Het optreden van onverwachte vaginale bloedingen tijdens een behandeling met medroxyprogesteronacetaat moet het voorwerp van onderzoeken uitmaken.

Medroxyprogesteronacetaat kan een zekere mate van waterretentie veroorzaken. Voorzichtigheid is dus geboden bij patiënten met aandoeningen die negatief kunnen beïnvloed worden door deze factor, namelijk hypertensie, epilepsie, migraine, astma, vermindering van de hart- of nierwerking.
Patiënten met antecedenten van depressie dienen van dichtbij gevolgd te worden tijdens een behandeling met medroxyprogesteronacetaat.

Sommige patiënten die met progestativa werden behandeld, vertoonden een daling van de glucosetolerantie. De mechanismen van deze daling zijn nog niet opgehelderd. Diabetespatiënten die met progestativa worden behandeld, dienen daarom nauwlettend te worden gevolgd.
Indien endocervicaal of endometriaal weefsel wordt afgenomen voor een onderzoek, dient de anatomopatholoog te worden geïnformeerd over de behandeling met medroxyprogesteronacetaat.
De arts/het laboratorium moet ervan op de hoogte gebracht worden dat het gebruik van medroxyprogesteronacetaat de concentraties van de volgende endocriene biologische merkers kan verminderen:

1. Steroïden in het plasma/de urine (bv. cortisol, oestrogeen, pregnandiol, progesteron, testosteron)
2. Gonadotrofinen in het plasma/de urine (bv. luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH))
3. Globuline die het geslachtshormoon fixeert.

Metyrapontest: het gebruik van medroxyprogesteronacetaat in de oncologische indicaties kan een gedeeltelijke ontoereikendheid van de bijnierwerking (vermindering van de respons van het hypofyse-bijniersysteem) veroorzaken tijdens de metyrapontest. Bijgevolg zal het vermogen van de bijnierschors om te reageren op ACTH moeten aangetoond worden alvorens metyrapon toe te dienen.

In geval van plots optredend gedeeltelijk of totaal verlies van het gezichtsvermogen of in geval van plots optredende exoftalmie, dubbelzien of migraine mag Provera niet eerder dan na een onderzoek opnieuw worden toegediend. Indien het onderzoek wijst op papillair oedeem of retinale vasculaire letsels, mag Provera niet opnieuw worden toegediend.

Geen enkel oorzakelijk verband werd aangetoond tussen het gebruik van medroxyprogesteronacetaat en de inductie van trombotische of trombo-embolische stoornissen; medroxyprogesteronacetaat wordt echter niet aanbevolen bij patiëntes met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie. Het stopzetten van medroxyprogesteronacetaat wordt aanbevolen bij patiëntes die een veneuze trombo-embolie ontwikkelen gedurende een behandeling met medroxyprogesteronacetaat.

In sommige gevallen kan medroxyprogesteronacetaat cushingoïde symptomen veroorzaken zoals een vollemaansgezicht, waterretentie, glucose-intolerantie en arteriële hypertensie.
Sommige patiënten onder medroxyprogesteronacetaat kunnen een onderdrukking van de bijnierwerking vertonen. Medroxyprogesteronacetaat kan de bloedconcentraties van ACTH en hydrocortisone verminderen.

Meningeoom:
Er zijn gevallen van meningeoom (enkelvoudige en meervoudige) gemeld bij patiënten die gedurende langere tijd (enkele jaren) werden behandeld met medroxyprogesteronacetaat. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van meningeoom in overeenstemming met de klinische praktijk. Als bij een patiënt meningeoom wordt vastgesteld, moet per geval de noodzaak van verdere behandeling met medroxyprogesteronacetaat zorgvuldig worden overwogen, rekening houdend met de individuele voordelen en risico’s. In sommige gevallen werd krimp van het meningeoom waargenomen na stopzetting van de behandeling met depot medroxyprogesteronacetaat.

Vermindering van de botmineraaldensiteit:
De effecten van oraal toegediend medroxyprogesteronacetaat op de botmineraaldensiteit zijn niet onderzocht.
Men dient een evaluatie van de botmineraaldensiteit te overwegen bij bepaalde patiëntes die langdurig medroxyprogesteronacetaat gebruiken.

Informatie over hulpstoffen
Provera 100 mg,  250 mg, 400 mg en 500 mg tabletten bevatten natriumbenzoaat (zie rubriek 2). Benzoaten kunnen de concentraties ongeconjugeerd bilirubine verhogen door bilirubine van albumine te verdringen, wat icterus neonatorum kan verergeren. Neonatale hyperbilirubinemie kan leiden tot kernicterus (ophopingen van ongeconjugeerd bilirubine in het hersenweefsel) en encefalopathie. Dit middel is echter niet
bedoeld voor kinderen en deze waarschuwing is derhalve slechts opgenomen ter volledigheid.

