Correcte reconstitutie:
Er zijn gevallen gemeld van handelingsfouten, die kunnen optreden bij iedere stap van de bereidingsprocedure en die mogelijk leiden tot gebrek aan effectiviteit. De instructies over reconstitutie en toediening dienen nauwgezet te worden opgevolgd (zie rubriek 6.6). In gevallen van vermoedelijke of bekende handelingsfouten dienen patiënten op gepaste wijze te worden gemonitord (zie rubriek 4.2).

Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen.
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico op QT verlenging en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.5), dient de arts de baten/risicoverhouding, inclusief de kans op torsade de pointes te evalueren voorafgaand aan de start van DEPO-ELIGARD 45 mg.

Cardiovasculaire aandoeningen: er is een verhoogd risico op het ontwikkelen van een myocardinfarct, plotse hartdood en beroerte geassocieerd met het gebruik van GnRH-agonisten bij mannen gemeld. Het risico lijkt gering op basis van de gerapporteerde odds ratio’s, en dient zorgvuldig te worden geëvalueerd samen met de cardiovasculaire risicofactoren bij het bepalen van een behandeling voor patiënten met prostaatkanker. Patiënten die behandeld worden met GnRH-agonisten dienen gecontroleerd te worden op symptomen en tekenen die wijzen op de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen en behandeld te worden volgens de huidige klinische praktijk

Transiënte verhoging van testosteron: Leuprorelineacetaat veroorzaakt, net als andere GnRH-agonisten, een tijdelijke verhoging van de serumconcentraties van testosteron, dihydrotestosteron en zuur fosfatase tijdens de eerste behandelingsweek. Patiënten kunnen ervaren dat de symptomen verslechteren of dat er nieuwe verschijnen, waaronder botpijn, neuropathie, hematurie of ureter- of blaasobstructie (zie rubriek 4.8). Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk bij voortzetting van de behandeling.

Bijkomende toediening van een gepast antiandrogeen moet overwogen worden: te beginnen 3 dagen voor de start van de leuprorelinebehandeling en verder te geven gedurende de eerste twee tot drie weken van die behandeling. Dit werd gerapporteerd om de gevolgen van de initiële stijging van serumtestosteron tegen te gaan.

Na chirurgische castratie leidt DEPO-ELIGARD 45 mg niet tot een verdere daling van de serumtestosteronwaarden bij mannelijke patiënten.

Botdensiteit: Verminderde botdensiteit bij mannen werd gerapporteerd in de medische literatuur na een castratie of na behandeling met GnRH-agonisten (zie rubriek 4.8).
Antiandrogeentherapie verhoogt significant het risico op breuken door osteoporose. Er zijn hierover slechts beperkte gegevens beschikbaar. Breuken door osteoporose werden vastgesteld bij 5% van de patiënten na 22 maanden van farmacologische androgeendeprivatietherapie en bij 4% van de patiënten na 5 tot 10 jaar behandeling. Het risico op breuken door osteoporose is over het algemeen hoger dan het risico op pathologische breuken. Naast een langdurig tekort aan testosteron kunnen verhoogde leeftijd, roken en alcoholinname, obesitas en onvoldoende lichaamsbeweging een invloed hebben op de ontwikkeling van osteoporose.

Hypofyse apoplexie: Tijdens postmarketingonderzoek werden zeldzame gevallen van hypofysaire apoplexie (een klinisch syndroom voortkomend uit een bloeding van de hypofyse) gemeld na de toediening van GnRH-agonisten. Het merendeel van de gevallen trad op binnen 2 weken na de eerste dosis en enkele gevallen deden zich binnen het eerste uur voor. In deze gevallen werd hypofysaire apoplexie gekenmerkt door plotselinge hoofdpijn, braken, visuele veranderingen, oftalmoplegie, verandering in mentale toestand en soms cardiovasculaire collaps. Directe medische hulp is vereist.

Metabole veranderingen: hyperglycemie en een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes zijn gemeld bij mannen die behandeld worden met GnRH-agonisten. Hyperglycemie kan duiden op de ontwikkeling van diabetes mellitus of een verslechtering van de glycemische controle van patiënten met diabetes. Controleer periodiek de bloedglucose en/of het gehalte geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) bij patiënten die een GnRH agonist toegediend krijgen en behandel volgens de huidige klinische praktijk de hyperglycemie of diabetes. Metabole veranderingen in verband met GnRH-analogen kunnen ook leververvetting omvatten.

Convulsies: Tijdens postmarketingonderzoek werden convulsies waargenomen bij patiënten onder leuprorelineacetaat met of zonder voorgeschiedenis van predisponerende factoren. Deze convulsies moeten worden beheerst volgens de huidige klinische praktijken.

