Kans op bloedingen
Het gebruik van ticagrelor bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen dient te worden afgewogen tegen de voordelen van de preventie van atherotrombotische voorvallen (zie rubriek 4.8 en 5.1). Indien klinisch geïndiceerd, dient Brilique met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij de volgende patiëntengroepen:

• patiënten met een verhoogd risico op bloedingen (bijvoorbeeld ten gevolge van recent trauma, recente chirurgie, stollingsstoornissen, bestaande of recente gastro-intestinale bloeding) of met een verhoogd risico op trauma. Het gebruik van ticagrelor is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve pathologische bloedingen, bij patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniale bloedingen en bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
• patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen (bijvoorbeeld niet steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs), orale anticoagulantia en/of fibrinolytica) 24 uur voorafgaand aan de toediening van ticagrelor.

In twee gerandomiseerde gecontroleerde studies (TICO en TWILIGHT) bij patiënten met ACS die een PCI-procedure met een geneesmiddel-afgevende stent hebben ondergaan, is aangetoond dat stopzetting van ASA na drie maanden dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling met ticagrelor en ASA (DAPT, dual antiplatelet therapy) en voortzetting van de behandeling met ticagrelor als enkelvoudige plaatjesaggregatieremmende behandeling (SAPT, single antiplatelet therapy) gedurende respectievelijk 9 en 12 maanden, het risico op bloedingen verlaagt zonder waargenomen toename van het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) in vergelijking met het voortzetten van dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling (DAPT). De beslissing om ASA na 3 maanden te stoppen en de behandeling met ticagrelor als enkelvoudige plaatjesaggregatieremmende behandeling gedurende 9 maanden voort te zetten bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel, waarbij het risico op bloedingen versus het risico op trombotische voorvallen wordt overwogen (zie rubriek 4.2).

Bij gezonde vrijwilligers nam het plaatjesremmend effect van ticagrelor niet af door plaatjestransfusie en een klinisch voordeel hiervan is onwaarschijnlijk bij patiënten met bloedingen. Aangezien gelijktijdige toediening van ticagrelor met desmopressine de (gestandaardiseerde) bloedingstijd niet deed afnemen, is het onwaarschijnlijk dat desmopressine effectief is bij de behandeling van klinische bloedingen (zie rubriek 4.5).

Behandeling met antifibrinolytica (aminocapronzuur of tranexaminezuur) en/of behandeling met recombinant factor VIIa kan de hemostase mogelijk verbeteren. De behandeling met ticagrelor kan worden hervat nadat de oorzaak van de bloeding is geïdentificeerd en onder controle is.

Chirurgie
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd dat zij (tand-)artsen informeren dat zij ticagrelor gebruiken, voordat enige chirurgische ingreep wordt ingeroosterd of voordat een nieuw geneesmiddel wordt gebruikt.

De PLATO studie laat zien dat patiënten die CABG (coronary artery bypass grafting) ondergaan vaker een bloeding krijgen met ticagrelor dan met clopidogrel wanneer de therapie 1 dag voor de ingreep wordt gestopt. Wanneer de therapie twee of meer dagen voor de ingreep wordt gestopt, komen ernstige bloedingen even vaak voor met Brilique als met clopidogrel (zie rubriek 4.8). Wanneer een patiënt electieve chirurgie moet ondergaan, waarbij het plaatjesaggregatieremmend effect niet gewenst is, dan dient de behandeling met ticagrelor 5 dagen voorafgaand aan de chirurgische ingreep te worden gestopt (zie rubriek 5.1).

Patiënten met een doorgemaakte ischemische beroerte
ACS-patiënten met een doorgemaakte ischemische beroerte kunnen behandeld worden met ticagrelor gedurende een periode tot 12 maanden (PLATO studie).

In de PEGASUS studie werden geen patiënten ingesloten met een voorgeschiedenis van MI en een doorgemaakte ischemische beroerte. Daarom, wordt een behandeling langer dan een jaar voor deze patiënten afgeraden.

Verminderde leverfunctie
Het gebruik van ticagrelor is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.3). De ervaring met ticagrelor bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie is beperkt, daarom wordt de nodige voorzichtigheid geadviseerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Patiënten met een verhoogd risico op bradycardie
Holter ECG controle heeft een verhoogde frequentie laten zien van voornamelijk asymptomatische ventriculaire pauzes tijdens behandeling met ticagrelor in vergelijking met clopidogrel. Patiënten met een verhoogd risico op bradycardie (bijvoorbeeld patiënten zonder pacemaker met sick sinus syndroom, 2^e of 3^e graad AV-block of bradycardie gerelateerde syncope) zijn uitgesloten van de hoofdstudies naar de veiligheid en werkzaamheid van ticagrelor. Om deze reden is er beperkte klinische ervaring opgedaan bij deze patiënten en dient voorzichtigheid in acht genomen te worden (zie rubriek 5.1).

Bovendien dient ticagrelor met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken. Tijdens de PLATO studie zijn echter geen klinisch relevante bijwerkingen waargenomen bij gelijktijdig gebruik met middelen die bradycardie veroorzaken (bijvoorbeeld 96% bètablokkers, 33% calciumkanaalblokkers diltiazem en verapamil en 4% digoxine) (zie rubriek 4.5).

Tijdens de Holter substudie in PLATO, werden gedurende de acute fase van het acuut coronair syndroom (ACS) vaker ventriculaire pauzes ≥ 3 seconden waargenomen bij ticagrelor-patiënten dan bij clopidogrel-patiënten. De toename van deze ventriculaire pauzes met ticagrelor was groter bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) dan bij de gehele studiepopulatie tijdens de acute fase van ACS, met de uitzondering van 1 maand met ticagrelor of in vergelijking met clopidogrel. Er werden in deze patiëntenpopulatie geen ongewenste klinische gevolgen waargenomen van deze onbalans (inclusief syncope of het inbrengen van een pacemaker) (zie rubriek 5.1).

Bradyaritmische gebeurtenissen en AV-bloks zijn gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die ticagrelor gebruiken (zie rubriek 4.8), voornamelijk bij patiënten met ACS, bij wie cardiale ischemie en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hartslag verlagen of de hartgeleiding beïnvloeden, mogelijke verstorende variabelen zijn. De klinische toestand van de patiënt en de bijkomende medicatie moeten worden beoordeeld als mogelijke oorzaken voordat de behandeling wordt aangepast.

