Overgevoeligheidsreacties
Parenteraal toegediende ijzerpreparaten kunnen overgevoeligheidsreacties veroorzaken, waaronder ernstige en mogelijk fatale anafylactische/anafylactoïde reacties. Overgevoeligheidsreacties zijn eveneens gemeld na eerdere toedieningen van parenterale ijzercomplexen waarbij toen geen bijwerkingen optraden.

Het risico is hoger voor patiënten met bekende allergieën, met inbegrip van geneesmiddelallergieën, alsmede voor patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige astma, eczeem of andere atopische allergie.
Er bestaat eveneens een verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties op parenterale ijzercomplexen bij patiënten met immuun- of inflammatoire aandoeningen (bijvoorbeeld systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis).

Injectafer mag alleen worden toegediend wanneer personeel dat ervaren is in het beoordelen en behandelen van anafylactische reacties direct beschikbaar is en in een omgeving waar alle reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn. Elke patiënt dient ten minste 30 minuten na elke toediening van Injectafer geobserveerd te worden op het optreden van bijwerkingen. Wanneer er overgevoeligheidsreacties of intolerantieverschijnselen optreden tijdens het toedienen, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt. Cardiorespiratoire reanimatiefaciliteiten en apparatuur voor het behandelen van acute anafylactische/anafylactoïde reacties moeten voorhanden zijn, waaronder een injecteerbare 1:1.000 adrenalineoplossing. Aanvullende behandeling met antihistaminica en/of corticosteroïden moet indien nodig worden gegeven.

Lever- of nierfunctiestoornissen
Aan patiënten met leverdysfunctie mag ijzer pas parenteraal worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de risico's tegen de baten. Parenterale toediening van ijzer moet vermeden worden bij patiënten met leverdysfunctie als overbelasting met ijzer een bevorderende factor is, vooral bij Porphyria Cutanea Tarda (PCT). Het is raadzaam om de ijzerstatus nauwlettend te volgen om overbelasting te voorkomen.

Er zijn geen gegevens met betrekking tot de veiligheid beschikbaar bij patiënten met chronische nierziekte, die afhankelijk zijn van hemodialyse, die enkelvoudige doses van meer dan 200 mg ijzer kregen.

Infectie
Parenteraal toegediend ijzer moet voorzichtig worden gebruikt in geval van acute of chronische infectie, astma, eczeem of atopische allergieën. Het is raadzaam om de behandeling met Injectafer te stoppen bij patiënten met bacteriëmie. Daarom moeten bij patiënten met een chronische infectie de baten worden afgewogen tegen de risico’s, rekening houdend met de onderdrukking van de erytropoëse.

Extravasatie
Men dient voorzichtig te zijn om paraveneuze lekkage tijdens het toedienen van Injectafer te voorkomen. Paraveneuze lekkage van Injectafer op de injectieplaats kan leiden tot irritatie van de huid en mogelijk langdurige bruine verkleuring en irritatie van de huid op de injectieplaats. In geval van paraveneuze lekkage moet onmiddellijk worden gestopt met het toedienen van Injectafer.

Hulpstoffen
Eén ml onverdunde Injectafer bevat maximaal 5,5 mg (0,24 mmol) natrium. Bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet dient hiermee rekening gehouden te worden.

Pediatrische patiënten
Het gebruik van Injectafer is niet bestudeerd bij kinderen.

De absorptie van oraal ijzer wordt verminderd bij gelijktijdige toediening van parenterale ijzerpreparaten. Daarom dient een orale ijzertherapie, indien nodig, pas gestart te worden ten minste 5 dagen na de laatste injectie met Injectafer.

Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Injectafer bij zwangere vrouwen (zie rubriek 5.1). Een zorgvuldige risico/batenevaluatie is daarom vereist vóór gebruik tijdens de zwangerschap en Injectafer mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.

Een ijzerdeficiëntieanemie die zich in het eerste trimester van de zwangerschap voordoet, kan in veel gevallen worden behandeld met orale ijzersupplementen. Behandeling met Injectafer moet worden beperkt tot het tweede en derde trimester als het voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor zowel moeder als foetus.

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat ijzer dat vrijkomt uit Injectafer door de placentabarrière kan dringen en dat het gebruik tijdens de zwangerschap de ontwikkeling van het skelet van de foetus kan beïnvloeden (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding
Uit klinische onderzoeken is gebleken dat de overdracht van ijzer van Injectafer naar moedermelk te verwaarlozen was (≤ 1%). Op basis van beperkte gegevens over zogende vrouwen is het niet waarschijnlijk dat Injectafer een risico vormt voor het gezoogde kind.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van Injectafer op vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek was de vruchtbaarheid intact na behandeling met Injectafer (zie rubriek 5.3).

Injectafer heeft waarschijnlijk geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.