Idiopathische intracraniële hypertensie: Idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is gemeld door patiënten die leuproreline ontvingen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor verschijnselen en symptomen van idiopathische intracraniële hypertensie, waaronder ernstige of terugkerende hoofdpijn, zichtstoornissen en tinnitus. Indien idiopathische intracraniële hypertensie optreedt, moet worden overwogen het gebruik van leuproreline te staken.

Ernstige huidreacties: In verband met de behandeling met leuproreline zijn ernstige huidreacties (SCARs) gemeld, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn. Wanneer dit geneesmiddel wordt voorgeschreven,
dienen patiënten te worden geadviseerd over de tekenen en symptomen. Zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er tekenen en symptomen optreden die op deze reacties wijzen, dan moet leuproreline onmiddellijk worden stopgezet en een alternatieve behandeling worden overwogen (zoals geëigend).

Andere voorvallen: Gevallen van ureterobstructie en samendrukking van het ruggenmerg, die kunnen bijdragen tot verlamming, al dan niet fataal, werden gerapporteerd met GnRH-agonisten.
Wanneer zich een samendrukking van het ruggenmerg of nierfalen ontwikkelt, moet een standaardbehandeling voor deze complicaties worden opgestart.
Patiënten met vertebrale en/of hersenmetastasen, evenals patiënten met urinewegobstructie, moeten van nabij gevolgd worden gedurende de eerste behandelingsweken.

Er werden geen farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudies uitgevoerd met DEPO-ELIGARD 45 mg. Er zijn geen rapporten beschikbaar over enige interactie van leuprorelineacetaat met andere geneesmiddelen.

Omdat een androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, dient het gelijktijdig gebruik van Depo-Eligard 45 mg en geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren zoals Klasse IA-geneesmiddelen (bijv. kinidine, disopyramide) of Klasse III-geneesmiddelen (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), anti-aritmische geneesmiddelen, methadon, moxifloxacine, anti-psychotica, etc. zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4).

Niet van toepassing want DEPO-ELIGARD 45 mg is gecontra-indiceerd bij vrouwen.

Er werden geen studies uitgevoerd om het effect van DEPO-ELIGARD 45 mg op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen te bestuderen.
De rijvaardigheid en het gebruik van machines kunnen bemoeilijkt worden door vermoeidheid, duizeligheid en stoornissen in het zicht. Dit kunnen bijwerkingen zijn van de behandeling, maar kan ook te wijten zijn aan de onderliggende ziekte.

DEPO-ELIGARD 45 mg leent zich niet voor misbruik en doelbewuste overdosis is onwaarschijnlijk. Er zijn in de klinische praktijk geen meldingen van misbruik of overdosis bij gebruik van leuproreline-acetaat. Indien er echter toch sprake is van overmatig gebruik, worden observatie en symptoombehandeling aanbevolen.

Farmacotherapeutische categorie: Gonadotropin-releasing hormoon analogen
ATC-code: L02A E02
Leuprorelineacetaat is een synthetische nonapeptide agonist van het natuurlijk voorkomend gonadotropin-releasing hormoon (GnRH) dat, wanneer het continu gegeven wordt, de hypofysaire gonadotropinesecretie inhibeert en de testiculaire steroïdproductie bij mannen onderdrukt. Dit effect is reversibel wanneer de therapie gestopt wordt. De agonist heeft echter een grotere potentie dan het natuurlijke hormoon en de tijd tot herstel van het testosterongehalte kan per patiënt variëren.

Toediening van leuprorelineacetaat doet in een eerste fase de bloedspiegels van het circulerend luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) stijgen, wat leidt tot een tijdelijke stijging van de geslachtssteroïden, testosteron en dihydrotestosteron bij mannen. Continue toediening van leuprorelineacetaat resulteert in verminderde LH- en FSH-spiegels. Bij mannen wordt het testosteron verminderd tot onder de castratiedrempel (≤50 ng/dl). Deze daling treedt op binnen drie tot vier weken na instelling van de behandeling. Gemiddelde testosteronspiegels na 6 maanden behandeling zijn 10,4 (±0,53) ng/dl, te vergelijken met de spiegels na bilaterale castratie. Alle patiënten, op één na, die in de pivotale klinische studie een volledige dosis van 45 mg leuproreline kregen, bereikten het castratieniveau na 4 weken. Bij de meerderheid van de patiënten werden testosteronwaarden van minder dan 20 ng/dl bereikt, hoewel het volledige voordeel van deze spiegels niet vastgesteld kon worden. PSA-spiegels verminderden met 97% in de loop van 6 maanden.
Langetermijnstudies hebben aangetoond dat bij voortzetting van de behandeling de testosteronspiegel onder het castratieniveau blijft tot 7 jaar en waarschijnlijk voor altijd.

