Verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik
Buprenorfine kan net als andere legale of illegale opioïden verkeerd worden gebruikt of worden misbruikt. Een aantal risico’s van verkeerd gebruik en misbruik zijn overdosering, verspreiding van via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverletsel. Wanneer buprenorfine verkeerd wordt gebruikt door andere personen dan de patiënt voor wie het geneesmiddel is bedoeld, bestaat er een bijkomend risico dat die personen verslaafd worden aan buprenorfine als primaire drug. Dit kan gebeuren wanneer het geneesmiddel door de patiënt zelf voor illegaal gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet beschermd wordt tegen diefstal.

Een suboptimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan de patiënt aanzetten tot verkeerd gebruik, met overdosering of stopzetting van de behandeling door de patiënt als gevolg. Een patiënt die een te lage dosis buprenorfine/naloxon krijgt, kan als reactie op ontwenningssymptomen die niet onder controle zijn, zelf opioïden, alcohol of andere sedatieve hypnotica, zoals benzodiazepinen, blijven gebruiken.

Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik zoveel mogelijk te beperken, moeten passende voorzorgsmaatregelen worden genomen bij het voorschrijven en uitreiken van buprenorfine, zoals vermijden om vroeg in de behandeling meerdere herhalingsrecepten uit te schrijven en controlebezoeken in te plannen voor een klinische controle die is afgestemd op de behoeften van de patiënt.

De combinatie van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om verkeerd gebruik en misbruik van buprenorfine te ontmoedigen. De kans op verkeerd gebruik van Suboxone via intraveneuze of intranasale weg is naar verwachting kleiner dan met buprenorfine alleen, omdat de naloxon in dit geneesmiddel ontwenningsverschijnselen kan opwekken bij personen die afhankelijk zijn van heroïne, methadon of andere opioïdagonisten.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op CSA op dosisafhankelijke wijze. Overweeg bij patiënten met CSA om de totale opioïdendosering te verlagen.

Ademhalingsdepressie
Er zijn een aantal gevallen van overlijden gemeld als gevolg van ademhalingsdepressie, in het bijzonder wanneer buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet volgens de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Er zijn ook overlijdens gemeld bij gelijktijdige toediening van buprenorfine met andere ademhalingsonderdrukkende middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen die niet afhankelijk zijn van opioïden en die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale ademhalingsdepressie optreden.

Dit geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bijv. chronische obstructieve longziekte, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben).

Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet‑afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. Patiënten moeten gewaarschuwd worden de blisterverpakking veilig op te bergen, nooit van tevoren te openen, buiten het bereik van kinderen en andere huisgenoten te houden en dit geneesmiddel niet te gebruiken in aanwezigheid van kinderen. Bij onopzettelijke of vermoedelijke inname moet onmiddellijk contact worden opgenomen met de spoedeisende hulpdienst.

Onderdrukking van het centraal zenuwstelsel
Buprenorfine/naloxon kan sufheid veroorzaken, vooral wanneer het wordt ingenomen in combinatie met alcohol of geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel (CZS) onderdrukken (zoals benzodiazepinen, tranquillizers, sedativa of hypnotica; zie rubriek 4.5 en 4.7).

Risico van gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van buprenorfine/naloxon met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s mag gelijktijdig gebruik met deze sedativa alleen worden voorgeschreven aan patiënten die geen andere behandelingsopties hebben. Als wordt besloten om buprenorfine/naloxon gelijktijdig met sedativa voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis sedativa worden gebruikt en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit verband wordt sterk aanbevolen patiënten en hun zorgverleners te informeren dat zij op deze symptomen moeten letten (zie rubriek 4.5).