Toediening van Injectafer in grotere hoeveelheden dan nodig voor het corrigeren van het ijzertekort ten tijde van toediening kan leiden tot ijzeraccumulatie op opslaglocaties hetgeen uiteindelijk kan leiden tot hemosiderose. Het controleren van ijzerparameters zoals serumferritine en transferrinesaturatie kan helpen bij het herkennen van ijzeraccumulatie. Wanneer ijzeraccumulatie optreedt, behandel dan volgens de standaard medische procedure, en overweeg het gebruik van een ijzerchelator.

Farmacotherapeutische categorie: IJzertrivalent, parenteraal preparaat, ATC-code: B03AC

Injectafer-oplossing voor injectie/infusie is een colloïdale oplossing van het ijzercomplex ijzer carboxymaltose.
Dit complex is ontwikkeld om op een gecontroleerde wijze bruikbaar ijzer te verschaffen voor de ijzertransport- en ijzeropslagproteïnen in het lichaam (respectievelijk transferrine en ferritine).
Het gebruik door rode cellen van ⁵⁹Fe van radio-gelabelde Injectafer varieert van 91% tot 99% voor proefpersonen met ijzerdeficiëntie (ID) en van 61% tot 84% voor proefpersonen met renale anemie na 24 dagen.
Injectafer-behandelingen van patiënten met ijzerdeficiëntie anemie resulteren in een verhoging van reticulocyten en een normaal serum ferritineniveau.

Klinische efficiëntie en veiligheid

De efficiëntie en veiligheid van Injectafer werd bestudeerd op diverse therapeutische gebieden waarbij intraveneus ijzer nodig was om ijzerdeficiëntie te corrigeren. De voornaamste studies worden hieronder in detail beschreven.

Cardiologie
 
Chronisch hartfalen
Het CONFIRM­-HF-onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met 2 armen waarin Injectafer (n=150) werd vergeleken met placebo (n=151) bij proefpersonen met chronisch hartfalen  (CHF) en ijzertekort gedurende een behandelingsperiode van 52 weken. Op dag 1 en in week 6 (correctiefase) kregen de proefpersonen Injectafer in een dosis conform een vereenvoudigd doseringsschema op basis van  Hb bij de nulmeting en het lichaamsgewicht bij  screening (zie rubriek 4.2), placebo of geen dosis. In week 12, 24 en 36 (onderhoudsfase) kregen de proefpersonen Injectafer (500 mg ijzer) of placebo indien het serumferritine <100 ng/ml was of 100–299 ng/ml met TSAT <20%, of geen dosis. Het behandelingsvoordeel van Injectafer ten opzichte van placebo werd aangetoond aan de hand van het primaire werkzaamheidseindpunt, de verandering in de 6- minuten looptest (6MWT) vanaf baseline tot week 24 (p=0,002). Dit effect hield het gehele onderzoek aan tot week 52 (p<0,001).

Nefrologie

Hemodialyse-afhankelijke chronische nierziekte
Studie VIT-IV-CL-015 was een open label, gerandomiseerde parallelle groepstudie die Injectafer (n=97) vergeleek met ijzersucrose (n=86) bij proefpersonen met ijzerdeficiëntie anemie die hemodialyse ondergaan. De proefpersonen kregen 2 à 3 keer per week Injectafer of ijzersucrose in enkele doses van 200 mg ijzer direct toegediend in de dialysator tot de individueel berekende cumulatieve ijzerdosis bereikt was (cumulatieve dosis ijzer in de vorm van Injectafer: 1.700 mg). Het primaire eindpunt was het percentage proefpersonen met een verhoging in Hb van ≥1,0 g/dl na 4 weken. Na 4 weken reageerde 44,1% op de behandeling met Injectafer (nl. een Hb-toename van ≥1.0 g/dl) vergeleken met 35,3% ijzersucrose (p=0,2254).

Niet-dialyse-afhankelijke chronische nierziekte
Studie 1VIT04004 was een open label, gerandomiseerde actieve controlestudie naar de veiligheid en efficiëntie van Injectafer (n=147) vs. oraal ijzer (n=103). De proefpersonen in de Injecafer-groep kregen bij de start 1.000 mg ijzer toegediend en 500 mg ijzer op dag 14 en 28, indien TSAT <30% was en serumferritine <500 ng/ml was bij hun prospectiebezoek. Proefpersonen in de oraal ijzer-groep kregen 65 mg ijzer TID als ijzersulfaat toegediend vanaf de start tot dag 56. Proefpersonen werden opgevolgd tot dag 56. Het primaire eindpunt was het percentage proefpersonen met een Hb-toename van ≥1,0 g/dl tussen begin en einde van de studie of interventie. Dit werd behaald bij 60,54% van de proefpersonen die Injectafer kregen toegediend vs. 34,7% van de proefpersonen die oraal ijzer kregen toegediend (p<0,001). Gemiddelde hemoglobinewijziging tot dag 56/einde van de studie was 1,0 g/dl in de Injectafer-groep en 0,7 g/dl in de oraal ijzer-groep (p=0,034, 95% CI: 0,0; 0,7).