De tumorgrootte werd niet direct gemeten in opgezette klinische studies. Indirect kon aangetoond worden dat met DEPO-ELIGARD 45 mg de tumor positief reageerde door een vermindering in gemiddelde PSA van 97 %.
In een gerandomiseerd, klinisch fase III-onderzoek bij 970 patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker (hoofdzakelijk T2c-T4 met enkele T1c- tot T2b-patiënten met aantasting van regionale lymfeklieren) werden 483 patiënten toegewezen aan kortdurende androgenensuppressie (6 maanden) in combinatie met radiotherapie en 487 patiënten aan langdurige behandeling (3 jaar). Met behulp van een non-inferioriteitsanalyse werd er een vergelijking gemaakt tussen de kortdurende en de langdurige gelijktijdige en adjuvante hormonale behandeling met een GnRH-agonist (triptoreline of gosereline). De totale 5-jaarsmortaliteit was in de groep met de kortdurende behandeling en in de groep met de langdurige behandeling respectievelijk 19,0% en 15,2%. Uit de waargenomen hazardratio van 1,42 bij een eenzijdig 95,71% BI met een bovengrens van 1,79 of een tweezijdig 95,71% BI van 1,09; 1,85 (p=0,65 voor non-inferioriteit) blijkt de overleving bij de combinatie van radiotherapie plus 6 maanden androgeendeprivatietherapie inferieur is aan de overleving bij radiotherapie plus 3 jaar androgeendeprivatietherapie. De totale 5-jaarsoverleving bij langdurige behandeling en kortdurende behandeling is respectievelijk 84,8% en 81,0. Tussen de twee groepen was geen significant verschil in de totale levenskwaliteit gemeten aan de hand van de QLQ-C30 (P=0,37). De resultaten waren voornamelijk afkomstig van de populatie patiënten met lokaal gevorderde tumoren.
Het bewijs voor de indicatie lokale prostaatkanker met een hoog risico is gebaseerd op gepubliceerde studies met radiotherapie plus GnRH-analogen, waaronder leuprorelineacetaat. Van vijf gepubliceerde studies (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, en D’Amico et al., JAMA, 2004) werden de klinische gegevens geanalyseerd; uit alle gegevens bleek een voordeel voor de combinatie van een GnRH-analoog met radiotherapie. Een duidelijke differentiatie van de respectieve studiepopulaties voor de indicaties lokaal gevorderde prostaatkanker en lokale prostaatkanker met een hoog risico was in de gepubliceerde studies niet mogelijk.

Klinische gegevens hebben aangetoond dat radiotherapie gevolgd door 3 jaar androgeendeprivatietherapie de voorkeur geniet boven radiotherapie gevolgd door 6 maanden androgeendeprivatietherapie.
In de medische richtlijnen voor T3-T4-patiënten die radiotherapie krijgen, is de aanbevolen therapieduur van androgeendeprivatie 2-3 jaar.

Absorptie: Bij patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom stijgen de gemiddelde serumleuprorelineconcentraties na de initiële injectie tot 82 ng/ml 4,4 uur (Cmax) na injectie. Na de initiële verhoging na elke injectie (plateaufase van 3 tot 168 dagen na elke dosis) blijven de serumconcentraties relatief constant (0,2 – 2 ng/ml). Er is geen bewijs voor accumulatie gedurende herhaalde dosering.

Distributie: Het gemiddeld steady-state distributievolume van leuproreline na intraveneuze bolustoediening bij gezonde mannelijke vrijwilligers was 27 liter. De in vitro plasmaproteïnenbinding bij de mens varieerde van 43% tot 49%.

Eliminatie: Bij gezonde mannelijke vrijwilligers toonde een intraveneuze bolus van 1 mg leuprorelineacetaat een gemiddelde systemische klaring van 8,34 l/h, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 3 uur gebaseerd op een tweecompartimentenmodel.

Er werden geen excretiestudies uitgevoerd met DEPO-ELIGARD 45 mg.
Er werd geen geneesmiddelenmetabolismestudie met DEPO-ELIGARD 45 mg uitgevoerd.