Serotoninesyndroom
Gelijktijdige toediening van Suboxone en andere serotonerge middelen, zoals MAO‑remmers, selectieve serotonine‑heropnameremmers (SSRI’s), serotonine‑norepinefrine‑heropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, kan leiden tot serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening (zie rubriek 4.5).
Als een gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt geadviseerd de patiënt nauwlettend in de gaten te houden, met name bij aanvang van de behandeling en bij dosisverhogingen.
Mogelijke symptomen van serotoninesyndroom zijn een veranderde geestelijke toestand, autonome instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro‑intestinale symptomen.
Bij vermoeden van serotoninesyndroom moet dosisverlaging of stopzetting van de behandeling worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen.

Afhankelijkheid
Buprenorfine is een partiële agonist van de µ (mu)‑opiaatreceptor en chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïdetype. Onderzoek bij dieren en klinische ervaring hebben aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een volledige agonist, zoals morfine.

Plotselinge stopzetting van de behandeling wordt niet aanbevolen aangezien dit kan leiden tot een abstinentiesyndroom dat met vertraging kan optreden.

Hepatitis en hepatische voorvallen
Gevallen van acuut leverletsel zijn gemeld bij patiënten die verslaafd waren aan opioïden, zowel in klinische onderzoeken als in postmarketingmeldingen van bijwerkingen. Het spectrum van afwijkingen varieert van voorbijgaande asymptomatische stijgingen van levertransaminasen tot gevalsbeschrijvingen van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B‑ of hepatitis C‑virus, alcoholmisbruik, anorexie, gelijktijdig gebruik van een ander, mogelijk hepatotoxisch geneesmiddel) en voortgezet intraveneus druggebruik hierbij een oorzakelijke of bevorderende rol spelen. Voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en tijdens de behandeling moet rekening worden gehouden met deze onderliggende factoren. Bij een vermoeden van een hepatisch voorval is verder biologisch en etiologisch onderzoek vereist. Afhankelijk van de bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om ontwenningsverschijnselen te voorkomen en te vermijden dat wordt teruggegrepen naar illegaal druggebruik. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd.

Opwekken van het abstinentiesyndroom bij opioïdengebruik
Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld, moet de arts zich bewust zijn van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit de ontwenning kan versnellen bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, vooral wanneer het minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of een ander kortwerkend opioïde of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon wordt toegediend. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd gedurende de periode waarin wordt overgeschakeld van buprenorfine of methadon naar buprenorfine/naloxon, aangezien er meldingen zijn geweest van ontwenningsverschijnselen. Om het opwekken van ontwenningsverschijnselen te vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon plaatsvinden wanneer er objectieve tekenen van ontwenning zichtbaar zijn (zie rubriek 4.2).

De ontwenningsverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering.

Leverfunctiestoornis
De effecten van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon zijn onderzocht in een postmarketingonderzoek. Zowel buprenorfine als naloxon worden in hoge mate gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels van zowel buprenorfine als naloxon bleken hoger te zijn bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een versnelde ontwenning, toxiciteit of overdosering van opioïden veroorzaakt door verhoogde buprenorfine‑ en/of naloxonspiegels.

Het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling leverfunctietests uit te voeren en de virale hepatitisstatus te beoordelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen een verhoogd risico op leverletsel. Het wordt aanbevolen de leverfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).

Buprenorfine/naloxon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is het gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra‑indiceerd.

Nierfunctiestoornis
De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt uitgescheiden. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis hopen de metabolieten van buprenorfine zich op. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 5.2).

CYP3A4‑remmers
Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen tot een verhoogde buprenorfineconcentratie leiden. Het kan nodig zijn de dosis buprenorfine/naloxon te verlagen. Bij patiënten die al met CYP3A4‑remmers worden behandeld, moet de dosis buprenorfine/naloxon voorzichtig worden getitreerd, aangezien een lagere dosis bij deze patiënten kan volstaan (zie rubriek 4.5).

Klasse‑effecten
Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten.

Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat tot insulten kan leiden. Opioïden moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hoofd‑ of hersenletsel, in andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie of urethrastenose.