Gastro-enterologie

Inflammatoire darmziekten
Studie VIT-IV-CL-008 was een gerandomiseerde, open label studie naar de efficiëntie van Injectafer vs. oraal ijzersulfaat om ID anemie te verminderen bij proefpersonen met inflammatoire darmziekten (IDZ). De proefpersonen kregen of Injectafer (n=111) in enkele doses tot 1.000 mg ijzer eens per week tot de individueel berekende ijzerdosis bereikt werd (volgens de Ganzoni-formule) (gemiddelde cumulatieve ijzerdosis: 1.490 mg), of 100 mg ijzer BID als ijzersulfaat (n=49) gedurende 12 weken. De proefpersonen die Injectafer kregen toegediend, toonden een gemiddelde Hb-toename van de start tot week 12 van 3,83 g/dl – een toename die niet minder was dan na 12 weken twee maal daagse therapie met ijzersulfaat (3,75 g/dl, p=0,8016).
Studie FER-IBD-07-COR was een gerandomiseerde, open label studie ter vergelijking van de efficiëntie van Injectafer vs. ijzersucrose bij proefpersonen met een remitterende of milde IDZ. De toediening van Injectafer werd gebaseerd op een eenvoudige doseringstabel, gebaseerd op Hb en lichaamsgewicht (zie sectie 4.2) in enkele doses tot 1.000 mg ijzer, terwijl de toediening van ijzersucrose werd gebaseerd op individueel berekende ijzerdoses (volgens de Ganzoni-formule) met doses van 200 mg ijzer tot de cumulatieve ijzerdosis bereikt werd. Proefpersonen werden opgevolgd gedurende 12 weken. 65,8% van de proefpersonen die Injectafer ontvingen (n=240; gemiddelde cumulatieve ijzerdosis: 1.414 mg) vs. 53,6% van de personen die ijzersucrose kregen (n=235; gemiddelde cumulatieve dosis 1.207 mg; p=0,004), hadden gereageerd tegen week 12 (Hb-toename ≥2 g/dl). 83,8% van de proefpersonen die Injectafer ontvingen vs. 75,9% van de proefpersonen die ijzersucrose kregen, hadden een Hb-toename van ≥2 g/dl behaald of hadden een Hb binnen de normale grenzen in week 12 (p=0,019).

Gezondheid van de vrouw

Postpartum
Studie VIT-IV-CL-009 was een gerandomiseerde, open label niet-minderwaardigheid studie ter vergelijking van de efficiëntie van Injectafer (n=227) vs. ijzersulfaat (n=117) bij vrouwen die aan postpartum anemie lijden. De proefpersonen kregen Injectafer in enkele doses tot 1000 mg ijzer tot de individueel berekende ijzerdosis bereikt werd (volgens de Ganzoni-formule) of 100 mg ijzer als oraal ijzersulfaat BID gedurende 12 weken. Proefpersonen werden opgevolgd gedurende 12 weken. De gemiddelde Hb-toename van begin tot week 12 was 3,37 g/dl in de Injectafer-groep (n=179; gemiddelde cumulatieve ijzerdosis: 1.347 mg) vs. 3,29 g/dl in de ijzersulfaat-groep (n=89), zonder enige minderwaardigheid tussen de behandelingen.

Zwangerschap
Intraveneuze ijzermiddelen mogen niet worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Behandeling met Ferinject moet worden beperkt tot het tweede en derde trimester als het voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor zowel moeder als foetus, zie rubriek 4.6.
 
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens bij zwangere vrouwen beschikbaar uit het FER­-ASAP­-2009­-01-onderzoek, een gerandomiseerd open-labelonderzoek waarin Ferinject (n=121) werd vergeleken met oraal ijzersulfaat (n=115) bij zwangere vrouwen in het tweede en derde trimester met anemie als gevolg van ijzertekort gedurende een behandelingsperiode van 12 weken. De proefpersonen kregen Ferinject in cumulatieve doses van 1.000 mg of 1.500 mg ijzer (gemiddelde cumulatieve dosis: 1.029 mg ijzer) op basis van het Hb en lichaamsgewicht bij de screening, of tweemaal daags 100 mg oraal ijzer gedurende 12 weken. De incidentie van het optreden van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen was vergelijkbaar voor de vrouwen die werden behandeld met Ferinject en de vrouwen die werden behandeld met oraal ijzer (11,4% Ferinject-groep; 15,3% oraal ijzergroep). De meest gemelde aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid, pijn in de bovenbuik en hoofdpijn. De Apgar-scores en ijzerparameters van de pasgeborenen waren vergelijkbaar bij beide groepen.