Dyspneu
Dyspneu wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met ticagrelor. Dyspneu is veelal mild tot matig in intensiteit en van voorbijgaande aard zonder dat hiervoor de behandeling hoeft te worden onderbroken. Patiënten met astma/COPD hebben mogelijk een verhoogd absoluut risico op dyspneu met ticagrelor. Ticagrelor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij astma en/of COPD patiënten. Het mechanisme is nog niet opgehelderd. Wanneer een patiënt nieuwe, verlengde of verslechterende dyspneu ontwikkelt, dient dit uitvoerig te worden onderzocht en indien nodig moet de behandeling met ticagrelor worden gestopt. Zie rubriek 4.8 voor aanvullende details.

Centrale slaapapneu
Centrale slaapapneu inclusief Cheyne-Stokes-ademhaling is gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die ticagrelor gebruiken. Indien centrale slaapapneu wordt vermoed, moet verdere klinische beoordeling worden overwogen.

Creatinineverhogingen
Creatininespiegels kunnen verhoogd zijn gedurende de behandeling met ticagrelor. Het mechanisme hiervan is nog niet opgehelderd. De nierfunctie dient routinematig te worden gecontroleerd. Bij patiënten met ACS wordt aangeraden om de nierfunctie ook een maand na aanvang van de behandeling met ticagrelor te controleren. Bijzondere aandacht is vereist bij patiënten ouder dan 75 jaar, patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met een angiotensinereceptorblokker (ARB).

Urinezuurverhogingen
Hyperurikemie kan voorkomen tijdens de behandeling met ticagrelor (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hyperurikemie in de voorgeschiedenis en bij patiënten met jicht. Uit voorzorg wordt het gebruik van ticagrelor afgeraden bij patiënten met urinezuur nefropathie.

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is zeer zelden gemeld bij het gebruik van ticagrelor. Het wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie geassocieerd met ofwel neurologische bevindingen, renale dysfunctie of koorts. TTP is een mogelijk fatale toestand, die snelle behandeling, inclusief plasmaferese, vereist.

Verstoring van bloedplaatjesfunctietests voor het diagnosticeren van heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Bij de test voor heparine-geïnduceerde bloedplaatjesactivatie, de HIPA-test, die gebruikt wordt om HIT te diagnosticeren, zorgen antilichamen tegen het heparine-plaatjesfactor 4-complex in patiëntserum in de aanwezigheid van heparine voor activering van bloedplaatjes van gezonde donoren.
Valsnegatieve resultaten zijn gemeld in een bloedplaatjesfunctietest (inclusief, maar mogelijk niet beperkt tot, de HIPA-test) voor HIT bij patiënten die ticagrelor hebben gekregen. Dit is gerelateerd aan remming van de P2Y₁₂-receptor op de bloedplaatjes van de gezonde donor in de test door ticagrelor in serum/plasma van de patiënt. Informatie over gelijktijdige behandeling met ticagrelor is vereist voor interpretatie van HIT-bloedplaatjesfunctietests.

Bij patiënten die HIT hebben ontwikkeld, dienen de voordelen en risico’s van voortgezette behandeling met ticagrelor te worden beoordeeld, waarbij zowel de protrombotische toestand van HIT in overweging wordt genomen alsook het verhoogde risico op bloeding bij gelijktijdige behandeling met een anticoagulans en ticagrelor.

Overig
Tijdens de PLATO studie werd een relatie waargenomen tussen de onderhoudsdosering ASA en de relatieve werkzaamheid van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel. Gebaseerd op deze observatie wordt het afgeraden om ticagrelor gelijktijdig te gebruiken met een hoge onderhoudsdosering ASA (>300 mg) (zie rubriek 5.1).

Vroegtijdige beëindiging
Vroegtijdige beëindiging van iedere plaatjesaggregatieremmende behandeling, waaronder Brilique, kan resulteren in een verhoogd risico op cardiovasculaire (CV) dood, MI of beroerte als gevolg van de onderliggende ziekte. Daarom dient vroegtijdige beëindiging van de behandeling vermeden te worden.

Natrium
Brilique bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Ticagrelor is voornamelijk een substraat voor CYP3A4 en een lichte remmer van CYP3A4. Ticagrelor is eveneens een substraat voor P-glycoproteïne (P-gp), een zwakke P-gp remmer en verhoogt mogelijk de blootstelling aan andere P-gp substraten. Ticagrelor is een remmer van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

Effecten van geneesmiddelen en andere producten op ticagrelor

CYP3A4 remmers

• Sterke CYP3A4 remmers – Gelijktijdig gebruik van ketoconazol en ticagrelor verhoogde de C_max en AUC van ticagrelor met respectievelijk een factor 2,4 en 7,3. De C_max en AUC van de actieve metaboliet werden gereduceerd met respectievelijk 89% en 56%. Van andere sterke CYP3A4 remmers (clarithromycine, nefazodon, ritonavir en atanazavir) wordt een vergelijkbaar effect verwacht en daarom is gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers met ticagrelor gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
• Matige CYP3A4 remmers- Gelijktijdig gebruik van diltiazem met ticagrelor verhoogde de C_max van ticagrelor met 69% en de AUC met een factor 2,7. De C_max van de actieve metaboliet nam af met 38% en de AUC bleef onveranderd. Er werd geen effect van ticagrelor waargenomen op de plasmaspiegels van diltiazem. Van andere matige CYP3A4 remmers (bijvoorbeeld amprenavir, aprepitant, erythromycine en fluconazol) wordt een vergelijkbaar effect verwacht en deze kunnen eveneens gelijktijdig worden gebruikt met ticagrelor.
• Een tweevoudige toename in blootstelling aan ticagrelor werd waargenomen na dagelijks gebruik van grote hoeveelheden grapefruitsap (3 x 200 ml). Een toename in blootstelling van dergelijke omvang wordt niet geacht klinisch relevant te zijn voor de meeste patiënten.

