Als algemene regel geldt dat de duur van de behandeling met thiamfenicol beperkt moet worden tot de minimum periode nodig voor de behandeling van de infectie bij de patiënt. Een behandeling met thiamfenicol mag niet langer duren dan 10 opeenvolgende dagen. Bij langdurige behandelingen van meer dan 10 dagen is het raadzaam om periodiek hematologische onderzoeken uit te voeren en, indien nodig, moet de behandeling stopgezet worden.
In zeldzame gevallen induceert thiamfenicol polyneuropathie. Langdurige behandeling en hoge dosering dienen vermeden te worden.

Bij personen met een renale insufficiëntie en personen die ouder zijn dan 60 jaar (die gewoonlijk een verminderde renale functie hebben) moet de systemisch toegediende dosis verminderd worden, rekening houdend met de graad van renale insufficiëntie.
De normale dosis voor mensen boven de 60 jaar is 1 g per dag.

Als het glomerulair filtraat minder is dan 5 ml/min, zal de eliminatieconstante k (uur) overgaan van 0,26 tot 0,02. Het is dus noodzakelijk de therapeutische dosis aan te passen volgens onderstaande tabel.

Dosering: mg/interval

De systemische toediening van Urfamycine kan leiden tot voorbijgaande bloeddyscrasieën (zie rubriek 4.8 “Bijwerkingen”). Deze storingen zijn omkeerbaar en dosisafhankelijk. Deze zijn ernstiger en duren langer in geval van overdosering of verlengde behandeling, vooral in het geval van nierinsufficiëntie of reeds bestaande beenmergdepressie.

Bijgevolg mag thiamfenicol enkel gebruikt worden tegen gevoelige organismes en moet zijn gebruik bij banale infecties of als profylaxis vermeden worden. Het is noodzakelijk een volledig hemogram te nemen voor de start van de behandeling en één week erna.

Extra zorg moet besteed worden bij patiënten met gelijktijdig behandeling van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze myelosuppressie veroorzaken.

Glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie:
Thiamfenicol moet worden vermeden bij patiënten met G6PD-deficiëntie, tenzij wordt aangenomen dat het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. In dit geval moet het mogelijke optreden van hemolyse worden gecontroleerd.

Voor 500 mg en 750 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie:  Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Tot op heden zijn er geen interactiestudies uitgevoerd en zijn er geen interacties gemeld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over interacties met laboratoriumtests.

Hoewel thiamfenicol niet wordt gemetaboliseerd in de lever en dus niet verwacht wordt dat het beïnvloed wordt door geneesmiddelen die leverenzymen induceren, wordt er gemeld dat het zelf microsomale leverenzymen inhibeert en dus het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloedt.
Het is bijgevolg gerechtvaardigd de dosissen van difenylhydantoïne, coumarines (anti-coagulantia) en orale anti-diabetica te verminderen, teneinde een verhoging van de activiteit van deze stoffen te vermijden.

Het is af te raden om thiamfenicol te combineren met bactericide antibiotica, vermits ze elkaars werking antagoniseren.

Zwangerschap
Er zijn een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van thiamfenicol bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Thiamfenicol glycinaat hydrochloride wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen contraceptie gebruiken.

Borstvoeding
Thiamfenicol wordt in zodanige mate uitgescheiden in de moedermelk, dat effecten op, met moedermelk gevoede, pasgeborenen/zuigelingen waarschijnlijk zijn. Het is bijgevolg aangewezen de lactatie stop te zetten tijdens de behandeling met Urfamycine.

Nota: Gezien thiamfenicol geen metabolisatie ondergaat, wordt het "Gray-syndrome" niet waargenomen zoals bij chlooramfenicol (te wijten aan de immaturiteit van de leverenzymen bij de baby).

Vruchtbaarheid
Dierstudies toonden effecten op de vruchtbaarheid aan die volledig reversibel bleken na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 5.3).
Klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid bij de mens, man en vrouw, zijn niet beschikbaar.

Er werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het is niet bekend of Urfamycine de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt.

Tot nu toe werd geen enkel geval van overdosering gemeld bij volwassenen of pediatrische patiënten.

In geval van overdosering, in het bijzonder bij een langdurige behandeling met hoge dosissen, kan een hematologische depressie optreden.

Symptomen: De symptomen van een overdosering verschillen niet van de reeds beschreven bijwerkingen en mogelijk aspecifieke problemen toe te schrijven aan een overdosering van breedspectrum antibiotica (dysmicrobismes, superinfecties).

Behandeling: onmiddellijke stopzetting van de thiamfenicol-toediening. Ondersteunende therapie dient te worden voorzien.

Farmacotherapeutische categorie: Antibacterieel middel voor systemisch gebruik, amfenicol antibiotica. ATC-code: J01BA02.