Monitoring van ferritine na substitutietherapie
Uit beperkte gegevens van studie VIT-IV-CL-008 blijkt dat de ferritineconcentratie snel daalt na 2-4 weken na substitutie. Daarna daalt de concentratie langzamer. In de 12 weken durende follow-up van de studie daalde de gemiddelde ferritineconcentratie niet tot een concentratie waarvoor herbehandeling kan worden overwogen. De beschikbare gegevens geven geen uitsluitsel over een optimale tijd voor herhaling van de ferritinetest. Het opnieuw beoordelen van de ferritineconcentratie eerder dan 4 weken na de substitutietherapie lijkt echter voorbarig. Het wordt dan ook aanbevolen dat de ferritineconcentratie opnieuw door de arts wordt beoordeeld op basis van de conditie van de individuele patiënt.

Positronemissietomografie toonde aan dat ⁵⁹Fe en ⁵²Fe van Injectafer snel uit het bloed werd geëlimineerd, werd overgebracht naar het beenmerg en in de lever en milt werd afgezet.

Na toediening van een enkele dosis Injectafer van 100 tot 1.000 mg ijzer werden bij proefpersonen met ID na 15 minuten tot 1,21 uur respectievelijk maximale totale serumijzerspiegels van 37 µg/ml tot 333 µg/ml verkregen. Het volume van het centrale compartiment komt goed overeen met het plasmavolume (ongeveer 3 liter).

Het geïnjecteerde of geïnfuseerde ijzer werd snel uit het plasma verwijderd, de terminale halfwaardetijd varieerde van 7 tot maximaal 12 uur, de gemiddelde residentietijd (MRT) van 11 tot maximaal 18 uur. Renale eliminatie van ijzer was te verwaarlozen.

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. Preklinisch onderzoek wijst uit dat ijzer uit Injectafer door de placentabarrière dringt en in kleine, gereguleerde hoeveelheden uitgescheiden wordt in de melk. In studies over reproductietoxiciteit bij konijnen zonder ijzergebrek werd Injectafer in verband gebracht met lichte skeletafwijkingen bij de foetus. In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten was er geen effect op de vruchtbaarheid bij zowel mannelijke als vrouwelijke dieren. Er zijn geen langdurige onderzoeken bij dieren gedaan voor het evalueren van het carcinogeen potentieel van Injectafer. Er werden geen aanwijzingen waargenomen van allergeen of immunotoxisch potentieel voor Injectafer. Een gecontroleerde in vivo test heeft geen kruisreactiviteit van Injectafer met anti-dextranantilichamen aangetoond. Er is na intraveneuze toediening van Injectafer geen lokale irritatie of intolerantie opgemerkt.

Natriumhydroxide (voor afstemming van de pH)
Zoutzuur (voor afstemming van de pH)
Water voor injecties

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
De compatibiliteit met andere verpakkingsmiddelen dan polyethyleen en glas is niet bekend.

Houdbaarheid van het product in de verpakking waarin het in de handel wordt gebracht:
3 jaar.

Houdbaarheid nadat de verpakking voor het eerst is geopend:
Vanuit een microbiologisch oogpunt moeten preparaten voor parenterale toediening onmiddellijk worden gebruikt.

Houdbaarheid na verdunning met een steriele oplossing van 0,9% m/V natriumchloride:
Vanuit een microbiologisch oogpunt moeten preparaten voor parenterale toediening onmiddellijk na verdunning met steriele 0,9% m/V natriumchloride-oplossing worden gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om tegen licht te beschermen. Niet bewaren boven 30 °C. Niet in de vriezer bewaren.

Injectafer wordt geleverd in een injectieflacon (type I glas) met een stop (bromobutyl rubber) en een aluminium kapje. Een flacon bevat:
- 2 ml oplossing die 100 mg ijzer bevat. Beschikbaar in verpakkingsgrootten van 1, 2, en 5 injectieflacons
- 10 ml oplossing die 500 mg ijzer bevat. Beschikbaar in verpakkingsgrootten van 1, 2, en 5 injectieflacons
- 20 ml oplossing die 1000 mg ijzer bevat. Beschikbaar in een verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Inspecteer injectieflacons vóór gebruik visueel op bezinksel en beschadiging. Gebruik alleen de injectieflacons met een homogene oplossing zonder bezinksel.

Elke injectieflacon Injectafer is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Injectafer mag uitsluitend worden gemengd met een steriele oplossing van 0,9% m/V natriumchloride. Gebruik geen andere intraveneuze verdunningsoplossingen en therapeutische middelen, daar er een kans bestaat op precipitatie en/of interactie. Voor verdunningsinstructies, zie rubriek 4.2.

België:           11.06.2010 / 18.07.2012
Luxemburg:   15.11.2010 / 18.07.2012