CYP3A4 inductoren
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met ticagrelor deed de C_max en AUC van ticagrelor afnemen met respectievelijk 73% en 86%. De C_max van de actieve metaboliet bleef onveranderd en de AUC nam af met 46%. Van andere CYP3A4 inductoren (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) wordt eveneens verwacht dat ze de blootstelling aan ticagrelor doen afnemen. Bij gelijktijdig gebruik van ticagrelor en sterke CYP3A4 inductoren wordt mogelijk de blootstelling en werkzaamheid van ticagrelor verminderd, daarom wordt gelijktijdig gebruik hiervan met ticagrelor ontmoedigd.

Ciclosporine (P-gp en CYP3A4 remmer)
Gelijktijdige toediening van ciclosporine (600 mg) en ticagrelor verhoogde de C_max en AUC van ticagrelor met respectievelijk een 2,3-voud en 2,8-voud. In aanwezigheid van ciclosporine nam de AUC van de actieve metaboliet 32% toe, de C_max nam 15% af.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van ticagrelor en andere werkzame stoffen met een sterk remmend effect op P-glycoproteïnen (P-gp) en een matig remmend effect op CYP3A4 (zoals verapamil en kinidine), deze kunnen de blootstelling aan ticagrelor mogelijk vergroten. Wanneer gelijktijdig gebruik niet kan worden voorkomen, dient dit met de nodige voorzichtigheid te gebeuren.

Overige
Klinische farmacologische interactiestudies lieten zien dat gelijktijdig gebruik van ticagrelor met heparine, enoxaparine en ASA of desmopressine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van ticagrelor en ook niet op de actieve metaboliet of op de ADP-geïnduceerde plaatjesaggregatie ten opzichte van ticagrelor alleen. Indien klinisch noodzakelijk moeten geneesmiddelen die ingrijpen op de hemostase met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met ticagrelor.

Een vertraagde en lagere blootstelling aan orale P2Y₁₂-remmers, waaronder ticagrelor en zijn actieve metaboliet, werd waargenomen bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) behandeld met morfine (35% verlaging van de blootstelling aan ticagrelor). Deze interactie kan gerelateerd zijn aan een verminderde gastro-intestinale motiliteit en van toepassing zijn op andere opioïden. Men weet niet of dit klinische relevant is, maar gegevens wijzen erop dat ticagrelor minder doeltreffend zou kunnen zijn bij patiënten die gelijktijdig ticagrelor en morfine toegediend krijgen. Voor patiënten met ACS die niet zonder morfine kunnen en voor wie een snelle P2Y₁₂-inhibitie van cruciaal belang is, kan het gebruik van een P2Y₁₂-remmer toegediend langs parenterale weg worden overwogen.

Het effect van ticagrelor op andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4

• Simvastatine - Bij gelijktijdig gebruik van ticagrelor en simvastatine werd een verhoging van 81% en 56% waargenomen, voor respectievelijk de C_max en AUC van simvastatine. Met betrekking tot simvastatinezuur werden verhogingen van 64% (C_max) en 52% (AUC) waargenomen, met enkele individuele gevallen waar twee- tot drievoudige toenames werden waargenomen. Gebruik van ticagrelor in combinatie met simvastatine doseringen hoger dan 40 mg per dag, kunnen bijwerkingen van simvastatine veroorzaken en dit risico moet worden afgewogen tegen de potentiële voordelen. Er is geen effect waargenomen van simvastatine op de ticagrelor plasmaspiegels. Ticagrelor heeft mogelijk een vergelijkbaar effect op lovastatine. Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met doseringen groter dan 40 mg simvastatine of lovastatine wordt afgeraden.
• Atorvastatine – Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met atorvastatine deed de C_max en AUC van atorvastatinezuur toenemen met respectievelijk 23% en 36%. Vergelijkbare toenames werden waargenomen voor alle atorvastatinezuurmetabolieten. Deze toenames worden klinisch niet significant beschouwd.
• Een vergelijkbaar effect op andere statines die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan niet worden uitgesloten. Een groot gedeelte van de patiënten die tijdens de PLATO studie ticagrelor ontving, gebruikte ook statines, zonder aanleiding tot bezorgdheid ten aanzien van de statine veiligheid bij 93% van het PLATO cohort.

Ticagrelor is een matige CYP3A4 remmer. Gelijktijdig gebruik van ticagrelor en substraten van CYP3A4 met een smalle therapeutische bandbreedte (zoals cisapride en ergot alkaloïden) wordt afgeraden, aangezien Brilique de beschikbaarheid van deze geneesmiddelen kan verhogen.

P-gp-substraten (inclusief digoxine en ciclosporine)
Gelijktijdige toediening met ticagrelor deed de C_max en AUC van digoxine toenemen met respectievelijk 75% en 28%. De gemiddelde digoxinespiegels namen ongeveer 30% toe bij gelijktijdig gebruik van ticagrelor, in enkele individuele gevallen werd een maximale toename van een factor 2 waargenomen. De C_max en AUC van ticagrelor en de actieve metaboliet werden niet beïnvloed door de aanwezigheid van digoxine. Het wordt daarom aanbevolen om de benodigde klinische en/of laboratoriumcontrole uit te voeren bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle, P-gp afhankelijke therapeutische bandbreedte zoals digoxine. Ticagrelor had geen invloed op de ciclosporineconcentraties in het bloed. De invloed van ticagrelor op andere P-gp substraten is niet bestudeerd.

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9
Bij gelijktijdig gebruik van ticagrelor en tolbutamide werden geen veranderingen waargenomen in de plasmaspiegels van de twee geneesmiddelen. Dit suggereert dat ticagrelor geen remmende werking heeft op CYP2C9 en dat het onwaarschijnlijk is dat ticagrelor een effect heeft op geneesmiddelen die via dit enzymsysteem worden gemetaboliseerd, zoals warfarine en tolbutamide.

Rosuvastatine (BRCP-substraat)
Van ticagrelor is aangetoond dat het de concentraties rosuvastatine verhoogt, wat kan resulteren in een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Er moet een afweging worden gemaakt tussen de voordelen van preventie van ernstige ongunstige cardiovasculaire voorvallen door het gebruik van rosuvastatine en de risico's bij verhoogde plasmaconcentraties van rosuvastatine.

