Immunosupprimerende effecten/verhoogde gevoeligheid voor infecties
Glucocorticoïden kunnen de vatbaarheid voor infecties verhogen, kunnen bepaalde tekenen van een infectie maskeren, bestaande infecties verergeren, het risico op reactivatie of verergering van latente infecties vergroten en tijdens hun gebruik kunnen nieuwe infecties ontstaan. Onder de invloed van glucocorticoïden kan de weerstand verminderen en kan lokalisatie van de infectie moeilijk blijken. Systemische infecties veroorzaakt door bacteriën, virussen, schimmels, protozoa of wormen kunnen geassocieerd zijn met het gebruik van corticosteroïden en dit alleen of in combinatie met andere immunosuppressieve stoffen die een effect hebben op de cellulaire immuniteit, de humorale immuniteit of de neutrofiele werking. Deze infecties kunnen matig, ernstig en in sommige gevallen fataal zijn. Naarmate de corticoïddosis toeneemt, doen er zich meer infecties voor.

Controleer op de ontwikkeling van infectie en overweeg indien nodig om de behandeling met corticosteroïden te staken of de dosering te verlagen.

Personen die geneesmiddelen nemen die het immuunsysteem onderdrukken, zijn vatbaarder voor infecties dan gezonde personen. Windpokken en mazelen kunnen bijvoorbeeld een ernstiger verloop of zelfs een dodelijke afloop kennen bij kinderen of volwassenen die niet immuun zijn en corticosteroïden gebruiken.

Toediening van levende of levend verzwakte vaccins is niet aanbevolen bij patiënten die immunosuppressieve dosissen van corticosteroïden toegediend krijgen. Dode of geïnactiveerde vaccins en biogenetische vaccins mogen wel worden toegediend bij patiënten die immunosuppressieve doses corticosteroïden ontvangen; de therapeutische reactie op deze vaccins kan echter verminderd zijn of zelfs niet werkzaam blijken. Bij patiënten die niet-immunosuppressieve dosissen van corticosteroïden ontvangen mogen de nodige immunisatieprocedures ondernomen worden.

Patiënten die corticotherapie krijgen mogen niet worden ingeënt tegen windpokken. De andere vaccinaties moeten worden vermeden bij patiënten die corticotherapie krijgen, vooral wanneer hoge doses worden gegeven, gezien de mogelijkheid van neurologische complicaties en een veranderde immuunrespons.

In geval van actieve tuberculose mogen corticosteroïden enkel worden toegepast bij fulminerende of gedissemineerde tuberculose, waar gelijktijdig een adequate antituberculeuze chemotherapie is ingesteld.
Patiënten met latente tuberculose of positieve tuberculinereactie dienen tijdens een corticotherapie van nabij te worden opgevolgd om mogelijke reactivatie van de ziekte op te sporen. Tijdens langdurige corticotherapieën dienen deze patiënten een chemoprofylactische behandeling te ontvangen.

Het optreden van Kaposi’s sarcoom werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met corticosteroïden. Stopzetting van de behandeling met corticosteroïden kan tot klinische remissie leiden.

Over de rol van corticosteroïden in septische shock bestond in het verleden controverse. In vroege studies werden zowel heilzame als schadelijke effecten gemeld. Recenter werd gesuggereerd dat bijkomende corticosteroïden heilzaam zouden zijn bij patiënten met bevestigde septische shock die bijnierinsufficiëntie vertonen. Het systematische gebruik ervan bij septische shock is echter niet aanbevolen. Een systematisch onderzoek naar een korte kuur met hoge doses corticosteroïden ondersteunde het gebruik ervan niet. Maar meta-analysen en een review suggereren dat langere kuren (5‑11 dagen) met lage doses corticosteroïden de mortaliteit zouden kunnen verlagen, vooral bij patiënten met vasopressorafhankelijke septische shock.

Effecten op het immuunsysteem
Allergische reacties zijn mogelijk. Vermits zeldzame gevallen van huidreacties en anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij patiënten die parenterale corticosteroïdtherapie kregen, moeten adequate voorzorgsmaatregelen worden getroffen vóór toediening, vooral wanneer de patiënt een voorgeschiedenis heeft van allergie voor geneesmiddelen.

Endocriene effecten
Bij patiënten die corticosteroïden gebruiken en die onder ongewone stress staan, is een verhoogde dosis van snelwerkende corticosteroïden vóór, tijdens en na de stresserende situatie aangewezen.

Farmacologische doses corticosteroïden die langdurig worden toegediend kunnen leiden tot onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HHB) (secundaire bijnierinsufficiëntie). De ernst en de duur van de ontstane bijnierinsufficiëntie varieert van patiënt tot patiënt en is afhankelijk van de dosis, de frequentie, het tijdstip van toediening en de duur van de glucocorticoïdtherapie. Dit effect kan tot een minimum worden beperkt met alternerende dagtherapie.

Daarnaast kan acute bijnierinsufficiëntie, mogelijk met dodelijke afloop, optreden als de glucocorticoïden plots worden stopgezet.

Door het geneesmiddel veroorzaakte secundaire bijnierschorsinsufficiëntie kan worden tegengegaan door de dosering geleidelijk te verminderen. Dit type relatieve insufficiëntie kan na stopzetting van de therapie nog maandenlang aanhouden; mocht er zich tijdens die periode een stresstoestand voordoen, dan dient de hormoontherapie opnieuw ingesteld te worden.

Een ‘steroïdonttrekkingssyndroom’, dat schijnbaar niet is gerelateerd aan bijnierschorsinsufficiëntie, kan ook optreden na een plotse stopzetting van de glucocorticoïden. Dit syndroom omvat symptomen als anorexia, misselijkheid, braken, lethargie, hoofdpijn, koorts, gewrichtspijn, afschilfering, myalgie, gewichtsverlies en/of hypotensie. Deze effecten zijn vermoedelijk te wijten aan de plotse verandering in de glucocorticoïdconcentratie, en niet zozeer aan lage corticosteroïdconcentraties.