Provera 100 mg,  250 mg, 400 mg en 500 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Wanneer aminoglutethimide concomitant met hoge dosissen medroxyprogesteronacetaat toegediend wordt, kunnen de serumconcentraties van medroxyprogesteronacetaat significant verminderd zijn. De patiënten die hoge dosissen medroxyprogesteronacetaat gebruiken, dienen verwittigd te worden van de mogelijkheid van een geringere doeltreffendheid gedurende de inname van aminoglutethimide.

Medroxyprogesteronacetaat wordt in vitro gemetaboliseerd, voornamelijk door hydroxylatie via CYP3A4. Er werden geen specifieke studies naar geneesmiddeleninteractie uitgevoerd die de klinische effecten van CYP3A4-inductoren of -remmers op medroxyprogesteronacetaat evalueren. De klinische effecten van CYP3A4-inductoren of -remmers zijn derhalve onbekend.

Het metabolisme van de progestativa kan versterkt zijn wanneer de patiënten geneesmiddelen toegediend krijgen die de leverenzymen van het cytochroom induceren, in het bijzonder de enzymen van het cytochroom P450, zoals de anticonvulsiva (bv. barbituraten, fenytoïne of carbamazepine) of de geneesmiddelen bestemd voor de behandeling van infecties (bv. rifampicine, rifabutine, nevirapine). De doeltreffendheid van de behandeling bij de patiënten die tegelijkertijd progestativa en enzyminductoren gebruiken, dient nauwgezet te worden opgevolgd door de arts.

Progestativa kunnen het ciclosporinemetabolisme inhiberen, met als gevolg dat de plasmaconcentraties van ciclosporine verhogen. Hierdoor ontstaat er een hoger risico op toxiciteit.

Fytotherapeutische bereidingen op basis van sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen het metabolisme van medroxyprogesteronacetaat versterken.

Zwangerschap
Medroxyprogesteronacetaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Bepaalde rapporten suggereren een verband tussen de intra-uteriene blootstelling aan progestativa gedurende het eerste trimester van de zwangerschap en genitale afwijkingen bij de foetussen.

Kinderen geboren uit onbedoelde zwangerschappen die optreden 1 tot 2 maanden na een injectie van medroxyprogesteronacetaat in de vorm van een inspuitbare suspensie, kunnen een verhoogd risico op een laag geboortegewicht vertonen, een factor die op zijn beurt geassocieerd is met een verhoogd risico op neonatale sterfte.
Het risico is gering in de mate waarin zwangerschappen tijdens een behandeling met medroxyprogesteronacetaat weinig frequent zijn. Men beschikt over geen definitieve gegevens over de andere vormen van medroxyprogesteronacetaat.

Indien medroxyprogesteronacetaat gebruikt wordt gedurende de zwangerschap of indien de patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling, dient zij op de hoogte te worden gebracht van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding
Medroxyprogesteronacetaat en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Niets laat toe te geloven dat dit risico's inhoudt voor de pasgeboren zuigeling. Toch is de toediening van medroxyprogesteronacetaat gedurende de borstvoeding afgeraden.

Er zijn geen effecten vastgesteld op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten die farmacologische dosissen (400 mg per dag of meer) medroxyprogesteronacetaat toegediend krijgen voor de behandeling van kanker, kunnen occasioneel effecten vertonen die gelijken op de effecten die gepaard gaan met een overdosering van glucocorticoïden. In deze gevallen is alleen observatie van de patiënten aanbevolen; een vermindering van de dosis mag overwogen worden. Er zijn geen symptomen van acute overdosering vastgesteld.

Farmacotherapeutische categorie : hormonen en gerelateerde stoffen, progestagenen; ATC-code: L02AB02

