Frovatriptan mag alleen worden gebruikt als de diagnose migraine met zekerheid is vastgesteld.
    Frovatriptan is niet geïndiceerd voor de behandeling van hemiplegische, basilaire of oftalmoplegische migraine.

  Net als met andere behandelingen voor migraine-aanvallen, is het noodzakelijk andere, potentieel ernstige neurologische condities uit te sluiten, alvorens de hoofdpijn van patiënten zonder een eerdere diagnose van migraine, of migrainepatiënten die atypische symptomen hebben, te behandelen. Migrainepatiënten hebben namelijk een verhoogd risico op bepaalde cerebrovasculaire incidenten (bv. CVA of TIA).

  De veiligheid en werkzaamheid van frovatriptan toegediend tijdens de aurafase, vóór de hoofdpijnfase van migraine, zijn niet vastgesteld.

  Net als met andere 5-HT₁-receptoragonisten mag frovatriptan zonder voorafgaande cardiovasculaire evaluatie niet worden toegediend aan patiënten met kans op coronaire hartziekte (CAD), inclusief patiënten die zware rokers zijn of gebruikers van nicotinesubstitutiebehandeling (zie rubriek 4.3 ). Speciale aandacht moet worden gegeven aan postmenopauzale vrouwen en aan mannen ouder dan 40 jaar met deze risicofactoren.
  Cardiovasculair onderzoek zal echter niet elke patiënt identificeren die een cardiovasculaire ziekte heeft. In zeer zeldzame gevallen hebben zich na toediening van 5-HT₁-receptoragonisten ernstige hartaanvallen voorgedaan bij patiënten zonder onderliggende cardiovasculaire ziekte.

  Toediening van frovatriptan kan aanleiding geven tot klachten van voorbijgaande aard, waaronder pijn op de borst en een benauwd gevoel dat intens kan zijn en zich mogelijk uitstrekt tot de keel (zie rubriek 4.8).
  Wanneer men vermoedt dat deze symptomen op hartischemie wijzen, mogen geen verdere doses frovatriptan worden toegediend en dient extra onderzoek te worden uitgevoerd.

  Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de vroege tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van huidaandoeningen, angio-oedeem en anafylaxie (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, dient de behandeling met frovatriptan onmiddellijk gestaakt te worden en mag het niet opnieuw toegediend worden.

  Het is raadzaam 24 uur na toediening van frovatriptan te wachten alvorens een geneesmiddel op basis van ergotamine toe te dienen. Tussen toediening van frovatriptan en gebruik van een ergotaminebevattend middel dient een periode van ten minste 24 uur in acht te worden genomen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

  In geval van te frequent gebruik (herhaaldelijke toediening een aantal dagen achtereen, wat overeenkomt met onjuist gebruik van het product), kan de werkzame stof gaan stapelen, waardoor de bijwerkingen kunnen toenemen.

Langdurig gebruik van elke pijnstiller bij hoofdpijn kan deze verergeren. Wanneer dit verschijnsel zich voordoet of wordt vermoed, is het noodzakelijk een arts te raadplegen en moet de behandeling worden stopgezet. Bij patiënten met dagelijkse of geregelde hoofdpijn ondanks (of wegens) regelmatig gebruik van medicatie tegen hoofdpijn moet de mogelijkheid van MOH (medication overuse headache = hoofdpijn door overmatig gebruik van medicatie) in aanmerking worden genomen.

  De aanbevolen dosis frovatriptan mag niet worden overschreden.

  Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij gelijktijdig gebruik van triptanen (5-HT-agonisten) en plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Dit geneesmiddel bevat lactose, patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.

CONTRA-INDICATIES  VOOR GELIJKTIJDIG GEBRUIK

Ergotamine en ergotaminederivaten (inclusief methysergide) en andere 5-HT₁-agonisten
Risico van hypertensie en contractie van de kransslagaders als gevolg van vermeerdering van vaatvernauwende effecten bij gelijktijdig gebruik voor dezelfde migrainecrisis (zie rubriek 4.3).

