• De oplossingen van MAGNESIUM SULFATE STEROP 2 g/ 10 ml, 3 g/10 ml, 1 g/2 ml en 2,5g/5 ml zijn hypertonisch en moeten voor de toediening verdund worden, bijvoorbeeld in een glucoseoplossing van 5 % of in een zoutoplossing van 0,9 % (zie rubriek 4.2). De oplossing van MAGNESIUM SULFATE STEROP 1 g/10 ml is daarentegen isotonisch en kan dus zo geïnjecteerd worden onder strikte controle van de arteriële druk.
• Het is noodzakelijk om regelmatig het magnesium-plasmagehalte te controleren.
• Om een mogelijk dodelijke hypermagnesemie te voorkomen, de snelheid van de intraveneuze infusie is het aanbevolen om niet meer dan 150 mg/minuut magnesiumsulfaat heptahydraat, of meer dan 0,6 millimol magnesiumkation per minuut bij de volwassene.
• Er mag slechts een nieuwe toediening gebeuren nadat de magnesemie gecontroleerd werd. Zodra deze genormaliseerd is, moet de toediening stopgezet worden.
• Een calciumbereiding IV moet direct beschikbaar zijn als men magnesiumsulfaat IV toedient (zie rubriek 4.9).
• Bij herhaalde toedieningen moet de kniepeesreflex voor elke toediening getest worden. Deze reflex vormt een zeer nuttige klinische aanwijzing en het wegvallen ervan wijst op een magnesiumvergiftiging.
• Er moeten ook maatregelen genomen worden om hypocalcemie en hypofosfatemie te voorkomen.
• Aangezien zich tijdens de behandeling een respiratoire depressie kan voordoen, is een toezicht op de ademhaling aangewezen. De respiratoire frequentie moet voor elke toediening minstens 16 per minuut bedragen.
• Bij een lichte tot matige nierinsufficiëntie moet de dosering verminderd worden en moet toezicht gehouden worden op de werking van de nieren en de magnesemie. Om een adequate afscheiding van het magnesium te waarborgen, moet de diurese minstens 100 ml bedragen in de 4 uur die de toediening voorafgaan.
• Het magnesiumsulfaat moet met voorzichtigheid en onder strikt toezicht toegediend worden bij gedigitaliseerde patiënten, patiënten met hartritmestoornissen of patiënten met enige andere hartstoornis (zie rubriek 4.5).
• Er bestaat in het algemeen een risico van irritatie, van necrose op de plaats van de injectie of van tromboflebitis in geval van te snelle of langdurige toediening. Om het risico van tromboflebitis te verminderen, is het aanbevolen de plaats van de toediening om de 24 uur te veranderen.
• Bij de toediening van grote volumes is het belangrijk om het ionisch evenwicht geregeld te controleren. Het is belangrijk, vooral bij patiënten die last hebben van een nier- of hartinsufficiëntie, alle overbelasting van de bloedsomloop te vermijden.

Pediatrische patiënten

• Bij het kind moet magnesiumsulfaat onder strikt toezicht toegediend worden in een ziekenhuisomgeving.
• Het magnesiumsulfaat moet met voorzichtigheid toegediend worden bij kinderen die last hebben van intestinale parasitaire aandoeningen.

De combinatie van MAGNESIUM SULFATE STEROP met de hieronder vermelde geneesmiddelen kan de volgende interacties veroorzaken:

