Mucolytica kunnen respiratoire obstructie uitlokken bij kinderen jonger dan 2 jaar. Als gevolg van de fysiologische karakteristieken van de luchtwegen in deze leeftijdsgroep, kan het vermogen om te expectoreren beperkt zijn. Daarom mogen mucolytica niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 2 jaar (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Patiënten met bronchiaal astma moeten tijdens de behandeling van dichtbij worden opgevolgd. Indien een bronchospasme optreedt, moet de inname van acetylcysteïne onmiddelijk stopgezet worden en een geschikte behandeling worden opgestart.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een maagzweer of antecedenten, bij risico op maagdarmbloedingen (anamnese van ulcus pepticum, oesofagale varices), in het bijzonder bij de gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met een gekend irriterend effect op het maagslijmvlies. De geneesmiddelenbewaking, dierproeven en de ruime ervaring met acetylcysteïne wijzen echter niet op een verhoogd risico op irritatie van het maagslijmvlies door acetylcysteïne aan een dosering tot 600 mg/dag.

Acetylcysteïne kan de intensiteit van braken versterken.

De toediening van acetylcystëine, voornamelijk in het begin van de behandeling, kan de bronchiale secreties vloeibaar maken en hun volume doen toenemen. Indien de patiënt niet doeltreffend kan expectoreren, moeten de luchtwegen vrijgehouden worden door posturale drainage en bronchiale aspiratie.

Acetylcysteïne zou in beperkte mate een invloed op het histaminemetabolisme kunnen uitoefenen, daarom dient men voorzichtig te zijn bij toediening van het product voor langdurige behandeling bij patiënten met histamine-intolerantie, aangezien symptomen van intolerantie kunnen optreden (hoofdpijn, vasomotorische rhinitis, jeuk).

Allergische symptomen met inbegrip van algemene urticaria werden gerapporteerd; de toediening onderbreken indien de symptomen medisch niet onder controle gehouden kunnen worden.

Een lichte zwavelgeur wijst niet op een kwaliteitsvermindering van het product, maar is eigen aan het werkzame bestanddeel.

De bruistabletten bevatten natriumzouten. Een bruistablet met 600 mg acetylcysteïne bevat ongeveer 156,9 mg (5,9 mEq) natrium per dosis, overeenkomend met 7,8% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten op een zoutarm dieet, zoals patiënten met hartdecompensatie en arteriële hypertensie.

De zakjes met granulaat voor drank en de bruistabletten bevatten aspartaam, een zoetmiddel dat niet mag worden toegediend aan patiënten met fenylketonurie.

De zakjes met granulaat voor drank bevatten sorbitol. Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.

Bijzondere voorzorgen bij behandeling van paracetamolintoxicatie
Gebruik van Lysomucil 600 mg granulaat voor drank geniet de voorkeur, wegens afwezigheid van natriumzouten in de formule.
Wanneer men niet over acetylcysteïne onder de vorm van een ampul of granulaat beschikt, kunnen de Lysomucil 600 mg bruistabletten gebruikt worden, rekening houdend met de zoutaanvoer. Deze tabletten mogen niet gebruik worden bij patiënten met een nier- en/of en hartinsufficiëntie. De Lysomucil 600 mg tabletten zijn door de vorm niet geschikt voor onmiddellijk gebruik bij de behandeling van een paracetamolintoxicatie.
Bij bewustzijnsproblemen gedurende de uren die volgen na de inname van paracetamol moet men eerder denken aan de gelijktijdige inname van andere producten.

Geneesmiddel-geneesmiddel interacties

Actieve kool kan het effect van acetylcysteïne verminderen.

Gelijktijdige toediening van nitroglycerine en acetylcysteïne kan significante hypotensie veroorzaken en de dilatatie van de arteria temporalis verhogen. Indien nitroglycerine en acetylcysteïne gelijktijdig moeten worden toegediend, moeten de patiënten worden opgevolgd voor hypotensie, die ernstig kan zijn, en worden gewaarschuwd dat hoofdpijn kan optreden.