Omdat glucocorticoïden het syndroom van Cushing kunnen veroorzaken of verergeren, moeten glucocorticoïden worden vermeden bij patiënten met het syndroom van Cushing.

Er is een verhoogd effect van corticosteroïden waargenomen bij patiënten die aan hypothyreoïdie lijden.

Thyreotoxische periodieke paralyse (TPP) kan optreden bij patiënten met hyperthyreoïdie en met door methylprednisolon geïnduceerde hypokaliëmie. TPP moet worden vermoed bij patiënten die worden behandeld met methylprednisolon en die tekenen of symptomen van spierzwakte vertonen, vooral bij patiënten met hyperthyreoïdie. Als TPP wordt vermoed, moet het kaliumgehalte in het bloed onmiddellijk worden gecontroleerd en adequaat worden behandeld om ervoor te zorgen dat het kaliumgehalte in het bloed weer normaal wordt.

Voeding en stofwisseling
Corticosteroïden, inclusief methylprednisolon, kunnen de bloedsuikerspiegel verhogen, reeds bestaande diabetes verergeren en patiënten onder langdurige corticosteroïdtherapie voorbeschikken voor diabetes mellitus.
Deze patiënten moeten onder nauwlettend medisch toezicht worden behandeld, waarbij de duur van de behandeling zo kort mogelijk moet worden gehouden.

Psychiatrische effecten
Bij gebruik van corticosteroïden kunnen psychische stoornissen optreden, zoals euforie, slapeloosheid, stemmingswisselingen, persoonlijkheidsveranderingen en ernstige depressie, tot en met manifeste psychotische verschijnselen. Daarnaast kunnen emotionele instabiliteit of psychotische neigingen worden verergerd door corticosteroïden.

Met systemische steroïden kunnen potentieel ernstige psychiatrische bijwerkingen optreden. De symptomen verschijnen doorgaans binnen enkele dagen of weken na het begin van de behandeling. De meeste reacties verdwijnen na een dosisverlaging of stopzetting van de behandeling, hoewel een specifieke behandeling noodzakelijk kan zijn. Er zijn psychologische effecten gemeld bij stopzetting van corticosteroïden; de frequentie daarvan is niet bekend. Patiënten/zorgverleners moeten worden aangemoedigd om een arts te raadplegen als zich bij de patiënt psychologische symptomen ontwikkelen, vooral als een depressieve stemming of zelfmoordgedachten worden vermoed. Patiënten/zorgverleners moeten alert zijn voor mogelijke psychiatrische stoornissen die kunnen voorkomen tijdens of onmiddellijk na een dosisverlaging/stopzetting van systemische steroïden.

Effecten op het zenuwstelsel
Corticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met epileptische stoornissen.

Corticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myasthenia gravis. (Zie ook de verklaring over myopathie in de rubriek "Effecten op het skeletspierstelsel" hieronder).

Hoewel in gecontroleerde klinische studies is aangetoond dat corticosteroïden doeltreffend zijn in het versnellen van de verlichting van acute exacerbaties van multipele sclerose, is in deze studies niet aangetoond dat corticosteroïden het natuurlijke verloop en de uiteindelijke afloop van de ziekte beïnvloeden. De studies tonen wel aan dat relatief hoge doses corticosteroïden noodzakelijk zijn om een significant effect aan te tonen.

Er zijn ernstige medische voorvallen gemeld in combinatie met de intrathecale/epidurale toedieningswijze (zie rubriek 4.8).

Er zijn meldingen geweest van epidurale lipomatose bij patiënten die corticosteroïden namen, meestal bij langdurig gebruik in hoge doses.

Effecten op de ogen
Corticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met oftalmische herpes simplex of zona met oftalmische manifestaties, vanwege het risico van corneaperforatie.

Langdurig gebruik van corticosteroïden kan aanleiding geven tot posterieur subcapsulair cataract en nucleair cataract (vooral bij kinderen), exoftalmie of verhoogde intraoculaire druk, wat kan resulteren in glaucoom met mogelijke schade aan de oogzenuwen. Bij patiënten die glucocorticoïden gebruiken, kunnen ook vaker secundaire schimmel- en virale infecties van de ogen voorkomen.

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en lokaal toegediende corticosteroïden.
Corticosteroïdtherapie is geassocieerd met centrale sereuze chorioretinopathie, wat kan leiden tot retinaloslating.

Effecten op het hart
De bijwerkingen van glucocorticoïden op het cardiovasculaire stelsel, zoals dyslipidemie en hypertensie, kunnen behandelde patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren voorbeschikken voor bijkomende cardiovasculaire effecten indien hoge doses en langdurige kuren worden gebruikt. Corticosteroïden moeten bij deze patiënten dan ook oordeelkundig worden gebruikt en er dient aandacht te worden besteed aan elke risicowijziging en aan het instellen van bijkomende cardiale controle waar nodig. Laaggedoseerde en alternerende dagtherapie kan de incidentie van complicaties bij corticosteroïdtherapie verlagen.

Er zijn meldingen van hartritmestoornissen en/of circulatoire collaps en/of hartstilstand na snelle toediening van hoge intraveneuze doses methylprednisolonnatriumsuccinaat (meer dan 0,5 g toegediend over een periode van minder dan 10 minuten). Bradycardie is gemeld tijdens of na toediening van hoge doses methylprednisolonnatriumsuccinaat; dit houdt mogelijk geen verband met de snelheid of de duur van de infusie.

Systemische corticosteroïden moeten voorzichtig worden gebruikt – en enkel wanneer strikt noodzakelijk - in geval van congestief hartfalen.

Vasculaire effecten
Bij het gebruik van corticosteroïden is trombose, waaronder veneuze trombo-embolie, gemeld. Daardoor is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van corticosteroïden door patiënten die trombo-embolische aandoeningen hebben of er aanleg voor hebben.