Orale anticonceptiva
Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met levonorgestrel en ethinylestradiol deed de blootstelling aan ethinylestradiol toenemen met circa 20%. Er werd echter geen effect waargenomen op de farmacokinetiek van levonorgestrel. Een klinisch relevant effect op de werkzaamheid van orale anticonceptiva is niet te verwachten wanneer levonorgestrel en ethinylestradiol gelijktijdig worden gebruikt met ticagrelor.

Geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken
Gezien de waarnemingen van vooral asymptomatische ventriculaire pauzes en bradycardie, dient ticagrelor met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken (zie rubriek 4.4). Tijdens de PLATO studie zijn echter geen klinisch relevante bijwerkingen waargenomen bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken (bijvoorbeeld 96% bètablokkers, 33% calciumkanaalblokkers diltiazem en verapamil en 4% digoxine).

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Tijdens klinische studies werd ticagrelor vaak gecombineerd met langdurig gebruik van: ASA, protonpompremmers, statinen, bètablokkers, ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers, zoals benodigd voor bijkomende aandoeningen. Brilique werd ook vaak gecombineerd met kortdurig gebruik van heparine, laag moleculair gewicht heparinen, intraveneuze GpIIb/IIIa remmers (zie rubriek 5.1). Er werd geen bewijs gevonden voor klinisch relevante interacties met deze geneesmiddelen.

Gelijktijdig gebruik van ticagrelor en heparine, enoxaparine of desmopressine heeft geen invloed op geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en geactiveerde coagulatietijd (ACT) bepalingen of factor Xa bepalingen. Echter, als gevolg van eventuele farmacodynamische interacties moet de nodige voorzichtigheid in acht worden genomen bij gelijktijdig gebruik van ticagrelor en geneesmiddelen die ingrijpen op de hemostase.

Gezien de meldingen van afwijkende huidbloedingen bij SSRIs (zoals paroxetine, sertraline en citalopram), is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van SSRIs met ticagrelor, aangezien het risico op bloedingen mogelijk wordt verhoogd.

Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen dienen doeltreffende anticonceptiemaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met ticagrelor.
 
Zwangerschap
Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van ticagrelor door zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het gebruik van ticagrelor tijdens de zwangerschap wordt afgeraden.

Borstvoeding
Farmacodynamische/toxicologische studies met dieren hebben aangetoond dat zowel ticagrelor als de actieve metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk (zie rubriek 5.3). Een mogelijk risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er zal besloten moeten worden om dan wel te stoppen met het geven van borstvoeding, dan wel om de behandeling met ticagrelor te stoppen/niet te starten. Hierbij dient het voordeel van borstvoeding voor het kind te worden afgewogen tegen het belang van voortzetten van de therapie voor de vrouw.

Vruchtbaarheid
Bij dieren, heeft ticagrelor geen invloed op de vruchtbaarheid van zowel mannen als vrouwen (zie rubriek 5.3).

Ticagrelor heeft geen, of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Tijdens de behandeling met ticagrelor, werd duizeligheid en verwardheid waargenomen. Patiënten die deze symptomen ervaren, moeten daarom voorzichtig zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines.

Ticagrelor wordt goed verdragen bij enkelvoudige doseringen tot 900 mg. Gastro-intestinale toxiciteit was de dosisbeperkende factor tijdens een enkelvoudige oplopende dosisstudie. Overige klinisch relevante bijwerkingen die kunnen optreden na een overdosering zijn dyspneu en ventriculaire pauzes (zie rubriek 4.8).

In geval van een overdosering kunnen de bovenstaande potentiële bijwerkingen optreden en dient ECG-monitoring te worden overwogen.

Momenteel is er geen middel bekend dat de effecten van ticagrelor kan omkeren en ticagrelor is niet dialyseerbaar (zie rubriek 5.2). De behandeling van een overdosis dient te geschieden volgens de locale medische standaarden. Het te verwachten effect van een overdosering ticagrelor is een verlengde duur van het risico op bloedingen, als gevolg van de plaatjesaggregatie remming. Het is onwaarschijnlijk dat plaatjestransfusie een klinisch voordeel oplevert bij patiënten met bloedingen (zie rubriek 4.4). Wanneer bloedingen optreden, dienen andere geschikte ondersteunende maatregelen te worden genomen.

Farmacotherapeutische categorie: Plaatjesaggregatieremmers exclusief heparine, ATC-code: B01AC24.

Werkingsmechanisme
Brilique bevat ticagrelor, een chemische verbinding van de klasse cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Ticagrelor is een orale, direct werkende, selectieve en reversibel bindende P2Y₁₂-receptorantagonist die de adenosinedifosfaat (ADP-)gefaciliteerde P2Y₁₂-afhankelijke plaatjesactivatie en -aggregatie voorkomt. Ticagrelor voorkomt niet de ADP-binding, maar voorkomt ADP-geïnduceerde signaaloverdracht als het aan de P2Y₁₂-receptor is gebonden. Aangezien plaatjes betrokken zijn bij de initiatie en/of het verloop van trombotische complicaties van atherosclerose, is aangetoond dat de remming van de plaatjesfunctie het risico vermindert op cardiovasculaire gebeurtenissen zoals mortaliteit, myocardinfarct of beroerte.

Ticagrelor verhoogt ook de lokale endogene adenosineconcentratie door remming van equilibrerende nucleoside transporter-1 (ENT-1).

Er is gedocumenteerd dat ticagrelor de volgende adenosine-geïnduceerde effecten vergroot bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met ACS: vasodilatatie (gemeten als verhoging van de coronaire doorbloeding in gezonde proefpersonen en patiënten met ACS; hoofdpijn), remming van de plaatjesfunctie (in menselijk bloed in vitro) en dyspnoe. Echter, een verband tussen de waargenomen adenosine-stijgingen en de klinische resultaten (bijvoorbeeld: morbiditeit-mortaliteit) is niet duidelijk opgehelderd.

Farmacodynamische effecten
Intredende werking (Onset of action)
Bij patiënten met een stabiele aandoening aan de kransslagader die acetylsalicylzuur gebruiken, laat ticagrelor een snel intredende werking van het farmacologische effect zien. De gemiddelde remming van plaatjesaggregatie (IPA) is circa 41%, een half uur na een ladingsdosis van 180 mg. Het maximale IPA effect van 89 %, wordt 2 tot 4 uur na de dosis bereikt en duurt 2‑8 uur. Bij 90% van de patiënten werd twee uur na toediening een gemiddelde plaatjesaggregatieremming gerealiseerd van meer dan 70%.