Hoestremmende geneesmiddelen en mucolytica, zoals acetylcysteïne, dienen niet samen toegediend te worden, omdat de vermindering van de hoestreflex zou kunnen leiden tot accumulatie van de bronchiale secreties.

In vitro studies toonden aan dat acetylcysteïne interfereert met sommige antibiotica of hun werking inhibeert wanneer ze rechtstreeks worden gemengd. Daarom wordt het oplossen van acetylcysteïne formuleringen samen met andere geneesmiddelen niet aanbevolen. Deze antibiotica zijn o.a. tobramycine, netilmicine, piperacilline, natrium-ampicilline, erythromycine lactobionaat, cefsulodine, ceftazidime, imipenem. Oraal toegediend acetylcysteïne interfereert niet, wat betreft biobeschikheid-baarheid, met amoxycilline, erythromycine, doxycycline, bacampicilline, thiamfenicol en amoxycilline in associatie met clavulaanzuur. De associatie met andere antibiotica is niet gedocumenteerd. Niettegenstaande is het raadzaam om, wanneer inname van antibiotica of andere orale geneesmiddelen noodzakelijk is, dit twee uur vóór of na de inname van acetylcysteïne te doen of te kiezen voor een verschillende toedieningsweg. Dit heeft geen betrekking tot Loracarbef.

Gelijktijdig gebruik van acetylcysteïne en carbamazepine zou kunnen leiden tot subtherapeutische carbamazepine bloedwaarden.

Door zijn chelerende eigenschappen kan acetylcysteïne de biologische beschikbaarheid van zouten van zware metalen zoals goud- en ijzerzouten en van calciumzouten verlagen. Bij gebrek aan exacte gegevens hieromtrent is het raadzaam de inname van acetylcysteïne en deze zouten te spreiden of een andere toedieningsweg te kiezen.

Pediatrische populatie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Geneesmiddel-labo wijzigingen
Acetylcysteïne kan de colorimetrische gehaltebepaling van salicylaat beïnvloeden.
Acetylcysteïne kan de urinetest op ketonlichamen beïnvloeden.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van acetylcysteïne op de menselijke vruchtbaarheid. Dierstudies wijzen niet op schadelijke effecten met betrekking tot vruchtbaarheid bij de mens bij de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3).

Zwangerschap
Er zijn beperkte klinische gegevens rond het gebruik van acetylcysteïne bij zwangere vrouwen. Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductie-toxiciteit (zie rubriek 5.3). Als voorzorgmaatregel is het verkieslijk om het gebruik van Lysomucil tijdens de zwangerschap te vermijden. Vóór gebruik tijdens de zwangerschap dienen de mogelijke risico’s te worden afgewogen tegenover de mogelijke voordelen.

Borstvoeding
Het is niet gekend of acetylcysteïne/metabolieten in moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en met het voordeel van de behandeling voor de vrouw, moet een beslissing worden genomen om ofwel de borstvoeding te onderbreken of om de behandeling met Lysomucil te onderbreken of niet op te starten.

Lysomucil heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Gezonde vrijwilligers kregen 11,2 g acetylcysteïne per dag toegediend gedurende drie maanden zonder het voorkomen van ernstige bijwerkingen. Orale dosissen van acetylcysteïne tot 500 mg per kg lichaamsgewicht werden getolereerd zonder enig symptoom van vergiftiging.

Symptomen
Overdosering kan leiden tot gastro-intestinale symptomen zoals nausea, braken en diarree.

Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum voor acetylcysteïne en de behandeling is symptomatisch.