Door opioïden geïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijn en veranderingen in de perceptie van pijn als ziektesymptoom kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het klinische verloop van een gelijktijdige aandoening verhullen.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyroïdie of bijnierschorsinsufficiëntie (bijv. de ziekte van Addison).

Er is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan oudere of verzwakte patiënten.

Gelijktijdig gebruik met monoamineoxidaseremmers (MAO‑remmers) kan de effecten van opioïden versterken, op basis van ervaring met morfine (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Pediatrische patiënten

Gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar)
Vanwege een gebrek aan gegevens over het gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar) moeten patiënten in deze leeftijdsgroep tijdens de behandeling zorgvuldiger worden gecontroleerd.

Buprenorfine/naloxon mag niet worden gebruikt in combinatie met:

•  alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7).

Suboxone moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met:
•  sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van opioïden met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden vanwege een additief, onderdrukkend effect op het CZS. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik met sedativa moeten worden beperkt (zie rubriek 4.4). De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet‑voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit geneesmiddel benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door hun arts is aangegeven (zie rubriek 4.4);

•  andere geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, andere derivaten van opioïden (bijv. methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H₁‑receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, antipsychotica, clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de onderdrukking van het centraal zenuwstelsel. De verminderde mate van alertheid kan gevaarlijk zijn bij het besturen van voertuigen en het gebruik van machines;

•  daarnaast kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te bereiken wanneer een volledige opioïdagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor bestaat de kans op overdosering bij toediening van een volledige agonist, vooral wanneer wordt getracht de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer de plasmaconcentratie van buprenorfine daalt;

•  serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO‑remmers, selectieve serotonine‑heropnameremmers (SSRI’s), serotonine‑norepinefrine‑heropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, aangezien het risico op serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, wordt verhoogd (zie rubriek 4.4);

•  naltrexon en nalmefeen zijn opioïdantagonisten die de farmacologische effecten van buprenorfine kunnen blokkeren. Gelijktijdige toediening tijdens de behandeling met buprenorfine/naloxon is gecontra‑indiceerd vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die kan leiden tot het plotseling ontstaan van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen van opioïden (zie rubriek 4.3);

•  CYP3A4‑remmers: een onderzoek naar interacties tussen buprenorfine en ketoconazol (een sterke remmer van CYP3A4) toonde een verhoogde C_max en AUC (oppervlakte onder de curve) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50% en 70%) en, in mindere mate, van norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen in combinatie met sterke CYP3A4‑remmers (bijv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of antimycotica van het azol‑type zoals ketoconazol of itraconazol en macrolide-antibiotica) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd, en een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn;

•  CYP3A4‑inductoren: gelijktijdig gebruik van CYP3A4‑inductoren met buprenorfine kan de plasmaconcentratie van buprenorfine verlagen, waardoor de behandeling van de opioïdafhankelijkheid met buprenorfine mogelijk suboptimaal is. Het wordt aanbevolen patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen zorgvuldig te controleren bij gelijktijdig gebruik van inductoren (bijv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine). Het kan nodig zijn de dosis buprenorfine of de CYP3A4‑inductor dienovereenkomstig aan te passen;

•  gelijktijdig gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAOI) kan de effecten van opioïden versterken, op basis van ervaring met morfine.

Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van buprenorfine/naloxon bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.

Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine ademhalingsdepressie veroorzaken bij de pasgeborene, ook na een korte periode van toediening. Langdurige toediening van buprenorfine gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een abstinentiesyndroom veroorzaken bij de pasgeborene (bijv. hypertonie, neonatale tremor, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte.

Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren om het risico op ademhalingsdepressie of abstinentiesyndroom bij de pasgeborene te voorkomen.

Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld door de arts. Buprenorfine/naloxon mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding
Het is niet bekend of naloxon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Suboxone.

Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid afneemt bij hoge doses (systemische blootstelling > 2,4 maal de blootstelling bij de mens met de maximale aanbevolen dosis van 24 mg buprenorfine, op basis van de AUC; zie rubriek 5.3).

Buprenorfine/naloxon heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden. Dit geneesmiddel kan sufheid, duizeligheid en verstoord denken veroorzaken, vooral bij inductie van de behandeling en aanpassing van de dosis. Bij gelijktijdig gebruik met alcohol of geneesmiddelen die het CZS onderdrukken, is het effect waarschijnlijk nog sterker (zie rubriek 4.4. en 4.5).

Patiënten moeten worden gewaarschuwd geen voertuigen te besturen of gevaarlijke machines te bedienen aangezien buprenorfine/naloxon een negatieve invloed kan hebben op hun vermogen om dergelijke handelingen uit te voeren.

Symptomen
Ademhalingsdepressie als gevolg van een onderdrukking van het centraal zenuwstelsel is het belangrijkste symptoom waarvoor een interventie vereist is in geval van overdosering omdat dit tot een ademhalingsstilstand en de dood kan leiden. Mogelijke tekenen van overdosering zijn ook somnolentie, amblyopie, miose, hypotensie, nausea, braken en/of spraakstoornissen.

Behandeling
Er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden ingesteld, waaronder zorgvuldige controle van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden ingesteld. Er moet worden gezorgd voor een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde beademing. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig zijn.

Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt.

Het gebruik van een opioïdantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking met de effecten ervan op volledig agonistische opioïden.

Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is om de effecten van een overdosering om te keren. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine, waardoor de symptomen van een buprenorfineoverdosering die eerder onder controle waren, kunnen terugkeren en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde toediening van naloxon vereist zijn. De snelheid van de continue intraveneuze infusie moet worden aangepast aan de respons van de patiënt.

Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel, geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsstoornissen, ATC‑code: N07BC51.

Werkingsmechanisme
Buprenorfine is een partiële opiaatagonist/‑antagonist die zich bindt aan de μ‑ en κ (kappa)‑opiaatreceptoren in de hersenen. De werking ervan bij onderhoudsbehandeling met opioïden wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen via de μ‑opiaatreceptoren die de behoefte van verslaafde patiënten aan verdovende middelen gedurende een langere periode kunnen verminderen.

De plafondeffecten van opioïdagonisten zijn waargenomen tijdens klinisch, farmacologisch onderzoek met opioïdafhankelijke personen.

Naloxon is een antagonist van de μ‑opiaatreceptoren. Bij orale of sublinguale toediening van de gebruikelijke doses aan patiënten die ontwenningsverschijnselen van opioïden ervaren, vertoont naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege het bijna volledige first‑pass‑metabolisme. Bij intraveneuze toediening aan opioïdafhankelijke personen daarentegen, zorgt de aanwezigheid van naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdantagonistische effecten en opioïdontwenning, waardoor misbruik via intraveneuze weg wordt ontmoedigd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van buprenorfine/naloxon zijn voornamelijk afkomstig van een één jaar durend klinisch onderzoek, bestaande uit een 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo, gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek ter beoordeling van buprenorfine/naloxon. In dit onderzoek werden 326 heroïneverslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan hetzij 16 mg buprenorfine/naloxon per dag, hetzij 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die naar een van de twee werkzame behandelingen waren gerandomiseerd, begonnen met een dosering van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (tweemaal 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op dag 3 werden de proefpersonen die gerandomiseerd waren naar de groep buprenorfine/naloxon overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en de werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire vergelijking van het onderzoek had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van buprenorfine enerzijds en buprenorfine/naloxon anderzijds ten opzichte van placebo. Het percentage driemaal per week verzamelde urinemonsters dat negatief was voor andere opioïden dan die waren toegediend in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo (p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001).