Uittredende werking (Offset of action)
Wanneer de patiënt een CABG procedure moet ondergaan en de therapie korter dan 96 uur voor de ingreep is gestopt, dan is het risico op bloedingen hoger bij ticagrelor dan bij clopidogrel.

Omzetten van therapie
Het omzetten van patiënten op clopidogrel 75 mg naar ticagrelor 90 mg tweemaal daags resulteerde in een absolute toename in IPA van 26,4%. Het omzetten van patiënten op ticagrelor naar clopidogrel resulteerde in een absolute afname in IPA van 24,5%. Patiënten kunnen worden omgezet van clopidogrel naar ticagrelor zonder enige onderbreking in het remmende effect van plaatjesaggregatie (zie rubriek 4.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinische bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van ticagrelor werd afgeleid uit twee fase 3 studies:

• De PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] studie, een vergelijking van ticagrelor met clopidogrel, beide gegeven met ASA en andere standaard therapieën.
• De PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] studie, een vergelijking van ticagrelor in combinatie met ASA met alleen ASA therapie.

PLATO studie (Acuut Coronair Syndroom)
Er werden 18.624 patiënten ingesloten in de PLATO studie, die binnen 24 uur voor inclusie de eerste symptomen vertoonden van: ‘instabiele angina (UA), een myocardinfarct met ST-segment elevatie(STEMI) of een myocardinfarct zonder ST-segment elevatie (NSTEMI)’. De patiënten werden in eerste instantie medicamenteus behandeld, ondergingen een percutane coronaire interventie (PCI) of coronary artery bypass grafting (CABG) (zie rubriek 4.1).

Klinische werkzaamheid
Gecombineerd met een dagelijkse dosering ASA, was een tweemaal daagse toediening van 90 mg ticagrelor superieur aan een eenmaal daagse toediening van 75 mg clopidogrel ter preventie van het samengestelde eindpunt (cardiovasculaire [CV] dood, myocardinfarct [MI] of beroerte), het verschil wordt veroorzaakt door CV dood en MI. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 300 mg clopidogrel (eventueel 600 mg bij een PCI) of zij kregen een aanvangsdosis van 180 mg ticagrelor.

Het resultaat wordt vroeg bereikt (absolute risicoreductie [ARR] 0,6% en relatieve risicoreductie [RRR] van 12 % na 30 dagen), met een constant behandeleffect over de gehele periode van 12 maanden met een ARR van 1,9 % per jaar en een RRR van 16%. Dit suggereert dat patiënten gedurende 12 maanden behandeld moeten worden met ticagrelor 90 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.2). Wanneer 54 patiënten met ACS worden behandeld met ticagrelor in plaats van met clopidogrel, dan wordt 1 atherothrombotisch voorval voorkomen. Behandeling van 91 patiënten voorkomt 1 CV sterfte. Deze resultaten worden geïllustreerd in Figuur 1 en in Tabel 4.

Het voordeel van een behandeling met ticagrelor ten opzichte van een behandeling met clopidogrel blijkt consistent te zijn binnen meerdere subgroepen van patiënten, zoals: gewicht, geslacht, medische voorgeschiedenis van diabetes mellitus, transiënte ischemische aanval, beroerte of revascularisatie, bijkomende andere therapieën zoals: heparinen, GpIIb/IIIa remmers en protonpompremmers (zie rubriek 4.5), uiteindelijke diagnose van het index voorval (STEMI, NSTEMI of UA) en vooropgesteld behandelplan tijdens de randomisatie (invasief of medicamenteus).

Een zwak significante behandelinteractie werd waargenomen voor de subgroepen per regio, waar de ‘Hazard Ratio’ (HR) voor het primaire eindpunt overal ter wereld in het voordeel is van Brilique, behalve voor Noord-Amerika (circa 10% van de studiepopulatie, interactie p-waarde 0,045) waar deze in het voordeel is van clopidogrel.

Verkennende analyses suggereren verder een mogelijke relatie met de dosering acetylsalicylzuur, zodat een verminderde werkzaamheid wordt waargenomen voor Brilique bij toenemende doseringen ASA. In combinatie met ticagrelor zou het langdurig dagelijks gebruik van ASA in het doseringsbereik van 75‑150 mg moeten liggen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Figuur 1 laat een inschatting zien van het risico op het optreden van een eerste voorval, op basis van het samengestelde eindpunt voor werkzaamheid.

Figuur 1 – Analyse van het primaire klinische samengestelde eindpunt van CV sterfte, MI en beroerte (PLATO)

Ticagrelor verminderde de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt, vergeleken met clopidogrel, zowel in de UA/NSTEMI groep als in de STEMI groep (zie tabel 4). Kortom Brilique 90 mg tweemaal daags samen met een lage dosis ASA kan worden gebruikt bij patiënten met ACS (onstabiele angina, myocardinfarct zonder ST segment elevatie [NSTEMI] of myocardinfarct zonder ST segment elevatie [STEMI]; inclusief patiënten die medicamenteus worden behandeld en patiënten die worden behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) of coronary artery by-pass grafting (CABG).

  Tabel 4 – Analyse van primaire en secundaire eindpunten op werkzaamheid (PLATO)

^a ARR = absolute risicoreductie; RRR = relatieve risicoreductie = (1-Hazard ratio) x 100 %. Negatieve RRR waarden geven een relatieve risicotoename weer.
^b_­exclusief asymptomatisch MI.
^c SRI = Serious recurrent ischaemia; RI = recurrent ischaemia; TIA = transient ischaemic attack; ATE = arterial thrombotic event.
Totaal MI is inclusief stil myocardinfarct, met datum van voorval = datum van ontdekking.
^d nominale significantiewaarde; alle andere waarden zijn formeel significant door vooraf gedefinieerde hiërarchische tests.