Farmacotherapeutische categorie: mucolyticum, ATC-code: R05CB01

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Acetylcysteïne oefent een mucolytische-fluïdiserende activiteit uit op muceuze en mucopurulente secreties door depolymerisatie van mucoproteïnen en macromoleculen van nucleïnezuren, welke de viscositeit verhogen van het glasachtige en etterende bestanddeel van sputum en andere afscheidingsstoffen. Aanvullende eigenschappen van acetylcysteïne zijn een afname van de geïnduceerde hyperplasie van mucus producerende cellen, een toename van de surfactantproductie door stimulering van de type II-pneumocyten en stimulering van de mucociliaire activiteit, wat leidt tot een verbeterde mucocillaire klaring.

Deze activiteit is gebonden aan de thiolgroep die disulfidebindingen verbreekt en daardoor de viscositeit van de secreties vermindert.
Hierdoor vergemakkelijkt acetylcysteïne de evacuatie van viskeuze secreties die het ophoesten bemoeilijken.
Acetylcysteïne heeft ook een rechtstreeks antioxidante werking door de vrije nucleofiele thiolgroep (-SH) die elektrofiele groepen van oxiderende radicalen (vrije zuurstof, superoxyde-anion en het hydroxylradicaal) direct kan binden. Hierdoor beschermt acetylcysteïne het 1-antitripsine, een elastase-inhiberend enzym, tegen de inactivatie door hypochloorzuur (HOCl), een krachtige oxiderende stof die wordt geproduceerd door het enzym myeloperoxidase in geactiveerde fagocyten.
Dankzij zijn moleculaire structuur kan acetylcysteïne bovendien gemakkelijk het celmembraan passeren. In de cel wordt acetylcysteïne gedeacetyleerd en ontstaat L-cysteïne, een aminozuur dat een belangrijke rol speelt bij de synthese van glutathion (GSH). GSH is een zeer reactief tripeptide that alom aanwezig is in de verschillende weefsels van dierlijke organismen, waar het essentieel is voor het onderhouden van de functionele capaciteit van de cellen alsook de morfologische integriteit. GSH is het belangrijkste intracellulaire verdedigingsmechanisme tegen oxiderende radicalen, zowel exogene als endogene, en tegen verscheidene cytotoxische stoffen, met inbegrip van paracetamol. Paracetamol oefent een cytotoxische werking uit door toenemende depletie van GSH. Dankzij het onderhouden van adequate GSH-reserves is acetylcysteïne een specifiek tegengif bij paracetamolintoxicatie.

De antioxiderende werking van acetylcysteïne werd als mogelijke verklaring geopperd voor de resultaten die worden beschreven in de studie van Stav et al. In deze studie werd acetylcysteïne 1200 mg per dag gedurende zes weken vergeleken met placebo bij 24 patiënten met COPD. Uit de resultaten blijkt dat acetylcysteïne een significante verbetering gaf van de inspiratoire capaciteit en van de geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC), waarschijnlijk dankzij een reductie in air trapping.

Het gebruik van acetylcysteïne 600 mg 3x per dag (oraal of aërosol) in combinatie met prednison en azathioprine werd geëvalueerd gedurende één jaar bij patiënten met idiopatische longfibrose in de IFIGENIA studie. In deze studie gaf acetylcysteïne een behoud van de vitale capaciteit en de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide. In de studie van Tomioka et al. werd gedurende 12 maanden acetylcysteïne vergeleken met bromhexinehydrochloride als controlegroep in de behandeling van idiopathische longfibrose. Acetylcysteïne vertraagde de progressie van de aandoening zoals bleek uit de inspanningsdesaturatie, een hogeresolutie-CT en serum-KL-6, maar gaf geen invloed op de longfunctie en kwaliteit van leven.
In twee studies werd de behandeling met acetylcysteïne geëvalueerd bij patiënten met mucoviscidose. In beide studies werd acetylcysteïne toegediend in een zeer hoge dosering (tot 3000 mg per dag gedurende 4 weken), zonder significante toxiciteit. De antioxiderende werking van acetylcysteïne ging gepaard met een uitgesproken verlaging van de elastase-activiteit in het sputum, de sterkste predictor van de longfunctie bij patiënten met mucoviscidose. Bijkomend verminderde acetylcysteïne het aantal neutrofielen in de inflammatie van de luchtwegen alsook het aantal neutrofielen die actief elastase uitscheiden.