Algemene eigenschappen
In het lichaam wordt thiamfenicol glycinaat hydrochloride door weefselesterases bewerkt waardoor thiamfenicol wordt vrijgezet. Thiamfenicol is een breedspectrum antibioticum dat werkzaam is tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip van anaërobe bacteriën en zogenaamde atypische bacteriën.
Werkingsmechanisme
De antibacteriële werking van thiamfenicol is in de eerste plaats bacteriostatisch, maar ook bactericide activiteit werd gezien bij concentraties slechts iets hoger dan de bacteriostatische concentraties.
Het werkingsmechanisme bestaat uit inhibitie van de proteïnesynthese in de bacteriële ribosomen ter hoogte van de 50S subeenheid van de 70S ribosomen. Binding hierop veroorzaakt een blokkering van het peptidyl transferase, een enzyme dat de vorming van de peptidebindingen tussen aminozuren katalyseert.
Farmacodynamische effecten
De hoge biobeschikbaarheid van thiamfenicol en de vlotte diffusie vanuit het bloed naar de weefsels, samen met lang aanhoudende plasmaconcentraties boven het antibacteriële niveau van > 1 µg/ml, verzekeren constante en bactericide concentraties in het bloed en in het bijzonder in de excretieorganen (urinewegstelsel, lever- en gal- en enterische orgaansystemen).
Tegen klinisch belangrijke bacteriële kiemen zoals Diplocuccus pneumoniae, Haemophilus influenzae en talrijke anaerobe bacteriën oefent thiamfenicol reeds een bactericide werking uit bij lage bloedconcentraties. De hogere thiamfenicol concentratie in het urinewegstelsel vergeleken met het bloed laat daar ook een bactericied effect toe ten opzichte van andere bacteriële species waarvoor relatief hogere concentraties vereist zijn.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Over het algemeen zijn de resultaten van thiamfenicol behandeling van bacteriële infecties bij proefdieren en bij patiënten gelijklopend aan de in vitro resultaten.
Mechanisme(n) van resistentie
Resistentie ten opzichte van thiamfenicol is plasmide gerelateerd. Verwerving van resistentie ten opzichte van thiamfenicol verloopt gelijk opgaand met die tegen penicilline.
Kruisresistentie tussen chlooramfenicol en thiamfenicol werd waargenomen.
Er werd geen kruisresistentie waargenomen tussen thiamfenicol en erythromycine noch amoxicilline.

Het gebruik van het product op een andere manier dan aangegeven in de SKP kan de prevalentie van bacteriën, die resistent zijn tegen thiamfenicol, verhogen en de effectiviteit van de behandeling met chlooramfenicol verminderen, vanwege het mogelijke risico op kruisresistentie.
Breekpunten
De aanbevolen MIC breekpunten voor thiamfenicol met schijfjes die 30 µg thiamfenicol bevatten en een zonediameter van 30 mm zijn: gevoelig ≥ 18 mm, intermediair 12-17 mm, resistent ≤ 11 mm; equivalent MIC breekpunt: gevoelig ≤ 16 µg/ml, resistent ≥ 64 µg/ml.
Antibacterieel spectrum
De in vitro antimicrobiële activiteit van het thiamfenicol glycinaat ester is gelijkaardig aan dat van de thiamfenicol base.
Prevalentie van resistentie voor bepaalde species kan geografisch en met de tijd variëren, zodat locale informatie rond resistentie wenselijk is, in het bijzonder bij behandeling van ernstige infecties. De informatie hier geeft enkel benaderende richtlijnen op vlak van probabiliteit dat micro-organismen gevoelig zullen zijn voor thiamfenicol.

Absorptie
Injectie
Na toediening van 631 mg thiamfenicol glycinaat hydrochloride (equivalent met 500 mg thiamfenicol base) wordt het glycinaat ester snel in vivo gehydrolyseerd en worden maximum plasmawaarden van de vrije base thiamfenicol waargenomen 1 uur na intraveneuze en 2 uur na intramusculaire toediening, met gemiddelde plasmapiekconcentraties gaande van 6,9 tot 10,1 µg/ml.
Inhalatie
Toediening van thiamfenicol glycinaat via aërosol produceert een snelle absorptie en passage naar het bloed waarbij concentraties worden bereikt die vergelijkbaar zijn met deze na orale toediening.
Herhaling van toediening elke 6 tot 8 uur leidt tot plasmaconcentraties vergelijkbaar met deze bij de eerste dosis, zonder geneesmiddelaccumulatie.
Topisch gebruik
Topische toediening van thiamfenicol glycinaat hydrochloride (equivalent met 500 mg thiamfenicol base) leidt tot snelle absorptie en passage naar het plasmacompartiment. Na toediening via aërosol worden maximum plasmawaarden waargenomen na 1 uur, met een gemiddelde plasmapiekconcentratie van 3,9 µg/ml.