Provera is een progestativum dat vrij is van oestrogene activiteit. De androgene activiteit kan als minimaal worden beschouwd. In adequate dosissen inhibeert Provera de secretie van hypofysaire gonadotrofinen, waardoor folliculaire rijping en ovulatie bij de vrouw in de vruchtbare leeftijd worden verhinderd. Bij de man onderdrukken geschikte dosissen Provera de functie van de Leydig cellen en vandaar de productie van endogeen testosteron.
Een dagelijkse dosis gedurende 10 dagen van 5 of 10 mg medroxyprogesteronacetaat veroorzaakt hetzelfde effect als de dagelijkse parenterale toediening van 20 mg progesteron, namelijk een optimale secretoire wijziging in een door oestrogenen gesensibiliseerd endometrium. Oraal medroxyprogesteronacetaat veroorzaakt tevens typische progestatieve wijzigingen in het cervixslijm (verhindert varenkristallisatie) en wijzigt de rijpingsindex van het vaginale epitheel door een verhoging van het aantal intermediaire cellen.
De doeltreffendheid van farmacologische dosissen van Provera bij bepaalde vormen van hormoonafhankelijke kankers houdt waarschijnlijk verband met een activiteit ter hoogte van de hypothalamo-hypofyso-gonadale as en de oestrogeenreceptoren alsook met het metabolisme van steroïden in het weefsel. In primaire culturen van maligne kankercellen van het endometrium stimuleert medroxyprogesteronacetaat de DNA-synthese in de cellen zonder oestrogeen- en progestageenreceptoren. In receptorpositieve cellen daarentegen wordt de DNA-synthese geïnhibeerd. Hoge dosissen medroxyprogesteronacetaat zijn bovendien in staat de structuur van de celmembraan in belangrijke mate te wijzigen, wat de verstoring van een aantal membraanfuncties tot gevolg heeft.
Net als progesteron is medroxyprogesteronacetaat thermogeen. Een activiteit van het corticoïde type kan zich manifesteren bij toediening van zeer hoge dosissen, zoals bij de behandeling van bepaalde kankers (500 mg of meer per dag).

Op basis van de resultaten van een Franse epidemiologische case-control studie is een verband tussen medroxyprogesteronacetaat en meningeoom waargenomen. Deze studie was gebaseerd op gegevens van het Franse nationale systeem voor gezondheidsgegevens (SNDS – Système National des Données de Santé) en omvatte een populatie van 18.061 vrouwen die een intracraniale operatie voor meningeoom ondergingen en 90.305 vrouwen zonder meningeoom. De blootstelling aan injecteerbaar medroxyprogesteronacetaat 150 mg/3ml werd vergeleken tussen vrouwen die intracraniale chirurgie voor meningeoom hadden ondergaan en vrouwen zonder meningeoom. Uit analyses bleek een verhoogd risico op meningeoom bij gebruik van medroxyprogesteronacetaat 150 mg/3 ml (9/18.061 (0,05 %) versus 11/90.305 (0,01 %), OR 5,55 (95 % BI 2,27-13,56)). Dit verhoogde risico lijkt voornamelijk te worden veroorzaakt door langdurig gebruik (≥3 jaar) van medroxyprogesteronacetaat.

Medroxyprogesteronacetaat wordt snel geabsorbeerd vanuit de gastro-intestinale tractus. Vier en een half uur na orale inname van 500 mg medroxyprogesteronacetaat werden bij gezonde vrijwilligers maximale plasmawaarden van 78,7 ng/ml tot 121 ng/ml waargenomen.
Toediening met voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van medroxyprogesteronacetaat. Een orale dosis van 10 mg medroxyprogesteronacetaat, onmiddellijk vóór of na de maaltijd ingenomen, verhoogde de gemiddelde medroxyprogesteronacetaat C_max (maximale concentratie) (respectievelijk 51 en 77 %) en de gemiddelde AUC (oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve) (respectievelijk 18 en 33 %). De halveringstijd van medroxyprogesteronacetaat werd niet beïnvloed door de inname van voedsel.
De plasma-eiwitbinding van medroxyprogesteron bedraagt ongeveer 90 tot 95 %. Na orale toediening wordt de eliminatie van medroxyprogesteron gekenmerkt door een bi- en tri-exponentiële farmacokinetiek. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 60 uur. Medroxyprogesteron wordt voornamelijk via galsecretie geëxcreteeerd in de feces. Ongeveer 44 % van een orale dosis wordt geëxcreteerd in de urine. De urinaire metabolieten kunnen onderverdeeld worden in 4 groepen:

1. niet-geconjugeerde neutrale metabolieten;
2. glucuronidegeconjugeerde neutrale metabolieten;
3. sulfaatgeconjugeerde neutrale metabolieten;
4. enzymresistente zuurfractie.

Provera tabletten bevat maïszetmeel, natriumcarboxymethyl zetmeel (type A), microkristallijne cellulose, gehydrolyseerde gelatine (Byco C), macrogol 400, magnesiumstearaat, natriumdocusaat- (85 %) en natriumbenzoaat- (15 %) poeder (E211).

Niet van toepassing.

5 jaar

Op kamertemperatuur (15-25°C) bewaren.

De Provera tabletten zijn verpakt in een plastic (hoge dichtheid polyethyleen - HDPE) fles afgesloten met een plastic (polypropyleen) dop.

Provera 100 mg: fles met 50 tabletten.
Provera 250 mg: fles met 40 tabletten.
Provera 400 mg: fles met 25 tabletten.
Provera 500 mg: fles met 30 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
Provera 100 mg Tabletten : 30/10/1968
Provera 250 mg Tabletten : 14/02/1985
Provera 400 mg Tabletten : 11/02/1988
Provera 500 mg Tabletten : 11/02/1988

Datum van laatste hernieuwing: 18/06/2007