PLATO genetische substudie
Genotypering van CYP2C19 en ABCB1 bij 10285 PLATO patiënten leverde verbanden tussen gentypegroepen en de uitkomsten van de PLATO studie. De superioriteit van ticagrelor boven clopidogrel, ten aanzien van het verminderen van ernstige cardiovasculaire voorvallen werd niet significant beïnvloed door het gentype CYP2C19 of ABCB1. In overeenstemming met de gehele PLATO studie, verschilde ook het aantal ‘PLATO Major’ bloedingen’ niet tussen ticagrelor en clopidogrel, ongeacht het gentype: CYP2C19 of ABCB1. ‘Non-CABG PLATO Major’ bloedingen kwamen vaker voor bij ticagrelor vergeleken met clopidogrel bij patiënten met gedeeltelijk functieverlies van één of meerdere CYP2C19 allelen, maar de incidentie was vergelijkbaar bij patiënten zonder verminderde functie van allelen.

Samengestelde parameter werkzaamheid en veiligheid
Resultaten op basis van de gecombineerde, samengestelde parameter voor werkzaamheid en veiligheid (CV dood, MI, beroerte of PLATO gedefinieerde ‘Total Major bloeding’) laten zien dat het voordeel in werkzaamheid van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel niet teniet wordt gedaan door het aantal ‘Major’ bloedingen (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257), gedurende een periode van 12 maanden na ACS.

Klinische veiligheid

Holter substudie:
Om het voorkomen van ventriculaire pauzes en andere aritmische episoden te bestuderen tijdens PLATO, werd van bijna 3000 patiënten een Holter-registratie gemaakt. Bij circa 2000 patiënten werd een opname gemaakt in de acute fase van het acuut coronair syndroom en een maand later. De voornaamste aandacht ging uit naar het optreden van ventriculaire pauzes ≥ 3 seconden. Er werden meer ventriculaire pauzes geregistreerd in de acute fase bij patiënten die werden behandeld met ticagrelor (6,0%) dan bij patiënten die werden behandeld met clopidogrel (3,5%). Een maand later waren de percentages 2,2% en 1,6% voor respectievelijk ticagrelor en clopidogrel (zie rubriek 4.4). De toename van ventriculaire pauzes tijdens de acute fase van ACS was uitgesprokener bij ticagrelor patiënten met een voorgeschiedenis van chronisch hartfalen (CHF) (9,2% versus 5,4% bij patiënten zonder CHF geschiedenis), bij clopidogrel was dit 4,0% van de patiënten met een geschiedenis van CHF versus 3,6% zonder CHF geschiedenis. Dit verschil werd niet waargenomen na 1 maand (2,0% versus 2,1% voor ticagrelor met en zonder geschiedenis van CHF, respectievelijk en 3,8% versus 1,4% voor clopidogrel). Er werden geen klinisch relevante consequenties van dit verschil waargenomen in deze patiëntengroep (inclusief het inbrengen van een pacemaker).

PEGASUS studie (voorgeschiedenis van myocardinfarct)

De PEGASUS TIMI-54 studie was een internationale multicenter studie met 21.162 patiënten, event-gedreven, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, met parallelle groepen, om de preventie van atherotrombotische voorvallen met ticagrelor, gegeven als twee doseringen (90 mg tweemaal daags dan wel 60 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ASA (75‑150 mg), ten opzichte van een therapie met alleen ASA bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI en additionele risicofactoren voor atherotrombose te onderzoeken.

Patiënten mochten deelnemen wanneer zij ouder waren dan 50 jaar, een voorgeschiedenis hadden van MI (1 tot 3 jaar voorafgaand aan de randomisatie) en wanneer zij tenminste een van de volgende risicofactoren hadden voor atherotrombose: leeftijd ≥65 jaar, diabetes mellitus waarvoor medicatie nodig was, een tweede doorgemaakt MI, aanwijzingen voor meervatslijden of een chronische non‑end‑stage nierstoornis.

Patiënten mochten niet deelnemen indien er een voornemen was om gebruik te gaan maken van een P2Y₁₂ receptor antagonist, dipyridamol, cilostazol of anticoagulant therapie gedurende de studie periode; indien zij een bloedingstoornis hadden of een voorgeschiedenis van ischemische beroerte of intracraniale bloeding, een centraal zenuwstelsel tumor of een intracraniale vasculaire afwijking; indien zij een gastro-intestinale bloeding hadden gehad in de afgelopen 6 maanden of een ingrijpende chirurgische ingreep hadden ondergaan in de afgelopen 30 dagen.

Klinische werkzaamheid

Figuur 2- Analyse van primaire klinische samengesteld eindpunt van CV sterfte, MI en beroerte (PEGASUS)

Tabel 5 – Analyse van primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (PEGASUS)

Hazard ratio en p-waarden zijn afzonderlijk berekend for ticagrelor vs. alleen ASA therapie uit Cox proportional hazards model met behandelgroep als de enige verklarende variabele.
KM percentage berekend na 36 maanden.
NB: De aantallen van de eerste voorvallen voor de componenten CV sterfte, MI en beroerte zijn de daadwerkelijke aantallen van de eerste voorvallen voor elke component en vormen samen niet het totale aantal voorvallen in het samengestelde eindpunt.
(s) betekent statistische significantie
CI = betrouwbaarheidsinterval; CV= Cardiovasculair; HR= Hazard ratio; KM= Kaplan-Meier; MI= Myocardinfarct; N = aantal patiënten.

Zowel het 60 mg tweemaal daags als het 90 mg tweemaal daags regime van ticagrelor met ASA was superieur aan alleen ASA voor de preventie van atherotrombotische voorvallen (samengesteld eindpunt: CV sterfte, MI en beroerte), met een consistent behandel effect over de gehele studieperiode, met een 16% RRR en 1,27% ARR voor ticagrelor 60 mg en een 15% RRR en 1,19% ARR voor ticagrelor 90 mg.

Hoewel het werkzaamheidsprofiel van 90 mg en 60 mg vergelijkbaar was, is er bewijs dat de lagere dosering een betere verdraagbaarheids en veiligheidsprofiel heeft ten aanzien van het risico op bloedingen en dyspneu. Daarom wordt Brilique 60 mg tweemaal daags in combinatie met ASA aangeraden voor de preventie van atherotrombotische voorvallen (CV sterfte, MI en beroerte) bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI en een hoog risico op het ontwikkelen van een atherotrombotisch voorval.