Distributie
Na absorptie is het percentage thiamfenicol gebonden aan plasmaproteïnen tussen 0 en 20%. Bij maximum plasmaconcentraties werd proteïnebinding, hoofdzakelijk aan albumine, van ongeveer 14% gerapporteerd.
De plasmaconcentraties blijven boven het antibacteriële niveau van > 1 µg/ml gedurende 17 tot 24 uur.
Weefselconcentraties van thiamfenicol in de longen en bronchiale secreties, in prostaat, testis en blindedarm appendix bereiken werkzame antibacteriële niveaus.
Bij dierstudies werd 16 uur na een éénmalige orale dosis een 1:1 verhouding tussen serum- en weefselconcentraties teruggevonden, met hogere weefselconcentraties in de lever en in de nieren.

Biotransformatie
Thiamfenicol wordt niet gemetaboliseerd in de lever.

Eliminatie
Thiamfenicol wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via glomerulaire filtratie (50-70%) en ook via de gal.
Bijgevolg is de eliminatie verminderd bij patiënten met nierfalen; de dosering dient verlaagd te worden overeenkomstig de waarden van de glomerulaire filtratie van deze patiënten.
Na intramusculaire toediening van thiamfenicol glycinaat hydrochloride was de gemiddelde eliminatie halfwaardetijd uit het plasma voor thiamfenicol 2,8 uur.
Het thiamfenicol teruggevonden in de urine in de periode 0-24 uur na toediening van thiamfenicol glycinaat hydrochloride was 55% van de gegeven dosissen.

Lineariteit/non-lineariteit
De concentratie thiamfenicol is lineair en dosisafhankelijk.

Bijzondere populaties
Oudere patiënten (alle wijzen van toediening)
Bij oudere personen zonder klinische evidentie van nierziekte, maar met een verminderde creatinineklaring, is de eliminatiesnelheid van thiamfenicol lager dan bij jongere personen met een normale creatinineklaring. De eliminatie halfwaardetijd bij oudere en jongere personen is respectievelijk 5,4 en 2,1 uur.

Nierinsufficiëntie
Thiamfenicol wordt onveranderd uitgescheiden via glomerulaire filtratie. Bijgevolg is de eliminatie verminderd bij patiënten met nierfalen. De dosering dient aangepast te worden op basis van de glomerulaire filtratie (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie
De thiamfenicol farmacokinetiek wordt niet beïnvloed in geval van leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten
Gemiddelde serumpiekconcentraties van thiamfenicol bij premature en pasgeboren kinderen zijn veel hoger en blijven langer aan dan bij volwassenen en lijken dosisgerelateerd te zijn. Na intramusculaire toediening van 250 en 500 mg thiamfenicol werden de maximum serumconcentraties binnen 1 uur bereikt, met concentraties van respectievelijk 5,4 µg/ml en 8,1 µg/ml. Deze waarden zijn lichtjes hoger dan bij volwassen personen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Zie rubriek 4.2 en 5.1.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Vruchtbaarheid
Chronische toxiciteits- en vruchtbaarheidsstudies, in ratten, toonden een dosis-afhankelijke inhibitie van de spermatogenese aan. De vruchtbaarheid bleek echter volledig hersteld te zijn na het staken van de behandeling, afhankelijk van de duur van de behandeling (binnen de 50 dagen na stopzetting bij ratten die de dosis gedurende 2 maand kregen en binnen de 63 dagen bij ratten die de dosis gedurende 3 maand kregen).

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Er werden geen teratogene effecten en geen effecten op postnatale parameters waargenomen gerelateerd aan de behandeling. Wel werden er aanwijzingen van maternale en embryo-foetale toxiciteit gezien binnen dierstudies.

Pediatrische populatie
Er zijn geen juveniele dierstudies uitgevoerd.

• Flesje met poeder voor oplossing: geen hulpstoffen.
• Ampul met oplosmiddel: natriumchloride en fysiologisch water 5 ml

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

4 jaar

Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C).

Doos met 3 flesjes poeder en 6 ampullen oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Het geneesmiddel dient vóór toediening gereconstitueerd te worden als volgt:

1. haal het centrale deel van het aluminium dopje van de poederflacon
2. trek met een spuit de vloeistof op uit de solvent ampul en breng dit over in de poederflacon via perforatie van de rubber stop
3. schud de flacon tot het lyofilisaat volledig is opgelost.

Reconstitutie van het geneesmiddel gebeurt verder als volgt:

• tot 5% oplossing: door 10 ml solvent (2 ampullen) toe te voegen aan de 500 mg lyofilisaat flacon
• tot 10% oplossing: door 5 ml solvent (1 ampul) toe te voegen aan de 500 mg lyofilisaat flacon
• tot 15% oplossing: door 5 ml solvent (1 ampul) toe te voegen aan de 750 mg lyofilisaat flacon
• tot 7,5% oplossing: door 10 ml solvent (2 ampullen) toe te voegen aan de 750 mg lyofilisaat flacon.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning:

• Urfamycine 500 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 02/07/1966
• Urfamycine 750 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 01/10/1970

Datum van laatste hernieuwing: 3/11/2003