Steroïden moeten voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met hypertensie, vanwege het risico van verergering van de arteriële hypertensie. Deze patiënten moeten onder nauwlettend medisch toezicht worden behandeld, waarbij de duur van de behandeling zo kort mogelijk moet worden gehouden.

Gastro-intestinale effecten
Hoge doses corticosteroïden kunnen een acute pancreatitis veroorzaken.

Er bestaat geen universele overeenstemming over de vraag of corticosteroïden als dusdanig verantwoordelijk zijn voor ulcera peptica die optreden tijdens de behandeling. Glucocorticoïdtherapie kan wel de symptomen van ulcus pepticum maskeren, waardoor perforatie of bloedingen kunnen optreden zonder significante pijn.

Een behandeling met glucocorticoïden kan peritonitis maskeren, of andere tekenen of symptomen geassocieerd met maagdarmstelselaandoeningen, zoals een perforatie, obstructie of pancreatitis.
In combinatie met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen is het risico op maag- en darmzweren verhoogd.

Corticosteroïden moeten met omzichtigheid gebruikt worden bij aspecifieke colitis ulcerosa indien er een risico is van dreigende perforatie, abces of andere pyogene infectie, evenals diverticulitis, recente darmanastomosen, actieve of latente maagdarmzweer.

Effecten op de gal en de lever
Effecten op lever en galwegen: door geneesmiddelen geïnduceerd leverletsel, waaronder acute hepatitis of toename van leverenzymen, kan veroorzaakt worden door herhaalde puls-therapie met intraveneus toegediende methylprednisolon (meestal bij een aanvangsdosis ≥ 1 g per dag). Er zijn zeldzame gevallen van hepatotoxiciteit gemeld. Het kan enkele weken of langer duren voordat de eerste symptomen optreden. In het merendeel van de beschreven gevallen verdwenen de bijwerkingen na staking van de behandeling. Derhalve is passende controle noodzakelijk.

Hoge doses corticosteroïden kunnen acute pancreatitis veroorzaken.
Glucocorticoïden hebben een groter effect in geval van cirrose.

Effecten op het skeletspierselsel
Een acute myopathie werd beschreven bij gebruik van hoge dosissen corticosteroïden, meestal bij patiënten met stoornissen van de neuromusculaire transmissie (bijv. myasthenia gravis), of bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met anticholinerge middelen, zoals neuromusculaire blokkers (bijv. pancuronicum). Deze acute myopathie is veralgemeend, en kan zich voordoen in de oog- en ademhalingsspieren, en kan resulteren in quadriparese. Verhogingen van het creatinekinase kunnen voorkomen. Voor klinische verbetering of herstel na stopzetten van de corticosteroïdenbehandeling kunnen weken tot jaren nodig zijn.

Osteoporose is een veel voorkomende maar niet vaak herkende bijwerking geassocieerd met langdurig gebruik van hoge doses glucocorticoïden.

Nier- en urinewegaandoeningen
Corticosteroïden moeten voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met gegeneraliseerde sclerose omdat er een verhoogde incidentie van sclerodermale niercrisis is waargenomen met corticosteroïden, waaronder methylprednisolon.

Onderzoeken
Gemiddelde en hoge doses hydrocortison of cortison kunnen een verhoging van de bloeddruk, zout- en vochtrententie en een toegenomen kaliumexcretie veroorzaken. De kans dat deze effecten optreden, is kleiner met synthetische derivaten, behalve wanneer ze in hoge doses worden toegediend. Een zoutarm dieet en kaliumsupplement kunnen noodzakelijk zijn. Alle corticosteroïden verhogen de calciumexcretie.

Bij de interpretatie van een bepaald aantal biologische tests (met name huidtests en schildklierhormoonspiegels) moet rekening worden gehouden met de corticotherapie.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Systemische corticosteroïden zijn niet aangewezen voor en mogen daarom niet worden gebruikt om hersenletsels te behandelen. Een multicentrische studie bracht een verhoogde mortaliteit aan het licht in de 2 weken en 6 maanden na het letsel bij patiënten die methylprednisolonnatriumsuccinaat kregen toegediend, vergeleken met placebo. Een oorzakelijk verband met een behandeling met methylprednisolonnatriumsuccinaat kon niet worden aangetoond.

Injectie in de deltaspier moet worden vermeden, vanwege het verhoogde risico van subcutane atrofie.

Andere
Aangezien de complicaties van de behandeling met glucocorticoïden afhankelijk zijn van de dosis en de duur van de behandeling, moeten de dosering, de duur en de frequentie van de toediening (dagelijkse of intermitterende toediening) voor elk geval afzonderlijk bepaald worden, waarbij rekening moet worden gehouden met de risico's en de voordelen.

De laagst mogelijke dosis corticosteroïden moet worden gebruikt om de aandoening te controleren. Als een dosisverlaging mogelijk is, dient die verlaging geleidelijk te worden doorgevoerd.

Als algemene regel dient de duur van de behandeling zo kort mogelijk te worden gehouden. In geval van chronische behandeling wordt medische bewaking aanbevolen (zie rubriek 4.2). Het geleidelijk afbouwen van een langdurige behandeling dient ook onder medisch toezicht te gebeuren (geleidelijk afbouwen, beoordeling van van de bijnierschorsfunctie). De belangrijkste symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie zijn asthenie, orthostatische hypotensie en depressie.

Acetylsalicylzuur en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen moeten voorzichtig worden gebruikt in combinatie met corticosteroïden.

Gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia en methylprednisolon kan het risico op bloedingen verhogen. Er zijn ook meldingen van verminderde effecten van orale anticoagulantia. Bij patiënten die behandeld worden met vitamine K-antagonisten wordt frequentere controle van de protrombinetijd (INR) aanbevolen, vooral tijdens de start van de behandeling of bij dosisaanpassingen van methylprednisolon (zie rubriek 4.5).