Ten opzichte van alleen ASA verlaagde ticagrelor 60 mg tweemaal daags significant het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte, MI en beroerte. Elk van de componenten droeg bij aan de reductie in het primaire samengestelde eindpunt (CV sterfte 17% RRR, MI 16% RRR en beroerte 25% RRR).

De relatieve risico reductie van het samengestelde eindpunt van 1 tot 360 dagen (17% RRR) en van 361 dagen en verder (16% RRR) was vergelijkbaar. De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van ticagrelor bij een voorgezette behandeling langer dan 3 jaar zijn beperkt.

Bij klinisch stabiele patiënten met een doorgemaakt MI langer dan 2 jaar geleden, of een gestopte behandeling met eerdere ADP-receptorblokkers langer dan 1 jaar geleden, zijn geen bewijzen gevonden voor werkzaamheid (geen reductie in het samengesteld primaire eindpunt: CV sterfte, MI en beroerte maar wel een toename in het aantal Major bloedingen) van ticagrelor 60 mg tweemaal daags (zie ook rubriek 4.2).

Klinische veiligheid
Patiënten ouder dan 75 jaar stopten vaker met ticagrelor 60 mg als gevolg van bloedingen of dyspneu dan jongere patiënten (42% vs. 23‑31% voor respectievelijk patiënten >75 jaar en jongere patiënten), met een verschil ten opzichte van placebo van meer dan 10% ( (42% vs. 29%) voor patiënten >75 jaar.

Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III studie met parallelle groepen (HESTIA 3), werden 193 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 2 tot 18 jaar) met sikkelcelziekte gerandomiseerd om placebo of tweemaal daags een dosis van 15 mg tot 45 mg ticagrelor te krijgen, afhankelijk van hun lichaamsgewicht. Ticagrelor resulteerde in een mediane bloedplaatjesremming van 35% vóór dosering en 56% 2 uur post-dosering in steady state.

Vergeleken met placebo was er geen behandelvoordeel van ticagrelor in het optreden van vaso-occlusieve crises.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Brilique in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij acuut coronair syndroom (ACS) en bij doorgemaakt myocardinfarct (MI) in de voorgeschiedenis (zie rubriek 4.2 voor informatie over gebruik bij pediatrische patiënten).

Ticagrelor laat een lineaire farmacokinetiek zien en de blootstelling aan ticagrelor en de actieve metaboliet (AR-C124910XX) zijn bij benadering dosis proportioneel tot 1260 mg.

Absorptie
De absorptie van ticagrelor is snel, met een mediane t_max van circa 1,5 uur. De vorming van de voornaamste metaboliet AR-C124910XX (eveneens actief) uit ticagrelor is snel, met een mediane t_max van circa 2,5 uur. Na een enkele orale 90 mg ticagrelor dosis op een nuchtere maag bij gezonde vrijwilligers wordt een C_max van 529 ng/ml waargenomen en een AUC van 3451 ng.h/ml. De metabolische parent ratios zijn 0,28 en 0,42 voor respectievelijk de C_max en AUC. De farmacokinetiek van ticagrelor en AR-C124910XX bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI was over het algemeen vergelijkbaar met die van patiënten in de ACS populatie. Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse van de PEGASUS studie, was de mediane ticagrelor C_max 391 ng/ml en was de AUC 3801 ng*h/ml bij een steady-state voor ticagrelor 60 mg. Voor ticagrelor 90 mg was de C_max 627 ng/ml en de AUC was 6255 ng*h/ml bij een steady-state.

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ticagrelor werd geschat op 36 %. De inname van een vetrijke maaltijd, had geen effect op de C_max van ticagrelor of op de AUC van de actieve metaboliet, echter dit resulteerde wel in een toename van 21% in de AUC van ticagrelor en een afname van 22% in de C_max van de actieve metaboliet. Deze kleine veranderingen worden niet klinisch significant geacht en ticagrelor mag worden ingenomen met of zonder voedsel. Zowel ticagrelor als de actieve metaboliet zijn P-gp substraten.

Als ticagrelor wordt gegeven als verpulverde tabletten gemengd met water, oraal of via een nasogastrische sonde naar de maag, hebben ticagrelor en de actieve metaboliet een vergelijkbare biologische beschikbaarheid als hele tabletten wat betreft AUC en C_max. De initiële blootstelling (0,5 en 1 uur post-dosering) van verpulverde ticagrelortabletten gemengd met water was hoger dan die van hele tabletten, met in het algemeen een identiek concentratieprofiel in de periode daarna (2‑48 uur).

Distributie
Het distributievolume van ticagrelor, bij een steady state is 87,5 liter. Ticagrelor en de actieve metaboliet zijn vrijwel volledig gebonden aan plasma eiwitten (>99,0%).

Biotransformatie
Ticagrelor wordt voornamelijk door het CYP3A4 enzymsysteem gemetaboliseerd en omgezet in de actieve metaboliet. De interacties die ticagrelor en de actieve metaboliet aangaat met andere substraten van CYP3A variëren van activatie tot remming.

De voornaamste metaboliet van ticagrelor is AR-C124910XX, deze metaboliet is zelf ook actief. In vitro is aangetoond dat de metaboliet een binding aangaat met de plaatjes P2Y₁₂ ADP-receptor. De systemische blootstelling aan de actieve metaboliet is circa 30‑40% van de waarde van ticagrelor.

Eliminatie
De belangrijkste eliminatie route van ticagrelor is via metabolisatie door de lever. Wanneer radioactief gelabeld ticagrelor wordt toegediend, is de gemiddelde radioactieve recovery rate circa 84% (57,8% in feces en 26,5% in urine). De recovery van ticagrelor en de actieve metaboliet uit urine was voor beide verbindingen minder dan 1 % van de dosis. De voornaamste route voor de eliminatie van de actieve metaboliet is hoogstwaarschijnlijk via de gal. De gemiddelde halfwaardetijd is circa 7 uur voor ticagrelor en circa 8,5 uur voor de actieve metaboliet.