Een vroegtijdige behandeling met acetylcysteïne voorkomt hepatotoxiciteit, renaal falen en de eventuele dood uitgelokt door een paracetamolintoxicatie. Het werkingsmechanisme hierbij is nog niet volledig opgehelderd. Acetylcysteïne kan de glutathionconcentratie, die verlaagd werd door de reactieve metaboliet van paracetamol, op peil houden of herstellen. Door het genereren van cysteïne en glutathion bevordert acetylcysteïne de uitscheiding van de toxische paracetamolmetabolieten, die eerst met cysteïne en glutathion geconjugeerd worden. Acetylcysteïne zou verder als sulfaatbron fungeren die met paracetamol conjugeert en zo excretie mogelijk maakt.

Toxiciteit van paracetamol
Bij een therapeutische dosis wordt paracetamol uitgebreid geconjugeerd met sulfaat en glucuronzuur terwijl een kleine fractie door het cytochroom P450 systeem wordt gemetaboliseerd tot een reactieve metaboliet - het N-acetyl-p-benzoquinoneïmine of NAPQI. Deze metaboliet wordt dan geconjugeerd, hetzij met cysteïne, hetzij met glutathion, met vorming van het mercapto-urinezuur dat met de urine wordt uitgescheiden. De toxische metaboliet wordt door het glutathion geneutraliseerd, maar bij hoge doses paracetamol treedt verzadiging van het conjugatiesysteem op. Dit leidt tot levernecrose tengevolge van de covalente binding van de toxische metaboliet met de hepatocellulaire macromoleculen.
Meer dan 8 g paracetamol in één keer ingenomen door een volwassene is een toxische dosis, d.w.z. dat er een risico bestaat op levernecrose.
Voor kinderen bedraagt deze toxische dosis 150 mg/kg lichaamsgewicht. Bij chronisch alcoholisme of bij medicatie die de leverenzymen induceert (zoals anti-epileptica) of bij bestaande leverinsufficiëntie, kan de toxiciteitsdrempel verlaagd zijn. De plasmaconcentratie van paracetamol geeft een betere indicatie van de ernst van de intoxicatie. De dosage moet minstens 4 uur na de inname van paracetamol gebeuren en het resultaat dient in het nomogram van Rumack-Matthew overgenomen te worden.
Ter informatie: voor een dosage 4 uur na de paracetamol-inname,

• plasmaconcentratie ≤ 120 µg/ml: geen risico op levernecrose
• plasmaconcentratie > 120 en ≤ 200 µg/ml: mogelijk risico op levernecrose
• plasmaconcentratie > 200 µg/ml: groot risico op levernecrose

Belangrijke opmerking: het nomogram is niet bruikbaar in geval paracetamol in meerdere malen werd ingenomen of wanneer het ogenblik van de inname onbekend is.

Absorptie
Bij de mens wordt acetylcysteïne na orale toediening geheel geresorbeerd. Omwille van het metabolisme in de darmwand en het first-pass effect is de biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen acetylcysteïne zeer laag (ongeveer 10%). Een verschil voor de verschillende vormen werd niet opgemerkt. In patiënten met verscheidene respiratoire of cardiale ziektes werd de maximale plasmaconcentratie bereikt na 2 tot 3 uur na de toediening en blijft de concentratie hoog gedurende een periode van 24 uur. De maximale plasmaconcentratie die bereikt wordt na orale toediening van acetylcysteïne is 2,6 mg/L.