• Aminoglycosiden: Kan een neuromusculaire zwakheid en zelfs een verlamming teweegbrengen. Bij een gelijktijdige toediening moet de ademhalingsfunctie gecontroleerd worden. Als zich een neuromusculaire blokkering voordoet, moet de toediening van de aminoglycoside stopgezet worden en moet overgegaan worden op een ander antibioticum. Het risico dat men deze interactie vaststelt groter is bij de pasgeboren van moeders met pre-eclampsie.
• Cisatracurium en andere neuromusculaire blokkerende middelen (b.v. tubocurarine, suxamethonium): De neuromusculaire blokkering kan versterkt worden. De dosering moet dus aangepast worden.
• Nifedipine: Versterking van het hypotensief effect en het neuromusculair blokkerend effect van nifedipine. Een gelijkaardige interactie is te verwachten met de andere dihydropyridines.
• Labetalol: Er werd een sterke bradycardie gemeld bij de infusie van een magnesiumsulfaatoplossing bij een patiënte met pre-eclampsie die reeds behandeld was met labetalol wegens een hypertensie.
• Ritodrine: Bij IV therapie, betekenisvolle toename van de cardiovasculaire toxiciteit van ritodrine. Het overheersend effect van deze associatie is pijn in de borst, wat vaak gepaard gaat met elektrocardiografische wijzigingen die op een myocardische ischemie wijzen. Deze ongewenste effecten kunnen zich voordoen 6 uur of meer na het begin van de behandeling met magnesiumsulfaat. De combinatie van deze geneesmiddelen lijkt geen therapeutische waarde te hebben en wordt niet aanbevolen.
• Calciumzouten bij IV toediening: Kan de effecten van magnesiumsulfaat dat toegediend wordt langs parenterale weg neutraliseren. Calciumgluconaat en calciumglucoheptonaat worden onder meer gebruikt om de toxische effecten van de hypermagnesemie tegen te gaan (zie rubriek 4.9).
• Digitalis: Magnesiumsulfaat moet met extreme voorzichtigheid toegediend worden aan gedigitaliseerde patiënten, in het bijzonder in geval van intraveneuze toediening met calciumzouten. Er kunnen zich wijzigingen van de hartleiding en een hartblock voordoen (zie rubriek 4.4).
• Myorelaxerende middelen (baclofen, chloormezanon, dantroleen, mefenesine): Versterken van het effect van deze geneesmiddelen.
• Geneesmiddelen voor de onderdrukking van het centraal zenuwstelsel: versterken van het onderdrukkingseffect van deze geneesmiddelen.
• Barbituraten, opiumderivaten en hypnotica: Vermijd de toediening van hoge dosissen van deze geneesmiddelen vanwege het risico van ademhalingsdepressie.
• Quinidine: Verhoging van het plasmagehalte van quinidine en risico van overdosering (vermindering van de afscheiding van de quinidine langs de nieren door de alkalinisatie van de urine).

Zwangerschap
Als het toegediend wordt langs parenterale weg aan een zwangere vrouw voor de behandeling van eclampsie en pre-eclampsie, doorbreekt magnesiumsulfaat gemakkelijk de placentaire barrière en bereikt bij de foetus snel serumconcentraties die vergelijkbaar zijn met die van de moeder.
Zijn effecten op de zuigeling kunnen gelijkaardig zijn als diegene die vastgesteld werden bij de moeder en kunnen het volgende omvatten: hypotonie, slapeloosheid en ademhalingsdepressie.
De verzorging van een zuigeling met tekenen van hypermagnesemie kan een reanimatie en een ademhalingsbijstand vereisen naast de toediening IV van calcium.
De langdurige toediening van magnesiumsulfaat tijdens het tweede kwartaal van de zwangerschap kan rachitisme bij de zuigeling veroorzaken.

Borstvoeding
Magnesium wordt na parenterale toediening in de moedermelk gedistribueerd. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij vrouwen die borstvoeding geven. Als de toediening stopgezet wordt, blijft de magnesiumconcentratie in de melk hoog gedurende 24 uur. Als deze periode voorbij is, wordt de hoeveelheid magnesium die opgenomen wordt door de pasgeboren vermoedelijk te laag om klinisch betekenisvolle effecten teweeg te brengen.

De toediening van magnesiumsulfaat kan bijwerkingen veroorzaken, met name op het niveau van het centraal en oculair zenuwstelsel die de capaciteit om een voertuig te besturen of om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.

Een hypermagnesemie kan zich voordoen indien sterke dosissen magnesium toegediend werden, vooral bij patiënten die aan een nierinsufficiëntie lijden.

Symptomen
De tekenen van hypermagnesemie zijn: remming of onderdrukking van kniepeesreflex (zie rubriek 4.4), indruk van warmte, hypotensie, slaperigheid, spraakstoornissen, misselijkheid of braken, zwakheid, of zelfs spierverlamming met ademhalingsmoeilijkheden, visuele stoornissen (zoals troebel zicht of diplopie), nierinsufficiëntie en, erger, coma, ademhalings- en hartstilstand.

Behandeling
De behandeling van een hypermagnesemie moet in een gespecialiseerde ziekenhuisomgeving gebeuren en moet vergezeld gaan van een biologisch toezicht.