Bijzondere patiëntenpopulaties

Ouderen
Bij oudere ACS patiënten (≥ 75 jaar) werd een hogere blootstelling waargenomen voor zowel ticagrelor (circa 25% toename van zowel C_max als AUC) als voor de actieve metaboliet, in vergelijking met jongere patiënten, conform de populatie farmacokinetiek analyse. Deze verschillen worden niet klinisch significant geacht (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij kinderen met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.2 en 5.1).
In de HESTIA 3 studie, kregen patiënten van 2 tot 18 jaar met een gewicht van ≥ 12 tot ≤ 24 kg, > 24 tot ≤ 48 kg en > 48 kg, tweemaal daags ticagrelor als pediatrisch dispergeerbare 15 mg tabletten in een dosering van respectievelijk 15, 30 en 45 mg. Gebaseerd op de farmacokinetische populatie analyse, varieerde de gemiddelde AUC van 1095 ng*h/ml tot 1458 ng*h/ml en de gemiddelde C_max varieerde van 143 ng/ml tot 206 ng/ml bij een steady state.

Geslacht
Bij vrouwen werd een hogere blootstelling aan zowel ticagrelor als de actieve metaboliet waargenomen, ten opzichte van mannen. Deze verschillen worden niet klinisch significant geacht.

Verminderde nierfunctie
De blootstelling aan ticagrelor was circa 20% lager en de blootstelling aan de actieve metaboliet was circa 17% hoger bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie.

Bij patiënten met end-stage nierziekte die gedialyseerd worden, waren de AUC en C_max van ticagrelor 90 mg, toegediend op een dag zonder dialyse, 38% en 51% hoger vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Een vergelijkbare verhoging in blootstelling werd waargenomen wanneer ticagrelor direct voorafgaand aan dialyse werd toegediend (respectievelijk 49% en 61%), waaruit blijkt dat ticagrelor niet dialyseerbaar is. De blootstelling aan de actieve metaboliet was in mindere mate verhoogd (AUC 13-14% en C_max 17-36%). Het remmende effect van ticagrelor op de plaatjesaggregatie (IPA) was niet afhankelijk van dialyse bij patiënten met end-stage nierziekte en was vergelijkbaar met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Verminderde leverfunctie
De C_max en AUC van ticagrelor is respectievelijk 12% en 23% groter bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie ten opzichte van vergelijkbare gezonde patiënten, echter het plaatjesremmende effect van ticagrelor was vergelijkbaar in de twee groepen. Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Ticagrelor is niet bestudeerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar over patiënten met een matige leverfunctiestoornis Bij patiënten die een matige tot ernstige verhoging hadden in een of meerdere leverfunctietests bij baseline, waren ticagrelor plasmaconcentraties vergelijkbaar of licht verhoogd ten opzichte van patiënten zonder baseline verhogingen. Een aanpassing van de dosering wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Etniciteit
Bij patiënten van Aziatische afkomst is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van ticagrelor 39% groter dan bij blanke patiënten. Patiënten die verklaarden van het Afro-Amerikaanse ras te zijn, vertoonden een 18% lagere biologische beschikbaarheid van ticagrelor, ten opzichte van blanke patiënten. In klinische farmacologische studies werd bij Japanse patiënten een biologische beschikbaarheid (C_max en AUC) van ticagrelor waargenomen die circa 40% hoger (20% na het corrigeren voor lichaamsgewicht) was dan bij blanken. De biologische beschikbaarheid bij patiënten die verklaarden hispanic of latino te zijn was vergelijkbaar met dat bij blanke patiënten.

Preklinische gegevens over ticagrelor en de voornaamste metaboliet laten geen onaanvaardbaar risico zien op bijwerkingen bij mensen. Deze gegevens zijn gebaseerd op conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit (enkele dosis en herhaalde dosering) en genotoxiciteit.

Tijdens verschillende dierproeven werd gastro-intestinale irritatie waargenomen, bij klinisch relevante doseringen (zie rubriek 4.8).

Bij vrouwtjesratten werd na een hoge dosering ticagrelor een verhoogde incidentie van uterustumoren (adenocarcinomen) waargenomen, evenals een verhoogde incidentie van hepatische adenomen. Het mechanisme voor uterus tumoren is waarschijnlijk hormonale onbalans, hetgeen bij ratten tumoren kan veroorzaken. Het mechanisme voor hepatische adenomen is waarschijnlijk een knaagdier-specifieke enzym inductie in de lever. Deze carcinogene bevindingen zijn daarom waarschijnlijk niet relevant voor de mens.

Bij ratten werden kleine afwijkingen in de ontwikkeling gevonden bij toxische dosering van de moeder (veiligheidsmarge van 5,1). Er werd een lichte vertraging waargenomen in de ontwikkeling van de lever en van het skelet bij foetussen van hoog gedoseerde konijnen, zonder signalen van maternale toxiciteit (veiligheidsmarge 4,5).

Studies bij ratten en konijnen laten reproductietoxiciteit zien, met een licht verminderde gewichtstoename van de moeder en een gereduceerde neonatale levensvatbaarheid met een lager geboortegewicht en vertraagde groei. Ticagrelor veroorzaakte onregelmatige cycli (voornamelijk verlengde cycli) bij vrouwtjesratten, maar had geen invloed op de algehele vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten. Farmacokinetische studies met radioactief gelabeld ticagrelor toonden aan dat ticagrelor en de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk bij ratten (zie rubriek 4.6).

Tabletkern
Mannitol (E421)
Calciumwaterstoffosfaatdihydraat
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumzetmeelglycolaat, type A
Hydroxypropylcellulose (E463)

Tabletomhulling
Talkpoeder
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide, geel, (E172)
Macrogol 400
Hypromellose (E464)

Niet van toepassing.

3 jaar

Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities.

• PVC-PVDC/Alu transparante blisterverpakking (met ochtend en avond aanduiding: zon/maan symbolen) van 10 tabletten in kartonnen doos van 60 tabletten (6 blisters) en 180 tabletten (18blisters).
• PVC-PVDC/Alu transparante kalender blisterverpakking (met ochtend en avond aanduiding: zon/maan symbolen) van 14 tabletten; in kartonnen doos van 14 tabletten (1 blister), 56 (4 blisters) en 168 tabletten (12 blisters).
• PVC-PVDC/Alu geperforeerde transparante blisterverpakking, geschikt voor eenheidsaflevering, van 10 tabletten in kartonnen doos van 100x1 tabletten (10 blisters).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 december 2010.
Datum van laatste verlenging: 17 juli 2015.