Distributie
Acetylcysteïne wordt zowel in niet-gemetaboliseerde vorm (20%) als in gemetaboliseerde (actieve) vorm (80%) verdeeld, vooral naar de lever, de nieren, de longen en de bronchiale secreties.
Acetylcysteïne wordt in het organisme in drie vormen aangetroffen: een vrije fractie (22%), een fractie aan eiwitten gebonden via labiele disulfidebruggen (16-22%) en een fractie aan eiwitten gebonden als aminozuur (58‑64%).
De bindingsgraad aan plasma-eiwitten bedraagt bij ratten 82% en bij honden 97%. Bij de mens bestaan hierover geen gegevens.
Tot drie uur na orale inname van 600 mg is het glutathiongehalte in het broncho-alveolaire lavagevocht significant verhoogd. Dit bewijst dat deze dosis een relevante biologische wijziging veroorzaakt.
Het distributievolume van acetylcysteïne varieert tussen 0.33 tot 0.47 L/kg. Proteïnebinding is ongeveer 50% gedurende 4 uur na toediening van de dosis en neemt af tot 20% na 12 uur.

Biotransformatie
Acetylcysteïne wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd in de darmwand en in de lever na orale toediening.
Acetylcysteïne wordt door esterasen in de darm (na orale toediening) en de lever tot anorganisch sulfaat, cysteïne, cystine en diacetylcysteïne gemetaboliseerd. Cysteïne wordt beschouwd als een actieve metaboliet.

Eliminatie
Metabolieten worden hoofdzakelijk met de urine geëlimineerd. De renale klaring is verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de totale lichaamsklaring. Minder dan 1% van de initiële dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Na orale toediening bedraagt de gemiddelde halveringstijd (t_1/2) van totaal acetylcysteïne 6.25 uur (4.59-10.6 uur).
De overeenkomstige halveringstijd van de distributiefase bedraagt gemiddeld 0.12 uur en van de eliminatiefase 60 min.
Omwille van een belangrijk first-pass effect kan de eliminatie halveringstijd tot 80% toenemen in geval van ernstige leverinsufficiëntie.

Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van acetylcysteïne ligt evenredig met de toegediende dosis in het dosisbereik tussen 200-3200 mg/m² voor AUC en C_max.

Niet-klinische data duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van de conventionele studies op het gebied van veiligheid farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Er werden geen studies uitgevoerd naar het carcinogeen potentieel van acetylcysteïne.

Lysomucil 600 mg bruistabletten:
Natriumbicarbonaat, anhydrisch citroenzuur, aspartaam, citroenaroma.

Lysomucil 600 mg granulaat voor drank:
Aspartaam, sinaasappelaroma, sorbitol (E420).

Lysomucil 600 mg tabletten:
Microkristallijne cellulose, crospovidone, magnesiumstearaat, anhydrisch colloïdaal silica, hypromellose.

Lysomucil 600 mg bruistabletten of granulaat voor drank, eenmaal opgelost, mogen niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

Lysomucil 600 mg bruistabletten      : 3 jaar.
Lysomucil 600 mg granulaat voor drank    : 3 jaar.
Lysomucil 600 mg tabletten      : 3 jaar.

Lysomucil 600 mg granulaat voor drank: bewaren beneden 30°C.
Lysomucil 600 mg bruistabletten en tabletten: voor deze geneesmiddelen zijn er geen bijzondere bewaarcondities.

De aanwezigheid van een zwavelgeur bij het openen van de verpakking is geen teken van ontaarding van het product maar is een kenmerk van het actieve bestanddeel.

Lysomucil 600 mg bruistabletten:
Doos met 8, 14, 30, 60 of 90 bruistabletten in blisterverpakking.

Lysomucil 600 mg granulaat voor drank:
Doos met 8, 14, 30, 60 of 90 zakjes.

Lysomucil 600 mg tabletten:
Doos met 10, 20, 30, 60 of 90 tabletten in blisterverpakking.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
Lysomucil 600 mg bruistabletten    : 20/02/1990
Lysomucil 600 mg granulaat voor drank    : 5/10/1998
Lysomucil 600 mg tabletten      : 2/01/2006

Datum van laatste hernieuwing:       17/09/2007