikt na ongeveer 2 dagen.

Eliminatie
IgG en IgG-complexen worden afgebroken in cellen van het reticulo-endotheliale systeem.

PID
Bij een klinisch fase III-onderzoek met Hizentra (n = 46), bereikten patiënten gedurende een periode van 29 weken constante dalspiegels (gemiddeld 8,1 g/l) als ze een gemiddelde wekelijkse dosis kregen toegediend van 0,06 tot 0,24 g/kg lichaamsgewicht.

Simulaties met empirische populatiefarmacokinetische modellen suggereerden dat vergelijkbare blootstellingsniveaus van IgG (AUC_0-14dagen, C_{min 14dagen}) kunnen worden verkregen als Hizentra om de twee weken subcutaan wordt toegediend, waarbij tweemaal de wekelijkse dosis wordt gebruikt tijdens de onderhoudstherapie.
Daarnaast suggereerden deze simulaties dat vergelijkbare serum IgG-dalconcentraties kunnen worden verkregen als de wekelijkse onderhoudsdosis van Hizentra in evenredige hoeveelheden, meer dan eens per week (bv. 2 maal per week, 3 maal per week, 5 maal per week of dagelijks), wordt toegediend.

Een simulatie van 2-3 gemiste dagelijkse doses had een mediane vermindering van het serum IgG‑niveau van ≤ 4% tot gevolg in vergelijking met een consistente dagelijkse dosering. Door de gemiste doses te vervangen nadat de dagelijkse dosering werd hervat, werd het mediane concentratieprofiel binnen 2-3 dagen opnieuw bereikt. Als gemiste doses echter niet werden vervangen nadat de dosering werd hervat, duurde het tot 5-6 weken alvorens de IgG-dalconcentraties opnieuw werden gestabiliseerd.

Pediatrische patiënten
Er werden geen verschillen geobserveerd tussen de farmacokinetische eigenschappen van volwassen en pediatrische PID-studiepatiënten.
Ouderen
Er werden geen algemene verschillen in de farmacokinetische eigenschappen gezien tussen PID-patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten tussen 18 en 65 jaar.

CIDP
In de PATH-studie bereikten de proefpersonen (n = 172) dalwaarden die over een periode van 24 weken aanhielden wanneer ze wekelijkse doses van respectievelijk 0,2 g/kg lichaamsgewicht en 0,4 g/kg lichaamsgewicht toegediend kregen. De gemiddelde (SD) IgG-dalconcentratie na behandeling met Hizentra bedroeg in de groep met 0,4 g/kg lichaamsgewicht 20,4 (3,24) g/l en in de groep met 0,2 g/kg lichaamsgewicht 15,4 (3,06) g/l. Simulaties met populatie-farmacokinetische modellen in de PATH-studie wijzen erop dat een vergelijkbare IgG-blootstelling (Cmax, AUC0-14dagen, Cmin, 14 dagen) wordt bereikt als proefpersonen met CIDP om de twee weken de dubbele wekelijkse dosis van Hizentra toegediend krijgen. Deze simulaties duiden er tevens op dat dienovereenkomstig een vergelijkbare IgG-blootstelling wordt bereikt als de wekelijkse onderhoudsdosis van Hizentra wordt verdeeld over meerdere, frequentere doses (2- tot 7-maal per week) bij de patiëntenpopulatie met CIDP.

Pediatrische patiënten
Hizentra werd niet geëvalueerd in klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met CIDP jonger dan 18 jaar.

Ouderen
Er werden geen algehele verschillen in de farmacokinetische eigenschappen vastgesteld tussen CIDP-patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten tussen 18 en 65 jaar.

Immunoglobuline is een normaal bestanddeel van het menselijk lichaam. L-proline is een fysiologisch, niet-essentieel aminozuur.

De veiligheid van Hizentra is onderzocht in verschillende preklinische onderzoeken, met speciale aandacht voor de hulpstof L-proline. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen op basis van onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit.

L-proline
Polysorbaat 80
Water voor injectie
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

30 maanden
Zodra een injectieflacon of de blisterverpakking van de voorgevulde spuit geopend is, moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.

Bewaren beneden 25°C
Niet in de vriezer bewaren
De injectieflacon of de voorgevulde spuit in blisterverpakking bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

Injectieflacons
5, 10 of 20 ml oplossing in een injectieflacon (type I glas) en 50 ml oplossing in een injectieflacon (type II glas), met een stop (halobutyl polymeer), een kapje (krimpaluminium) en een schijfje (plastic).

Verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20 injectieflacons:
1 g / 5 ml
2 g / 10 ml
4 g / 20 ml
10 g / 50 ml

Voorgevulde spuiten
5, 10 of 20 ml oplossing in een voorgevulde spuit (cyclisch olefinecopolymeer (COC)), verpakt in een blisterverpakking met een zuurstofabsorberende verpakking.

Verpakkingsgrootte van 1 of 10 voorgevulde spuiten:
1 g / 5 ml
2 g / 10 ml
4 g / 20 ml

Alcoholdoekjes, naalden en andere benodigdheden of apparatuur zijn niet aanwezig in de verpakking.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Hizentra wordt geleverd als een gebruiksklare oplossing in injectieflacons of voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Daar de oplossing geen bewaarmiddel bevat, moet Hizentra zo snel mogelijk na het openen van de injectieflacon of de blisterverpakking van de voorgevulde spuit worden gebruikt/als infusie worden toegediend.

Het geneesmiddel moet voor gebruik op kamer- of lichaamstemperatuur worden gebracht.

De oplossing moet helder en lichtgeel of lichtbruin zijn.
Oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten mogen niet gebruikt worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel, afvalmateriaal en de zuurstofabsorberende verpakking dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 april 2011
Datum van eerste verlenging: 18 februari 2016