In een dubbelblind, double dummy onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-ethanoloplossing werd vergeleken met een controlegroep die een werkzame volledige agonist toegediend kreeg, werden 162 proefpersonen gerandomiseerd naar de sublinguale ethanoloplossing van buprenorfine in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis buprenorfine/naloxon van 12 mg/dag) of twee relatief lage doses van de werkzame controlebehandeling, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo, gedurende een inductiefase van 3 tot 10 dagen, een onderhoudsfase van 16 weken en een detoxificatiefase van 7 weken. Buprenorfine werd getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De doses van de werkzame controlebehandeling werden geleidelijker getitreerd. Op basis van het behoud van de behandeling en het percentage driemaal per week afgenomen urinemonsters dat negatief bleek voor andere opioïden dan die toegediend in het onderzoek, was buprenorfine effectiever dan de lage dosis van het controlemiddel om heroïneverslaafden in behandeling te houden en hun opioïdengebruik tijdens de behandeling te verminderen. De werkzaamheid van 8 mg buprenorfine per dag was vergelijkbaar met die van de matig werkzame controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet aangetoond.

Buprenorfine

Absorptie
Na orale toediening ondergaat buprenorfine een first‑pass‑metabolisme met N‑dealkylering en glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Dit geneesmiddel is daarom niet geschikt voor gebruik via de orale toedieningsweg.

Piekplasmaconcentraties worden 90 minuten na sublinguale toediening bereikt. De plasmaspiegels van buprenorfine stegen naarmate de sublinguale dosis buprenorfine/naloxon werd verhoogd. Zowel de C_max als de AUC van buprenorfine namen toe naarmate de dosis werd verhoogd (binnen het bereik van 4 – 16 mg), hoewel deze toename minder was dan dosisproportioneel.

Tabel 2. Gemiddelde farmacokinetische parameters van buprenorfine

Tabel 3. Veranderingen in farmacokinetische parameters voor Suboxone film, sublinguaal of buccaal toegediend, ten opzichte van Suboxone tablet voor sublinguaal gebruik

Opmerking 1. ‘–’ staat voor ‘geen verandering’ wanneer de 90%‑betrouwbaarheidsintervallen voor de geometrische gemiddelde verhoudingen tussen de C_max‑ en AUC_0-laatste‑waarden binnen de grens van 80% tot 125% liggen.
Opmerking 2. Er zijn geen gegevens voor de filmsterkte van 4 mg/1 mg; deze sterkte is qua samenstelling evenredig met de filmsterkte van 2 mg/0,5 mg en heeft dezelfde afmeting als de filmsterkte van 2 × 2 mg/0,5 mg.

Distributie
De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd van 2 tot 5 uur).

Buprenorfine is sterk lipofiel, wat tot een snelle penetratie van de bloed‑hersenbarrière leidt.
Buprenorfine wordt voor ongeveer 96% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa‑ en bèta‑globuline.

Biotransformatie
Buprenorfine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door middel van N‑dealkylering door het microsomale enzym CYP3A4 in de lever. De uitgangsstof en de primaire gedealkyleerde metaboliet, norbuprenorfine, ondergaan vervolgens glucuronidering. Norbuprenorfine bindt in vitro aan opiaatreceptoren, maar het is niet bekend of norbuprenorfine bijdraagt aan het algehele effect van buprenorfine/naloxon.

Eliminatie
De eliminatie van buprenorfine is bi‑ of tri‑exponentieel en de gemiddelde halfwaardetijd uit het plasma bedraagt 32 uur.
Buprenorfine wordt uitgescheiden in de feces (~70%) door uitscheiding van de glucurogeconjugeerde metabolieten via de gal en het overige deel (~30%) wordt uitgescheiden in de urine.

Lineariteit/non‑lineariteit
De C_max en de AUC van buprenorfine stegen op lineaire wijze naarmate de dosis werd verhoogd (in een bereik van 4 tot 16 mg), hoewel deze stijging niet direct dosisproportioneel was.