Een feochromocytoomcrisis, die fataal kan zijn, werd gemeld na toediening van systemische corticosteroïden. Corticosteroïden mogen enkel worden toegediend aan patiënten met een vermoeden van feochromocytoom of bij wie effectief feochromocytoom is vastgesteld nadat de verhouding tussen voordelen en risico’s op passende wijze is beoordeeld.

Verwacht wordt dat gelijktijdige behandeling met CYP3A-remmers, waaronder geneesmiddelen die cobicistat bevatten, het risico op systemische bijwerkingen zal verhogen. De combinatie moet worden vermeden, tenzij de voordelen zwaarder wegen dan het verhoogde risico op systemische corticosteroïde bijwerkingen, in welk geval patiënten moeten worden gecontroleerd op systemische corticosteroïde bijwerkingen (zie rubriek 4.5).

In postmarketingervaring is tumorlysissyndroom (TLS) gemeld bij patiënten met maligniteiten, waaronder hematologische maligniteiten en solide tumoren, na het gebruik van systemische corticosteroïden alleen of in combinatie met andere chemotherapeutica. Patiënten met een hoog risico op TLS, zoals patiënten met tumoren met een hoge proliferatiesnelheid, een hoge tumorlast en een hoge gevoeligheid voor cytotoxische middelen, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd en er dienen passende voorzorgsmaatregelen te worden genomen.

Informatie over hulpstoffen
Natrium
Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 40 mg en 125 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en Solu-Medrol S.A.B. 40 mg en 125 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon of Act-O-Vial, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 250 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat 32,56 mg natrium per Act-O-Vial, overeenkomend met 1,63% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Solu-Medrol 500 mg en 500 mg S.A.B. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevatten 58,39 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 2,92% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Solu-Medrol 1000 mg en 1000 mg S.A.B. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevatten 116,78 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 5,84% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Benzylalcohol
Solu-Medrol 500 mg en Solu-Medrol 1000 mg bevatten 9 mg benzylalcohol per ml (zie rubrieken 2 en 4.2). Het conserveermiddel, benzylalcohol, kan allergische reacties veroorzaken. Grote hoeveelheden moeten met voorzichtigheid en alleen indien nodig worden gebruikt en het is belangrijk om rekening te houden met de gecombineerde dagelijkse metabole belasting van benzylalcohol uit alle bronnen, vooral bij personen met een verminderde lever- of nierfunctie en ook bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).

Pediatrische patiënten
Intraveneuze toediening van benzylalcohol wordt in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en gevallen van overlijden bij pediatrische patiënten, waaronder pasgeborenen (“gasping syndrome”).
Hoewel normale therapeutische doses van dit middel doorgaans hoeveelheden van benzylalcohol opleveren die aanzienlijk lager zijn dan degene die in verband worden gebracht met het “gasping syndrome”, is de minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden niet bekend.
De afleveringsvormen met benzylalcohol mogen alleen bij pasgeborenen (jonger dan 4 weken) gebruikt worden als dit strikt noodzakelijk is en er geen alternatieven mogelijk zijn. Prematuren en zuigelingen met een laag geboortegewicht hebben mogelijk meer kans om toxiciteit door accumulatie te ontwikkelen. De afleveringsvormen met benzylalcohol mogen niet langer dan een week gebruikt worden bij kinderen jonger dan 3 jaar tenzij strikt noodzakelijk.
Afleveringsvormen zonder benzylalcohol (Solu-Medrol S.A.B. en Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial) zijn beschikbaar.

De groei en ontwikkeling van zuigelingen en kinderen die langdurig worden behandeld met corticosteroïden dienen nauwlettend te worden gevolgd. Bij kinderen die gedurende een lange periode dagelijks glucocorticoïden in gesplitste doses krijgen, kan een groeistilstand optreden. Het gebruik van een dergelijk behandelschema moet worden beperkt tot de meest dringende indicaties. Via alternerende dagtherapie met glucocorticoïden kan deze bijwerking doorgaans worden vermeden of tot een minimum worden beperkt.

Met name zuigelingen en kinderen onder langdurige corticosteroïdtherapie lopen risico op een verhoogde intracraniale druk.

Hoge doses corticosteroïden kunnen pancreatitis veroorzaken bij kinderen.

Hypertrofische cardiomyopathie kan zich ontwikkelen na toediening van methylprednisolon aan te vroeg geboren zuigelingen. Bovendien zijn er gevallen van voorbijgaande myocardiale hypertrofie gerapporteerd bij premature pasgeborenen die een corticosteroid behandeling voor longaandoeningen krijgen. Derhalve moeten een passende diagnostische beoordeling en een bewaking van de hartfunctie en -structuur worden uitgevoerd.

De kinderen moeten onder nauwlettend medisch toezicht worden behandeld, waarbij de duur van de behandeling zo kort mogelijk moet worden gehouden.

Methylprednisolon is een cytochroom (CYP) P450-enzymsubstraat en wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. CYP3A4 is het dominante enzym van de talrijkste CYP-subfamilie in de lever van volwassen mensen. Het katalyseert de 6β-hydroxylering van steroïden, de essentiële eerste fase in de stofwisseling van zowel endogene als synthetische corticosteroïden. Ook veel andere moleculen zijn substraten van CYP3A4. Van sommige daarvan (net als van andere geneesmiddelen) is aangetoond dat ze het glucocorticoïdmetabolisme beïnvloeden door inductie (upregulatie) of inhibitie van het enzym CYP3A4.