Deze behandeling bestaat in:

• Rehydratatie, gedwongen diurese: Als de nierfunctie normaal is, beoogt de behandeling de eliminatie via de nieren te versnellen (rehydratatie wat een overvloedige diurese of gedwongen diurese veroorzaakt).
• IV injectie van calciumgluconaat: De cardiovasculaire of neuromusculaire effecten veroorzaakt door de hypermagnesemie verminderen snel na toediening via trage IV, van 10 tot 20 ml van een oplossing calciumgluconaat van 10 %. Deze toediening moet gebeuren onder elektrocardiografische controle. Er moet ademhalingshulp worden geboden totdat de preparatie IV van calciumzout wordt toegediend.
• Hemodialyse of peritoneale dialyse: Bij een nierinsufficiëntie of een ernstige hypermagnesemie, kan het noodzakelijk zijn om de patiënt onder hemodialyse of peritoneale dialyse te plaatsen.

Farmacotherapeutische categorie: magnesium toevoer.
ATC-code: B05XA05

Werkingsmechanisme
Magnesium is het tweede sterkst aanwezig kation van de intracellulaire vloeistof. Het treedt op als cofactor in talrijke enzymatische systemen. Er zijn immers minstens 300 enzymen die van magnesium afhankelijk zijn om normaal te kunnen werken. Magnesium komt met name tussen in meerdere fasen van de glycolyse, in de Krebs-cyclus en in de synthese van proteïnen en nucleïnezuren. Het is dus van vitaal belang voor een normale opslag en overbrenging van energie.
Het is trouwens gebleken dat magnesium een belangrijke invloed heeft op de lipoproteine-lipase bij de vermindering van de serumconcentratie van cholesterol. En dankzij zijn effecten op de niertubulus speelt het magnesium een cruciale rol in het behoud van de serumgehaltes aan kalium en calcium.

Magnesium werkt als een calciumantagonist op het niveau van het hart. Het activeert ook de natriumkalium ATPase pomp in het cellulair membraan zodat de potentiële rust bevorderd wordt en de arythmie verminderd wordt.

Beperkte gegevens bij patiënten zonder een aangetoonde hartaandoening wijzen uit dat magnesium de vorming van de influx op het niveau van de sinuso-auriculaire knoop vertraagt en dat door te hoge magnesiumconcentraties de geleidingstijd van de P-R golf verhoogt, alsook het QRS-interval in het ECG verlengd en een hartstilstand in diastole veroorzaken.

Het voordeel van magnesium bij de behandeling van pre-eclampsie kan resulteren in het feit dat magnesium, doordat het de calciumgebonden arteriële constrictie tegengaat die plaats heeft gevonden tijdens een cerebraal vasospasme, tot de opheffing daarvan kan leiden. Een bijkomend mechanisme kan een antagonisme zijn voor de verhoging van de concentratie intracellulair calcium veroorzaakt door de ischemie, waardoor cellulaire beschadiging en de dood vermeden kunnen worden.

Magnesium werkt ook op perifeer niveau door een vasodilatatie te veroorzaken. Gematigde dosissen veroorzaken opvliegers en transpiratie, terwijl hogere dosissen een daling van de bloeddruk teweegbrengen.

Magnesium heeft ook een tocolytisch effect indien het risico van een voortijdige bevalling bestaat.

De plasmaspiegel van magnesiumionen wordt binnen een smalle marge gehouden van 1,5 tot 1,9 mEq/L, dankzij een nauwkeurige regeling van de intestinale absorptie en de renale excretie.
Op klinisch vlak wijst een magnesemie tussen 1 en 1,5 mEq/L op een gematigd magnesiumtekort, terwijl een magnesemie lager dan 1 mEq/L op een ernstig tekort wijst.
Het tekort aan magnesium kan primitief zijn, ten gevolge van een congenitale anomalie van het magnesiummetabolisme (chronische congenitale hypomagnesemie) of secundair, ten gevolge van een onvoldoende aanvoer via de voeding (ernstige ondervoeding, alcoholisme, exclusieve parenterale voeding), ten gevolge van een slechte digestieve absorptie (chronische diarree, digestieve fistels, hypoparathyroïdie), of ten gevolge van een exacerbatie van de verliezen langs de nieren (tubulopathie, belangrijke polyurie, misbruik van diuretica, chronische pyelonefritis, primair hyperaldosteronisme, behandeling met cisplatine).