Preklinische gegevens uit studies met leuprorelineacetaat toonden voor beide geslachten effecten op het voortplantingsstelsel aan, die werden verwacht op basis van de gekende farmacologische eigenschappen. Van deze effecten werd aangetoond dat ze omkeerbaar waren na onderbreking van de behandeling en een aangewezen periode van regeneratie. Er werd geen teratogeniciteit van leuprorelineacetaat aangetoond. Embryonale toxiciteit en sterfte werd waargenomen bij konijnen, in overeenstemming met de farmacologische effecten van leuprorelineacetaat op het voortplantingsstelsel.

Carcinogeniciteitstudies werden uitgevoerd bij ratten en muizen gedurende 24 maanden. Bij ratten werd een dosisafhankelijke stijging waargenomen van hypofysaire apoplexie na subcutane injectie van 0,6 tot 4 mg/kg/dag. Een dergelijk effect werd niet waargenomen bij muizen.

Leuprorelineactetaat en het verwante 1-maandsproduct DEPO-ELIGARD 7,5 mg waren niet mutageen in een aantal in vitro en in vivo testen.

Oplosmiddel (spuit A):  Poly- (DL-lactide-co-glycolide) (85:15)
N-methylpyrrolidone

Poeder (spuit B):  Geen

Het in spuit B aanwezige leuproreline mag enkel gemengd worden met oplosmiddel uit spuit A en niet met andere geneesmiddelen.

2 jaar.

Eenmaal uit de koelkast kan het product in de oorspronkelijke verpakking bij kamertemperatuur (beneden 25°C) tot vier weken worden bewaard.

Eens de tray geopend is, moeten het poeder en het oplosmiddel voor oplossing voor injectie onmiddellijk gereconstitueerd en aan de patiënt toegediend worden.

Zodra gereconstitueerd: onmiddellijk gebruiken, aangezien de viscositeit van de oplossing toeneemt met de tijd.

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C) in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.

Dit product dient op kamertemperatuur te komen voorafgaand aan de toediening. Haal het product ongeveer 30 minuten voor gebruik uit de koelkast. Eenmaal uit de koelkast kan het product in de oorspronkelijke verpakking bij kamertemperatuur (beneden 25°C) tot vier weken worden bewaard.

Een vooraf bevestigd spuitensysteem dat bestaat uit:

• één voorgevulde cyclische olefinecopolymeer spuit met poeder (spuit B)
• één voorgevulde polypropyleen spuit met oplosmiddel (spuit A)
• een connector met vergrendelingsknop voor spuit A en B.

De stopper van de zuiger van spuit A is vervaardigd uit thermoplastisch rubber. De stopper in spuit B bestaat uit chlorobutylrubber.

Volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar:

• Een kartonnen doos met daarin een door hitte gevormde tray en een steriele 18‑Gauge naald. De tray bevat een vooraf bevestigd spuitensysteem en een vochtabsorberend zakje.
• Verpakking met sets van 2 vooraf bevestigde spuitensystemen

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Laat het product op kamertemperatuur komen door het product ongeveer 30 minuten voor gebruik uit de koelkast te halen.

Bereid de patiënt eerst voor op de injectie en bereid vervolgens het product volgens onderstaande procedure. Als het product niet met de juiste techniek wordt bereid, mag het niet worden toegediend, aangezien gebrek aan klinische effectiviteit kan optreden als gevolg van een onjuiste bereiding van het product.

Stap 1
Open de tray op een schoon oppervlak door de folie open te scheuren vanuit de hoeken en neem de inhoud eruit. Gooi het vochtabsorberende zakje weg. Neem het vooraf bevestigde spuitensysteem (figuur 1.1) uit de tray. Open de verpakking met de naald met veiligheidsmechanisme (figuur 1.2) door de papieren deklaag te verwijderen. Opmerking: Spuit A en spuit B mogen nog niet uitgelijnd zijn.

Stap 2
Grijp de vergrendelingsknop op de connector vast met duim en wijsvinger en druk (figuur 2) totdat u een klikgeluid hoort. De twee spuiten zijn uitgelijnd. Het spuitensysteem hoeft niet in een bepaalde richting te worden gehouden om de connector te activeren. Buig het spuitensysteem niet (denk eraan dat dit lekken kan veroorzaken omdat het mogelijk is dat de spuiten gedeeltelijk worden losgeschroefd).

Stap 3
Houd de spuiten in een horizontale positie en breng de vloeistofinhoud van spuit A over naar het leuprorelineacetaatpoeder in spuit B. Meng het product grondig gedurende 60 cycli door de inhoud van beide spuiten in horizontale positie heen en weer te bewegen tussen beide spuiten (een cyclus is eenmaal drukken op de zuiger van spuit A en eenmaal drukken op de zuiger van spuit B) om een homogene, viskeuze oplossing te verkrijgen (figuur 3). Buig het spuitensysteem niet (denk eraan dat dit lekken kan veroorzaken omdat het mogelijk is dat de spuiten gedeeltelijk worden losgeschroefd).