CYP3A4-INHIBITOREN – Geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 remmen, verminderen doorgaans de klaring in de lever en verhogen de plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals methylprednisolon. In aanwezigheid van een CYP3A4-inhibitor, moet de dosis methylprednisolon mogelijk worden getitreerd om toxiciteit van de steroïden te vermijden.
CYP3A4-INDUCTOREN – Geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 induceren, verhogen doorgaans de klaring in de lever, wat aanleiding geeft tot een afname van de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4. Gelijktijdige toediening kan een verhoging van de dosis methylprednisolon vereisen om het gewenste resultaat te bekomen.
CYP3A4-SUBSTRATEN – In aanwezigheid van een ander CYP3A4-substraat kan de klaring van methylprednisolon in de lever worden geremd of geïnduceerd. In dat geval zijn dosisaanpassingen vereist. Het is mogelijk dat de kans op bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van elk geneesmiddel afzonderlijk in geval van gelijktijdige toediening groter is.
NIET DOOR CYP3A4 GEMEDIEERDE EFFECTEN – Andere interacties en effecten die optreden met methylprednisolon worden beschreven in de tabel hieronder.
De tabel geeft een lijst en beschrijving van de meest voorkomende en/of klinisch relevante geneesmiddeleninteracties en effecten met methylprednisolon.
Belangrijke interacties met andere geneesmiddelen of stoffen/effecten bij gelijktijdig gebruik van methylprednisolon

Gevallen van onverenigbaarheid
Om compatibiliteits- en stabiliteitsproblemen te vermijden, is het aanbevolen om methylprednisolonnatriumsuccinaat niet gelijktijdig toe te dienen met andere moleculen die intraveneus worden toegediend. Geneesmiddelen die fysisch niet verenigbaar zijn in oplossing met methylprednisolonnatriumsuccinaat zijn, maar blijven niet beperkt tot: allopurinolnatrium, doxapramhydrochloride, tigecycline, diltiazemhydrochloride, calciumgluconaat, vecuroniumbromide, rocuroniumbromide, cisatracuriumbesylaat, glycopyrrolaat en propofol (zie rubriek 6.2).

GEWENSTE INTERACTIES
Bij de behandeling van neoplastische aandoeningen zoals leukemie en lymfomen wordt methylprednisolon over het algemeen in combinatie met alkylerende agentia, antimetabolieten en vinca-alkaloïden gebruikt.

Zwangerschap
Bepaalde dierproeven hebben aangetoond dat hoge dosissen glucocorticoïden, toegediend tijdens de zwangerschap, foetale misvormingen kunnen veroorzaken (zie rubriek 5.3).
Toediening van corticosteroïden aan zwangere vrouwen blijkt echter geen congenitale anomaliën te veroorzaken. Bij gebrek aan goede onderzoeken naar de effecten van methylprednisolonnatriumsuccinaat op de reproductie bij de mens mag dit geneesmiddel alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na een zorgvuldige beoordeling van de baten-risicoverhouding voor de moeder en de foetus.Als een chronische behandeling met corticoïdpreparaten tijdens de zwangerschap moet worden stopgezet (zoals andere chronische behandelingen), dient deze therapie gradueel te worden afgebouwd (zie rubriek 4.2). In bepaalde gevallen (bijv. substitutiebehandeling bij bijnierschorsinsufficiëntie) kan het echter nodig zijn om de behandeling verder te zetten of zelfs om de dosis op te drijven.
Sommige corticoïden dringen gemakkelijk doorheen de placenta. Eén retrospectieve studie toonde een verhoogde incidentie aan van een laag geboortegewicht bij zuigelingen waarvan de moeder corticosteroïden toegediend werden. Bij de mens lijkt het risico op een laag geboortegewicht dosisafhankelijk en kan geminimaliseerd worden door toediening van lagere doses corticosteroïden. Alhoewel neonatale bijnierschorsinsufficiëntie zeldzaam blijkt bij zuigelingen die in utero blootgesteld werden aan corticosteroïden, moeten zij die aan substantiële dosissen corticosteroïden werden blootgesteld zorgvuldig worden geobserveerd en geëvalueerd op tekenen van bijnierschorsinsufficiëntie.

Er zijn gevallen van cataract vastgesteld bij zuigelingen van moeders die langdurig werden behandeld met corticosteroïden tijdens de zwangerschap.

Enige invloed van corticosteroïden op arbeid en bevalling is niet waargenomen.

Solu-Medrol 500 mg en Solu-Medrol 1000 mg bevatten benzylalcohol als conserveermiddel. Benzylalcohol kan doorheen de placenta dringen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding
Corticosteroïden worden in de moedermelk uitgescheiden. Corticosteroïden die terechtkomen in de moedermelk kunnen de groei onderdrukken en interfereren met de endogene glucocorticoïdproductie bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven na een zorgvuldige beoordeling van de baten-risicoverhouding voor de moeder en de pasgeborene/zuigeling.

Solu-Medrol 500 mg en Solu-Medrol 1000 mg bevatten benzylalcohol als conserveermiddel. Benzylalcohol aanwezig in maternaal serum komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht en kan oraal worden opgenomen door een zuigeling die borstvoeding krijgt (zie rubriek 4.4).

Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is gebleken dat corticosteroïden invloed hebben op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Solu-Medrol kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen zoals duizeligheid, vertigo, visusstoornissen en vermoeidheid zijn mogelijk na behandeling met corticosteroïden. Patiënten die hier last van hebben, mogen niet rijden of machines bedienen.

Symptomen
Er bestaat geen klinisch syndroom van acute overdosering met corticosteroïden.
Meldingen van acute toxiciteit en/of overlijden na overdosering met corticosteroïden zijn zeldzaam. Een chronische overdosering geeft aanleiding tot typische Cushing-symptomen.

Waarschuwing
In geval van overdosering is er geen specifiek antidotum beschikbaar; er dient een ondersteunende en symptomatische behandeling te worden ingesteld. Methylprednisolon is dialyseerbaar.

Dit geneesmiddel is een intramusculaire en intraveneuze inspuitbare vorm van methylprednisolon, een synthetisch glucocorticoïde. Deze sterk geconcentreerde waterige oplossing is bijzonder geschikt ter behandeling van pathologische aandoeningen, waarbij een effectief en snel hormonaal effect wordt beoogd. Methylprednisolon bezit een sterke ontstekingwerende, immunosuppressieve en antiallergische activiteit.