Naloxon

Absorptie en distributie
Na sublinguale toediening van buprenorfine/naloxon zijn de plasmaconcentraties van naloxon laag en dalen ze snel. De gemiddelde piekplasmaconcentratie van naloxon was te laag om de dosisproportionaliteit te beoordelen.
Naloxon blijkt geen effect te hebben op de farmacokinetiek van buprenorfine, en er wordt een vergelijkbare plasmaconcentratie van buprenorfine waargenomen met de buprenorfine tabletten voor sublinguaal gebruik en de buprenorfine/naloxon film voor sublinguaal gebruik.

Distributie
Naloxon wordt voor ongeveer 45% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie
Naloxon wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronideconjugatie, en wordt uitgescheiden in de urine.
Naloxon ondergaat directe glucuronidering naar naloxon 3‑glucuronide, evenals N‑dealkylering en reductie van de 6‑oxogroep.

Eliminatie
Naloxon wordt uitgescheiden in de urine, met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd vanuit het plasma van 0,9 tot 9 uur.

Speciale populaties

Ouderen
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij oudere patiënten beschikbaar.

Nierfunctiestoornis
Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30%) in de totale klaring van buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

Leverfunctiestoornis
Het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon is onderzocht in een postmarketingonderzoek. In tabel 4 worden de resultaten samengevat van een klinisch onderzoek waarin de blootstelling aan buprenorfine en naloxon werd gemeten na toediening van een tablet voor sublinguaal gebruik van 2,0/0,5 mg buprenorfine/naloxon aan gezonde proefpersonen en aan proefpersonen met verschillende graden van leverfunctiestoornis.

Tabel 4. Effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetische parameters van buprenorfine en naloxon na toediening van Suboxone (verandering ten opzichte van gezonde proefpersonen)

Globaal genomen nam de plasmablootstelling aan buprenorfine ongeveer met een factor 3 toe bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de plasmablootstelling aan naloxon toenam met een factor 14 bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

De combinatie van buprenorfine en naloxon is onderzocht in dieronderzoek naar acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering (tot 90 dagen bij ratten). Er is geen synergistische versterking van de toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van opioïdagonistische en/of ‑antagonistische stoffen.

De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in een bacteriële mutatietest (amestest) en niet clastogeen in een in vitro cytogenetische test met menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij ratten.

Reproductieonderzoek met orale toediening van buprenorfine/naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doses. De laagste bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsfactor 1 voor buprenorfine en 5 voor naloxon bij toediening van de maximale therapeutische dosis voor mensen, berekend op basis van mg/m². Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri‑postnataal onderzoek uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Orale toediening van hoge doses buprenorfine aan het moederdier tijdens de dracht en lactatie resulteerde echter in een moeilijke partus (mogelijk als gevolg van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij pasgeboren ratten.

Toediening van buprenorfine/naloxon in voedsel bij ratten in doses van 500 ppm of meer leidde tot een verminderde vruchtbaarheid, wat bleek uit een lager aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een dosis van 100 ppm toegediend in voedsel (geschatte blootstellingsfactor ongeveer 2,4 voor buprenorfine in een humane dosis van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op de AUC; de plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) had geen nadelig effect op de vruchtbaarheid van vrouwelijke dieren.

Een onderzoek naar de carcinogeniteit van buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten met doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met een geschatte blootstellingsfactor van 3 tot 75, op basis van de humane, dagelijkse sublinguale dosis van 16 mg, berekend op basis van mg/m². In alle doseringsgroepen werd een statistisch significante verhoging van de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële celadenomen (leydigceltumor) waargenomen.

Lactosemonohydraat
Mannitol
Maïszetmeel
Povidon K 30
Watervrij citroenzuur
Natriumcitraat
Magnesiumstearaat
Acesulfaamkalium
Natuurlijke citroen‑ en limoensmaak

Niet van toepassing

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

7 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC.

28 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste hernieuwing: 16 september 2011