Indien er grondig gemengd is, zal er een viskeuze, kleurloze tot witte of lichtgele oplossing ontstaan (met mogelijk verschillende tinten wit tot lichtgeel).

Belangrijk: ga na het mengen onmiddellijk door met de volgende stap, want het product wordt na verloop van tijd viskeuzer. Het gemengde product niet in de koelkast bewaren.

Denk eraan: het product moet worden gemengd zoals hier wordt beschreven; door schudden ZAL GEEN goede menging van het product ontstaan.

Stap 4
Houd de spuiten na het mengen verticaal met spuit B onderaan. De spuiten moeten stevig aan elkaar vast blijven zitten. Zuig het gemengde product volledig in spuit B (brede spuit) door de zuiger van spuit A naar beneden te drukken en de zuiger van spuit B licht terug te trekken (figuur 4).

Stap 5
Terwijl u ervoor zorgt dat de zuiger van spuit A volledig naar beneden gedrukt is, houdt u de connector vast en schroeft u deze los van spuit B. Spuit A blijft bevestigd op de connector (figuur 5). Zorg ervoor dat er geen product lekt, omdat dan de naald niet goed vast te schroeven zal zijn.

Denk eraan: het is mogelijk dat één grote of een paar kleine luchtbelletjes in de oplossing aanwezig blijven – dit is aanvaardbaar. Duw tijdens deze stap de luchtbelletjes niet uit spuit B, omdat dan product verloren kan gaan!

Stap 6

• Houd spuit B rechtop en houd de witte zuiger tegen om verlies van het product te voorkomen.
• Bevestig de naald met veiligheidsmechanisme op spuit B door de spuit vast te houden en de naald voorzichtig ongeveer driekwart slag rechtsom te draaien zodat de naald stevig wordt bevestigd (figuur 6).

Niet te vast schroeven aangezien hierdoor de naaldbasis kan barsten, resulterend in lekkage van het product tijdens het injecteren. Het veiligheidskapje kan ook beschadigd raken als de naald met te veel kracht wordt vastgeschroefd.

Indien de naaldbasis barst, beschadigd lijkt te zijn of lekkage vertoont, dient het product niet te worden gebruikt. De beschadigde naald mag niet worden vervangen en het product mag niet worden geïnjecteerd. Het gehele product moet op een veilige manier worden weggegooid.

Indien de naaldbasis beschadigd is, moet ter vervanging een volledig nieuw product worden gebruikt.

Stap 7
Beweeg het veiligheidskapje weg van de naald en verwijder het beschermdopje van de naald onmiddellijk vóór het toedienen (figuur 12).
Belangrijk: het veiligheidsmechanisme van de naald niet activeren vóór het toedienen. Indien de naaldbasis beschadigd lijkt te zijn, of lekt, dient het product NIET te worden gebruikt. De beschadigde naald mag NIET worden vervangen en het product mag NIET worden geïnjecteerd. Indien de naaldbasis beschadigd is, moet een andere ELIGARD‑set worden gebruikt.

Stap 8
Vóór het toedienen eventuele grote luchtbellen uit spuit B duwen. Dien het product subcutaan toe terwijl het veiligheidskapje weggehouden wordt van de naald.

Toedieningsprocedure:

Stap 9
Vergrendel na de injectie het veiligheidsmechanisme door een van de onderstaande activeringsmethoden te gebruiken.

Druk het veiligheidsmechanisme, met hendeltje naar beneden gericht, op een vlakke ondergrond (figuur 9a) zodat de naald wordt afgeschermd en vergrendel het veiligheidsmechanisme.
Controleer de vergrendelde positie aan de hand van een hoorbare en voelbare “klik”. Bij een vergrendelde positie wordt de punt van de naald volledig bedekt.

Plaats uw duim op het veiligheidskapje (figuur 9b), bedek de punt van de naald en vergrendel het kapje.
Controleer de vergrendelde positie aan de hand van een hoorbare en voelbare “klik”. Bij een vergrendelde positie wordt de punt van de naald volledig bedekt.

Gooi wanneer het veiligheidsmechanisme vergrendeld is de naald en de spuit weg in een goedgekeurde naaldcontainer.

1. Datum van de eerste verlenging van de vergunning: 3.03.2008.
2. Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning: 14.07.2011.