De effecten kunnen additief zijn. Het is raadzaam tenminste 24 uur te wachten na toediening van een medicatie met ergotamine of aan ergotamine verwante stoffen alvorens frovatriptan toe te dienen. Aan de andere kant is het raadzaam na toediening van frovatriptan 24 uur te wachten alvorens een medicatie met ergotamine of aan ergotamine verwante stoffen toe te dienen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Monoamine-oxidaseremmers
Frovatriptan is geen substraat voor MAO-A; het mogelijke risico van een serotoninesyndroom of hypertensie kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.2).
    
Gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid

Selectieve serotonineheropnameremmers (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline)
Mogelijk risico op hypertensie, coronaire vaatconstrictie of serotoninesyndroom.
Zich strikt aan de aanbevolen dosis houden, is een essentiële factor bij het voorkomen van dit syndroom.

Methylergometrine
Risico op hypertensie, coronair arterie-constrictie.

Fluvoxamine
Fluvoxamine is een krachtige remmer van cytochroom CYP1A2; het is gebleken dat fluvoxamine de bloedspiegel van frovatriptan met 27-49% verhoogt.

Orale anticonceptiva
Vrouwen die een oraal anticonceptivum gebruikten hadden een 30% hogere frovatriptanspiegel dan vrouwen die geen oraal anticonceptivum gebruikten. Er werd geen stijging van de incidentie van het bijwerkingenprofiel gemeld.

Hypericum perforatum (sint-janskruid) (oraal)
  Zoals met andere triptanen is er een verhoogde kans op een serotoninesyndroom.

  Zwangerschap
  Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van frovatriptan bij zwangere vrouwen.
  Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend. FROVATEX wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva gebruiken, tenzij het middel echt noodzakelijk is.

     Borstvoeding
  Het is niet bekend of frovatriptan/ metabolieten worden uitgescheiden in moedermelk.
  Frovatriptan en/of zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten, waarbij de maximumconcentratie in melk vier keer zo hoog is als de maximale bloedspiegels.
  Risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
  FROVATEX wordt niet aanbevolen gedurende de borstvoeding, tenzij het middel duidelijk nodig is. In zo’n geval moet een interval van 24 uur in acht worden genomen.

  Er zijn geen studies gedaan naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
  Migraine of behandeling met frovatriptan kan slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten geadviseerd worden om te evalueren of ze in staat zijn een complexe taak uit te voeren zoals het besturen van een vervoermiddel tijdens een migraine-aanval of na gebruik van frovatriptan.

De gegevens over overdosis met frovatriptan tabletten zijn beperkt. De maximale enkele orale dosis frovatriptan die aan mannelijke en vrouwelijke patiënten met migraine werd gegeven, was 40 mg (16 maal de aanbevolen klinische dosis van 2,5 mg) en de maximale enkele dosis die aan gezonde mannelijke patiënten werd gegeven, was 100 mg (40 maal de aanbevolen klinische dosis). Beide dosissen gaven geen aanleiding tot bijwerkingen bovenop de bijwerkingen vermeld in rubriek 4.8. Er is echter post-marketing één ernstig geval van coronair vasospasme gemeld na inname van 4 maal de aanbevolen dosis frovatriptan gedurende drie opeenvolgende dagen bij een patiënt die profylactisch tegen migraine werd behandeld met een tricyclisch antidepressivum. De patiënt herstelde.

Er is geen specifiek antidotum voor frovatriptan. De eliminatie-halfwaardetijd van frovatriptan is ongeveer 26 uur (zie rubriek 5.2).

De effecten van hemodialyse of peritoneale dialyse op de serumconcentraties van frovatriptan zijn niet bekend.

Behandeling
In geval van overdosering met frovatriptan dient de patiënt ten minste 48 uur nauwlettend geobserveerd te worden en elke noodzakelijke ondersteunende behandeling te krijgen.

  Farmacotherapeutische categorie: analgetische selectieve (5-HT₁)-receptoragonisten
  ATC-code: N02CC07
Frovatriptan is een selectieve agonist voor 5-HT- receptoren, die hoge affiniteit vertoont voor 5-HT_1B- en 5-HT_1D-bindingsplaatsen in radioligandassays, en sterke agonisteffecten op 5-HT_1B en 5-HT_1D-receptoren in functionele bioassays. Frovatriptan vertoont duidelijke selectiviteit voor 5-HT_1B/1D-receptoren en heeft geen significante affiniteit voor 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5HT₄- of 5-HT₆-receptoren, voor α-adrenoreceptoren of histaminereceptoren. Frovatriptan heeft geen significante affiniteit voor benzodiazepinebindingsplaatsen.