Als het langs parenterale weg toegediend wordt in dosissen die voldoende zijn om een hypermagnesemie te veroorzaken (serumconcentraties aan magnesium hoger dan 2,5 mEq/L), kan magnesium een depressie van het centraal zenuwstelsel en een blokkering van de perifere neuromusculaire transmissie teweegbrengen, wat dus tot een anticonvulsief effect leidt. Het juist werkingsmechanisme van het depressie-effect van magnesium op het centraal zenuwstelsel is niet volledig toegelicht. Niettemin blijkt dat een teveel aan magnesium de hoeveelheid acetycholine die door de zenuwinflux vrijgegeven wordt, vermindert.
Als de serumconcentratie aan magnesium 4 mEq/L overschrijdt, kunnen de peesreflexen verminderd zijn. Bij serumgehalte in de orde van 10 mEq/L, kunnen deze reflexen zelfs verdwijnen en kan zich een respiratoire paralysie of zelfs een hartstilstand voordoen. Serumconcentraties aan magnesium van meer dan 12 mEq/L kunnen fataal zijn.

De depressie van het centraal zenuwstelsel en de blokkering van de perifere neuromusculaire transmissie die teweeggebracht worden door een hypermagnesemie kunnen tegengegaan worden door de toediening van een teveel aan calcium.

Absorptie
Als het magnesiumsulfaat toegediend wordt langs intraveneuze weg, wordt de actiepiek onmiddellijk bereikt en de werkingsduur bedraagt ongeveer 30 minuten.

Distributie
Het magnesium vormt een bestanddeel van het organisme. Zijn gemiddeld gehalte bedraagt 34 mEq/kg. Ongeveer de helft van dit magnesium bevindt zich in het botweefsel, 45 % is terug te vinden in de cellen en de overige 5 % in het extracellulair compartiment. In het plasma is een derde van het magnesium aan proteïnen gebonden. De rest is in een vrije vorm aanwezig.

Eliminatie
Magnesium wordt vooral uitgescheiden via de nieren. Een groot gedeelte wordt terug opgenomen op het niveau van de proximale tubulus. Het uitscheidingspercentage is rechtstreeks evenredig met de plasmaconcentratie en het percentage van de glomerulaire filtratie. Een gering percentage van het plasmamagnesium wordt ook uitgescheiden in de stoelgang, de moedermelk of het speeksel.

Geen gegevens beschikbaar.

Water voor injecties.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
De oplossingen met magnesiumsulfaat zijn onverenigbaar met de volgende medicamenteuze bereidingen:

• IV lipidenemulsies.
• Amfotericine B.
• Aminoglycosiden.
• Benzylpenicilline (ten gevolge van een pH-gebonden effect van het magnesiumsulfaat).
• Calciumzoutoplossingen (glucopeptaat, gluconaat).
• Clindamycine.
• Dobutamine.
• Tetracyclines.
• Natriumsuccinaat van hydrocortison.
• Natriumjodide oplossingen.
• Fosfaatoplossingen.
• Procaïne.
• Oplossingen van alkalisch carbonaat en bicarbonaat.

Ongeopend ampul
5 jaar.

Na opening van de ampul
Dit geneesmiddel bevat geen antimicrobiële bewaarmiddelen en moet direct na het openen van de ampul worden gebruikt.

Na verdunning
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het verdunde product onmiddellijk na bereiding te worden gebruikt, tenzij de wijze van opening en van verdunning het gevaar voor microbiële besmetting uitsluit. Indien het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaarduur en -condities onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Op kamertemperatuur bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening en verdunning, zie rubriek 6.3.

MAGNESIUM SULFATE STEROP 1 g/10 ml, 2 g/10 ml, 3 g/10 ml: Glazen ampullen type I van 10 ml, verpakt in dozen van 10 en 100 ampullen.

MAGNESIUM SULFATE STEROP 1 g/2 ml: Glazen ampullen type I van 2 ml, verpakt in dozen van 10 en 100 ampullen.

MAGNESIUM SULFATE STEROP 2,5 g/5 ml: Glazen ampullen type I van 5 ml, verpakt in dozen van 10 en 100 ampullen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Gebruik de oplossing niet als deze niet helder is of deeltjes of een neerslag bevat.
De oplossingen van MAGNESIUM SULFATE STEROP 2 g/ 10 ml, 3 g/10 ml, 1 g/2 ml en 2,5g/5 ml zijn hypertonisch en moeten voor de toediening verdund worden, bijvoorbeeld in een glucoseoplossing van 5 % of in een zoutoplossing van 0,9 % (zie rubriek 4.2).
De oplossing van MAGNESIUM SULFATE STEROP 1 g/10 ml is isotonisch en kan dus zo geïnjecteerd worden.

Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig en individueel gebruik. Bewaar geen ongebruikte geneesmiddelen voor latere toediening.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eertste verlening van de vergunning: 19/01/2004
Datum van laatste verlenging: 15/06/2012