Farmacotherapeutische categorie: glucocorticoïden, ATC-code: H02AB04

Glucocorticoïden diffunderen doorheen de celmembranen en vormen complexen met specifieke receptoren in het cytoplasma. Deze complexen dringen dan in de celkern binnen, binden zich met DNA (chromatine) en stimuleren de transcriptie van boodschapper‑RNA en de hieropvolgende proteïnesynthese van diverse enzymen, die uiteindelijk verantwoordelijk zouden zijn voor de talrijke effecten die na systemisch gebruik van glucocorticoïden worden waargenomen. Naast hun belangrijke invloed op het inflammatie‑ en immuunproces, beïnvloeden de glucocorticoïden het koolhydraat‑, eiwit‑ en vetmetabolisme; ze hebben eveneens een invloed op het cardiovasculaire systeem, de skeletspieren en het centrale zenuwstelsel.
      Invloed op het inflammatie‑ en immuunproces:
De ontstekingwerende, immunosuppressieve en ant-iallergische eigenschappen van de glucocorticoïden zijn verantwoordelijk voor een zeer groot gedeelte van de therapeutische toepassingen. De belangrijkste aangrijpingspunten van deze eigenschappen zijn:
           een vermindering van de immuunactieve cellen ter hoogte van de ontstekingshaard;
           een verminderde vasodilatatie;
           een stabilisatie van de lysosomale membranen;
           inhibitie van de fagocytose;
           een verminderde productie van prostaglandinen en verwante stoffen.
Een dosis van 4 mg methylprednisolon heeft een equivalent glucocorticoïd (anti‑inflammatoir) effect als 20 mg hydrocortison. Methylprednisolon heeft slechts een minimale mineralocorticoïde werking (200 mg methylprednisolon zijn equivalent aan 1 mg desoxycorticosteron).
    Invloed op het koolhydraat‑ en eiwitmetabolisme:
Glucocorticoïden stimuleren het eiwitkatabolisme. De vrijgekomen aminozuren worden in de lever via het neoglucogeneseproces omgezet in glucose en glycogeen. De glucoseopname in perifeer weefsel vermindert, wat aanleiding kan geven tot hyperglycemie en glucosurie, vooral bij patiënten met diabetesaanleg.
    Invloed op het vetmetabolisme:
Glucocorticoïden werken lipolytisch. Deze lipolyse is het duidelijkst ter hoogte van de ledematen. Tevens hebben zij een lipogenetisch effect dat vooral optreedt ter hoogte van de romp, de nek en het hoofd. Dit alles heeft een herverdeling van de vetdepots tot gevolg.
De maximale farmacologische werkzaamheid der glucocorticoïden wordt later bereikt dan de piekserumspiegels, en dit schijnt erop te wijzen dat de meeste effecten van deze farmaca niet op een rechtstreekse medicamenteuze werking berusten, maar wel op een wijziging van de enzymenwerkzaamheid.

De farmacokinetiek van methylprednisolon is lineair en onafhankelijk van de wijze van toediening.

Absorptie
Methylprednisolonnatriumsuccinaat wordt in vivo snel door cholinesterasen gehydrolyseerd tot vrij methylprednisolon.
Bij de mens vertoont methylprednisolon een zwakke binding met albumine en transcortine. Ongeveer 40 tot 90% van het geneesmiddel wordt gebonden.
Intraveneuze infusies van 30 mg/kg toegediend over een periode van 20 minuten of van 1 g toegediend over 30 tot 60 minuten geven na ongeveer 15 minuten methylprednisolonplasmapieken van ongeveer 20 µg per ml. Ongeveer 25 minuten na een intraveneuze bolusinjectie van 40 mg worden methylprednisolonplasmapieken van 42‑47 µg per 100 ml gemeten. Intramusculaire injecties van 40 mg geven na ongeveer 120 minuten methylprednisolonplasmapieken van 34 µg/100 ml. Intramusculaire injecties geven lagere piekwaarden dan intraveneuze injecties. Bij intramusculaire injecties blijven de plasmawaarden langer aanhouden zodat beide toedieningswijzen aanleiding geven tot een gelijkaardige hoeveelheid methylprednisolon. Het klinisch belang van deze kleine verschillen is waarschijnlijk minimaal gezien het werkingsmechanisme van de glucocorticoïden.
Een klinische respons wordt meestal 4 tot 6 uur na toediening waargenomen. Bij de behandeling van astma worden de eerste heilzame effecten reeds na 1 tot 2 uur waargenomen. De plasmahalfwaardetijd van methylprednisolonnatriumsuccinaat bedraagt 2,3 tot 4 uur en blijkt onafhankelijk te zijn van de toedieningswijze.
Methylprednisolon wordt als een glucocorticoïd met middellange werkingsduur beschouwd. Het heeft een biologische halveringstijd van 12 tot 36 uur. De intracellulaire activiteit van de glucocorticoïden resulteert in een duidelijk verschil tussen de plasmahalfwaardetijd en de farmacologische halfwaardetijd. De farmacologische activiteit blijft aanhouden nadat meetbare plasmaspiegels zijn verdwenen. De duur van de anti‑inflammatoire activiteit van de glucocorticoïden stemt ongeveer overeen met de onderdrukkingsduur van de hypothalamus‑hypofyse‑bijnieras (HHB).
Na intraveneuze toediening van met C¹⁴ gemerkt methylprednisolon wordt 75% van de totale radioactiviteit binnen de 96 uur in de urine teruggevonden, 9% na 5 dagen in de feces en 20% in de gal.

Distributie
Methylprednisolon wordt uitgebreid gedistribueerd in de weefsels, gaat door de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het distributievolume bedraagt ongeveer 1,4 l/kg. De binding van methylprednisolon aan de plasma-eiwitten bij mensen bedraagt ongeveer 77%.