Men neemt aan dat frovatriptan selectief werkt op extracerebrale intracraniale arteriën om excessieve dilatatie van deze vaten bij migraine te remmen. In klinisch relevante concentraties produceerde frovatriptan constrictie van geïsoleerde humane cerebrale arteriën met weinig of
geen effect op geïsoleerde humane kransslagaders.

De klinische werkzaamheid van frovatriptan voor het behandelen van migrainehoofdpijn en bijbehorende symptomen werd onderzocht in drie multicentrische placebogecontroleerde studies.
In deze studies was frovatriptan 2,5 mg constant beter dan placebo in termen van hoofdpijnreactie na 2 en 4 uur na de dosering en tijd tot de eerste reactie. Pijnverlichting (verandering van matig-tot-ernstige hoofdpijn tot mild-tot-geen hoofdpijn) na 2 uur was 37-46 % voor frovatriptan en 21-27 % voor placebo.
Volledige pijnverlichting na 2 uur was 9-14% voor frovatriptan, en 2-3% voor placebo. De maximale werkzaamheid met frovatriptan wordt in 4 uur bereikt.
In een klinische studie waarin frovatriptan 2,5 mg werd vergeleken met sumatriptan 100 mg, was de werkzaamheid van frovatriptan 2,5 mg iets minder dan die van sumatriptan 100 mg na 2 uur en 4 uur. De frequentie van bijwerkingen was iets minder met frovatriptan 2,5 mg vergeleken met sumatriptan 100 mg. Er is geen studie uitgevoerd waarin frovatriptan rechtstreeks werd vergeleken met sumatriptan 50 mg.
Bij gezonde oudere mensen zijn bij enkele proefpersonen na een eenmalige orale dosis frovatriptan 2,5 mg, voorbijgaande veranderingen in de systolische arteriële druk (binnen normale grenzen) waargenomen.

  Absorptie
Na toediening van een enkele orale dosis van 2,5 mg aan gezonde proefpersonen was de gemiddelde maximum bloedconcentratie van frovatriptan (C_max), bereikt binnen 2 en 4 uur,  4,2 ng/ml bij mannen en 7,0 ng/ml bij vrouwen. Het gemiddelde oppervlak onder de curve (AUC) was 42,9 en 94,0 ng.uur/ml voor respectievelijk mannen en vrouwen.
De orale biologische beschikbaarheid was 22% bij mannen en 30% bij vrouwen. De farmacokinetiek van frovatriptan was gelijk bij gezonde proefpersonen en migrainepatiënten en er was geen verschil in farmacokinetische parameters bij dezelfde patiënten tijdens een migraine-aanval en tussen aanvallen.

Frovatriptan toonde over het algemeen lineaire farmacokinetiek over het in klinische studies gebruikte dosisbereik (1 mg tot 40 mg).

Voedsel had geen duidelijk effect op de biologische beschikbaarheid van frovatriptan, maar vertraagde de t_max enigszins met ongeveer 1 uur.

  Distributie
Het steady state distributievolume van frovatriptan na intraveneuze toediening van 0,8 mg was 4,2 l/kg bij mannen en 3,0 l/kg bij vrouwen.
De binding van frovatriptan aan serumeiwitten was laag (ongeveer 15%). Reversibele binding aan bloedcellen in steady state was ongeveer 60 % zonder enig verschil tussen mannen en vrouwen. De bloed/plasma-ratio was ongeveer 2:1 bij evenwicht.

  Biotransformatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld frovatriptan 2,5 mg aan gezonde mannen werd 32% van de dosis in de urine teruggevonden en 62% in de faeces. Radioactief gelabelde verbindingen die in de urine werden uitgescheiden waren onveranderd frovatriptan, hydroxyfrovatriptan, N-acetyl-desmethylfrovatriptan, hydroxy-N-acetyl-desmethylfrovatriptan en desmethylfrovatriptan, en nog enkele minder belangrijke metabolieten. Desmethylfrovatriptan had een ongeveer drie keer mindere affiniteit voor 5-HT₁-receptoren dan de moederverbinding. N-acetyldesmethyl-frovatriptan had verwaarloosbare affiniteit voor 5-HT₁-receptoren. De activiteit van de andere metabolieten is niet bestudeerd.
De resultaten van in vitro studies hebben sterk bewijs geleverd dat CYP1A2 het cytochroom P450-isoenzym is dat primair betrokken is bij het metabolisme van frovatriptan. In vitro remt of induceert frovatriptan geen CYP1A2.
Frovatriptan remt geen humane monamino-oxidase (MAO)-enzymen of cytochroom P450 –isoenzymen; daarom is de kans op interacties met andere middelen klein (zie rubriek 4.5).
Frovatriptan is geen substraat voor MAO.

  Eliminatie
De eliminatie van frovatriptan verloopt bifasisch, met een distributiefase die in hoofdzaak tussen 2 en 6 uur ligt. De gemiddelde systemische klaring was 216 en 132 ml/min bij respectievelijk mannen en vrouwen. De renale klaring was verantwoordelijk voor 38% (82 ml/min) en 49% (65 ml/min) van de totale klaring bij respectievelijk mannen en vrouwen. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur, ongeacht het geslacht van de betreffende persoon, maar pas na ongeveer 12 uur krijgt de terminale eliminatiefase de overhand.

Geslacht
AUC- en C_max-waarden van frovatriptan zijn lager (ongeveer 50%) bij mannen dan bij vrouwen. Dit is tenminste voor een deel het gevolg van gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva. Op grond van de werkzaamheid of veiligheid van de 2,5 mg dosis in klininsch gebruik is doseringsbijstelling met betrekking tot geslacht niet noodzakelijk (zie rubriek 4.2).

Oudere personen
Bij gezonde oudere proefpersonen (65 tot 77 jaar) is de AUC verhoogd met 73% bij mannen en met 22% bij vrouwen, in vergelijking met jongere proefpersonen (18 tot 37 jaar). Er was geen verschil in t_max en t_½ tussen de twee populaties (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
Systemische blootstelling aan frovatriptan en zijn t_½  waren niet duidelijk verschillend bij mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met nierinsufficiëntie (creatinineklaring 16 – 73 ml/min) in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Leverinsufficiëntie
Na orale toediening bij mannelijke en vrouwelijke patiënten in de leeftijdsgroep van 44 tot 57 jaar met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klassen A en B) waren gemiddelde bloedconcentraties van frovatriptan binnen het bereik dat werd waargenomen bij gezonde jonge en oudere proefpersonen. Er is geen farmacokinetische of klinische ervaring met frovatriptan bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Tijdens toxiciteitsstudies na enkele of herhaalde toediening werden preklinische effecten alleen geobserveerd bij blootstellingsniveaus boven de maximale blootstelling bij de mens.

Tijdens standaard genotoxiciteitsstudies werd geen klinisch relevant genotoxisch effect van frovatriptan geconstateerd. Frovatriptan was foetotoxisch bij ratten, maar bij konijnen werd foetotoxiciteit alleen gezien met doses die ook voor het moederdier toxisch waren.

Frovatriptan had geen carcinogeen potentieel in standaard carcinogeniteitstudies bij knaagdieren en in p53 (+/-) muisstudies, met blootstellingen die aanmerkelijk hoger lagen dan die bij mensen waarschijnlijk ooit zullen voorkomen.

Tabletkern
  Watervrije lactose
  Microkristallijne cellulose
  Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
  Natriumzetmeelglycolaat (Type A)
  Magnesiumstearaat

  Tabletomhulling
    Opadry wit:
      Hypromellose (E464)
      Titaandioxide (E171)
      Watervrije lactose
      Macrogol 3000
      Triacetine

  Niet van toepassing.

  3 jaar.

Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

  PVC/PE/PVDC//Aluminium blisterverpakking met 1, 2, 3, 4, 6 en 12 tabletten.
  Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

  Geen bijzondere vereisten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden              vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2002
Datum van laatste verlenging: 11 december 2008