Biotransformatie
Bij mensen wordt methylprednisolon in de lever gemetaboliseerd, kwalitatief ongeveer gelijk aan de metabolisatie van cortisol. De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden in de vorm van glucuroniden, sulfaten en niet-geconjugeerde verbindingen.

Bij mensen wordt methylprednisolon in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten; de belangrijkste zijn 20α-hydroxymethylprednisolon en 20β-hydroxymethylprednisolon.
Het metabolisme in de lever verloopt voornamelijk via CYP3A4. (Voor een lijst van interacties met andere geneesmiddelen gebaseerd op het CYP3A4-gemedieerde metabolisme, zie rubriek 4.5.)

Methylprednisolon kan, zoals veel CYP3A4-substraten, ook een substraat zijn voor P-glycoproteïne, een eiwit uit de familie van ABC-transporteiwitten (ATP‑binding cassette), dat een invloed heeft op de weefseldistributie en de interacties met andere geneesmiddelen.

Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd voor totaal methylprednisolon bedraagt 1,8 tot 5,2 uur. De totale klaring bedraagt ongeveer 5 tot 6 ml/min/kg.

Bijzondere populaties

Geslacht
De klaring van methylprednisolon was bij gezonde vrouwen superieur aan die bij gezonde mannen na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis: 0,45 versus 0,29 l/u/ kg. Desalniettemin waren er geen verschillen in de farmacodynamische bepalingen.

Ouderen
De klaring van methylprednisolon was bij gezonde oudere mannen (69 tot 82 jaar) zwakker dan bij homologe jongeren (24 tot 37 jaar) na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis: 0,24 versus 0,36 l/u/ kg.

Pediatrische patiënten
De klaring van methylprednisolon is licht gerelateerd aan de leeftijd. Jongere proefpersonen metaboliseren methylprednisolon vaak sneller. In een studie met intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis aan 14 proefpersonen met nefrotisch syndroom hadden de jongere proefpersonen (< 13 jaar) een klaring die superieur was aan die van de oudere groep (> 13 jaar): 0,53 versus 0,38 l/u/ kg.

Nierinsufficiëntie
In een studie met intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis aan 6 mannelijke proefpersonen met chronische nierinsufficiëntie bleef de farmacokinetiek van methylprednisolon ongewijzigd ten opzichte van die bij gezonde controles, met een gemiddelde klaring van 0,28 l/u/ kg. Bovendien was er geen verschil in de farmacodynamische bepalingen bij deze proefpersonen met chronische nierinsuffuciciëntie.

Leverinsufficiëntie
In een studie met intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis aan 6 mannelijke proefpersonen met chronische leverinsufficiëntie was de farmacokinetiek van methylprednisolon ongeveer gelijk aan die bij gezonde controles, met een gemiddelde klaring van 0,29 l/u/ kg.

Op basis van conventionele onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering, werden geen onverwachte gevaren geïdentificeerd. De toxiciteiten die werden vastgesteld in onderzoeken met herhaalde dosering zijn die welke volgens verwachting zullen optreden bij continue blootstelling aan exogene corticosteroïden.

Carcinogeen potentieel
Methylprednisolon is niet op een formele manier beoordeeld in onderzoeken op het gebied van carcinogeniciteit bij knaagdieren. Er zijn tests uitgevoerd met andere glucocorticoïden om de carcinogeniciteit te testen bij muizen en ratten, met variabele resultaten. De gepubliceerde gegevens geven echter aan dat verscheidene vergelijkbare glucocorticoïden zoals meer bepaald budesonide, prednisolon en triamcinolonacetonide, de incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen na orale toediening in het drinkwater bij mannelijke ratten kunnen verhogen. Dergelijke carcinogene effecten kwamen voor bij doses die lager waren dan de klinisch gangbare doses uitgedrukt in mg/m².

Mutageen potentieel
Uit beperkte onderzoeken op cellen van bacteriën en zoogdieren is geen potentieel aan gen- en chromosoommutaties gebleken.

Reproductietoxiciteit
Er is aangetoond dat aan mannelijke ratten toegediende corticosteroïden de vruchtbaarheid verminderen. Bij ratten induceert corticosteron een verkleining van de zaadknoppen, een afname van het aantal innestelingen en van het aantal levende foetussen.

Corticosteroïden zijn teratogeen bij een groot aantal diersoorten na toediening van doses gelijk aan doses die bij mensen worden gebruikt. In reproductieonderzoeken bij dieren bleken glucocorticoïden zoals methylprednisolon een verhoging van de incidentie van misvormingen (verhemeltespleet, skeletmisvormingen), embryofoetale letaliteit (zoals een verhoging van het aantal resorpties) en een intra-uteriene groeiremming te veroorzaken.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (zonder benzylalcohol): Act-O-Vial systeem:

• Solu-Medrol S.A.B. (= Sine Alcohol Benzylicus) Act-O-Vial 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: sucrose, mononatriumfosfaatmonohydraat, watervrij dinatriumfosfaat, water voor injectie.
• Solu-Medrol S.A.B. (= Sine Alcohol Benzylicus) Act-O-Vial 125 mg - 250 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: mononatriumfosfaatmonohydraat, watervrij dinatriumfosfaat, water voor injectie.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie:

• Solu-Medrol 500 mg – 1000 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie:

• Poeder: mononatriumfosfaatmonohydraat, watervrij dinatriumfosfaat.
• Oplosmiddel: benzylalcohol, water voor injectie.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (zonder benzylalcohol):

• Solu-Medrol S.A.B. (= Sine Alcohol Benzylicus) 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie:

• Poeder: sucrose, mononatriumfosfaatmonohydraat, watervrij dinatriumfosfaat.
• Oplosmiddel: water voor injectie.

• Solu-Medrol S.A.B. (= Sine Alcohol Benzylicus) 125 mg – 500 mg – 1000 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie:

• Poeder: mononatriumfosfaatmonohydraat, watervrij dinatriumfosfaat.
• Oplosmiddel: water voor injectie.

De intraveneuze compatibiliteit en stabiliteit van methylprednisolonnatriumsuccinaatoplossingen en deze met andere geneesmiddelen in intraveneuze vloeistoffen zijn afhankelijk van pH, concentratie, tijdsduur, temperatuur en van de oplosbaarheid van methylprednisolon. Om compatibiliteits‑ en stabiliteitsproblemen zoveel mogelijk te vermijden, wordt aanbevolen methylprednisolonnatriumsuccinaatoplossingen zoveel mogelijk los van andere geneesmiddelen toe te dienen: rechtstreeks intraveneus, via een aparte intraveneuze injectieflacon of als intraveneuze "piggy back" (zie rubriek 4.5 voor bijkomende informatie).

• Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 40 mg en 125 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (Act-O-Vial): 24 maanden.
• Solu-Medrol S.A.B. 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 36 maanden
  Andere verpakkingsgrootten: 60 maanden.

De uiterste gebruiksdatum (maand/jaar) is vermeld op de verpakking na "EXP.:" (EXP. = uiterste gebruiksdatum).

Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 40 mg en Solu-Medrol S.A.B. 40 mg
Na reconstitutie met oplosmiddel:
De chemische en fysische stabiliteit voorafgaand aan het gebruik van de gereconstitueerde oplossing werd aangetoond voor een periode van 48 uur tussen 2°C en 8°C. De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk te worden gebruikt indien bewaard beneden 25°C.

Na reconstitutie met oplosmiddel en verdere verdunning voor infusie:
De chemische en fysische stabiliteit voorafgaand aan het gebruik van de gereconstitueerde en verder verdunde oplossing werd aangetoond voor een periode van 24 uur tussen 2°C en 8°C. De gereconstitueerde en verder verdunde oplossing dient binnen 3 uur te worden gebruikt indien bewaard tussen 20°C en 25°C.

Overige verpakkingen
Na reconstitutie met oplosmiddel:
De chemische en fysische stabiliteit van het gereconstitueerde product werd aangetoond voor een periode van 12 uur bij 25°C.

Na reconstitutie met oplosmiddel en verdere verdunning voor infusie:
Deze verdunde oplossingen moeten binnen 3 uur na reconstitutie worden gebruikt indien bewaard bij 20°C tot 25°C of binnen 24 uur na reconstitutie indien bewaard bij 2°C tot 8°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt, tenzij bij het openen/reconstitutie/verdunning de kans op microbiologische besmetting wordt uitgesloten. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en –omstandigheden voorafgaand aan het gebruik.

Voor reconstitutie:

• Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
• Overige Act-O-Vial verpakkingen: Bewaren beneden 25°C.
• Alle injectieflaconverpakkingen: Voor deze geneesmiddelen zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 en 3 Act-O-Vials
Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 125 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 Act-O-Vial
Solu-Medrol S.A.B. Act-O-Vial 250 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 Act-O-Vial
Solu-Medrol 500 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 injectieflacon
Solu-Medrol 1000 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 injectieflacon
Solu-Medrol S.A.B. 40 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 ampul en 3 injectieflacons + 3 ampullen
Solu-Medrol S.A.B. 125 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 ampul
Solu-Medrol S.A.B. 500 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 injectieflacon
Solu-Medrol S.A.B. 1000 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1 injectieflacon + 1 injectieflacon

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

GEBRUIKSAANWIJZING VAN DE ACT-O-VIAL

1. De plastic dop indrukken om het oplosmiddel in het onderste deel van de injectieflacon te brengen.
2. Schudden tot volledige oplossing.
3. Het beschermende plastic schijfje in het midden van de plastic kap verwijderen.
4. De rubberstop ontsmetten met een geschikt antisepticum.

Opmerking: stappen 1 tot 4 moeten worden uitgevoerd alvorens over te gaan tot de toediening.

5. De injectienaald, bij voorkeur een injectienaald 22G, verticaal in het centrum door de stop prikken tot de tip net zichtbaar is aan de onderkant. De injectieflacon omkeren en de vereiste dosis optrekken.  Indien een dikkere injectienaald wordt gebruikt, moet in elk geval elke draaibeweging van de naald vermeden worden en moet de injectienaald loodrecht in het centrum van de stop van de injectieflacon gestoken worden.

GEBRUIKSAANWIJZING VAN DE INJECTIEFLACON
Onder aseptische omstandigheden het oplosmiddel toevoegen aan de injectieflacon met steriel poeder. Enkel het bijgevoegde oplosmiddel gebruiken. Voor de grootte van de naald die bij voorkeur voor het optrekken van de vereiste dosis uit de injectieflacon moet worden gebruikt, wordt verwezen naar punt 5 van bovenstaande “Gebruiksaanwijzing van de Act-O-Vial”.

BEREIDING VAN PERFUSIEOPLOSSINGEN
De oplossing dient eerst volgens de hierboven beschreven richtlijnen ex tempore bereid te worden. De behandeling kan worden gestart met intraveneuze toediening van de methylprednisolonnatriumsuccinaatoplossing over een tijdsspanne van ten minste 5 minuten (dosissen tot en met 250 mg) tot 30 minuten (dosissen hoger dan 250 mg). De daaropvolgende dosissen mogen op gelijkaardige wijze worden toegediend. Indien gewenst mag het geneesmiddel in verdunde oplossingen worden toegediend door het, na bereiding ex tempore, te mengen met een oplossing van 5% dextrose, een fysiologische zoutoplossing, een oplossing van 5% dextrose en 0,45% of 0,9% natriumchloride. Voor houdbaarheid en bewaarcondities voorafgaand aan gebruik, zie rubriek 6.3.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 december 1966
Datum van laatste verlenging: 17 februari 2006