Dit geneesmiddel wordt uitsluitend aanbevolen voor de behandeling van opioïdverslaving.

Gebruik bij jongeren tot 18 jaar: wegens het gebrek aan gegevens bij adolescenten (leeftijd 15-17 jaar) moeten patiënten in deze leeftijdsgroep onder nauwlettender toezicht gehouden worden tijdens de behandeling.

Het wordt eveneens aangeraden dat de behandeling wordt voorgeschreven door een arts die instaat voor een holistische behandeling van de opiaatafhankelijke patiënten.

Verkeerd gebruik, misbruik en ongeoorloofd gebruik
Buprenorfine kan op dezelfde manier legaal of illegaal verkeerd gebruikt of misbruikt worden als andere opiaten. Enkele risico's van verkeerd gebruik en misbruik omvatten overdosering, verspreiding van door bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverletsel. Misbruik van buprenorfine door anderen dan de bedoelde patiënt brengt een aanvullend risico met zich mee van nieuwe geneesmiddelafhankelijke personen die buprenorfine gebruiken als hoofddrug, en dit kan zich voordoen als het geneesmiddel direct door de bedoelde patiënt wordt doorgegeven voor illegaal gebruik of als het geneesmiddel niet beveiligd is tegen diefstal.

In gevallen van intraveneus misbruik van geneesmiddelen werden toedieningsplaatsstoornissen, soms septisch (abces, cellulitis) en mogelijk ernstige acute hepatitis en andere acute infecties, zoals pneumonie en endocarditis gemeld.

Suboptimale behandeling met buprenorfine kan geneesmiddelmisbruik door de patiënt veroorzaken, leidend tot overdosering of stopzetting van de behandeling. Een patiënt die ondergedoseerd is met buprenorfine kan blijven reageren op ongecontroleerde ontwenningssymptomen door zelfmedicatie met opiaten, alcohol of andere sedatieve hypnotica zoals benzodiazepinen.

Om het risico op misbruik en ongeoorloofd gebruik te beperken moet de arts de geschikte voorzorgsmaatregelen treffen bij het voorschrijven en verstrekken van buprenorfine, zoals vermijden om meervoudige voorraadaanvullingen voor te schrijven in het begin van de behandeling, en door de patiënt met de aan zijn behoeften aangepaste klinische controles op te volgen.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op CSA op dosisafhankelijke wijze. Overweeg bij patiënten met CSA om de totale opioïdendosering te verlagen.

Respiratoire depressie
Enkele gevallen van overlijden door respiratoire depressie werden gerapporteerd, in het bijzonder wanneer buprenorfine gebruikt werd in combinatie met benzodiazepines (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet gebruikt werd volgens de voorschrijfinformatie. Sterfgevallen werden ook gemeld bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine en andere depressiva zoals alcohol of andere opiaten. Als buprenorfine wordt toegediend aan bepaalde niet-opiaatafhankelijke personen, die de effecten van opiaten niet verdragen, kan een potentieel dodelijke ademhalingsdepressie optreden.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dit product bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bv. chronisch obstructief longlijden, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de ruggengraat die leidt tot mogelijke kortademigheid).
Patiënten met de hierboven genoemde fysieke en/of farmacologische risicofactoren moeten opgevolgd worden en een dosisverlaging kan overwogen worden.
Buprenorfine kan ernstige, mogelijk dodelijke ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke personen in geval van accidenteel of opzettelijk inslikken. Patiënten moet gewaarschuwd worden dat ze de blisterverpakking veilig bewaren, deze nooit van te voren openen, en buiten het bereik van kinderen en andere gezinsleden bewaren, en niet in het bijzijn van kinderen innemen. In geval van accidentele inname of vermoeden van inname moet onmiddellijk contact opgenomen worden met een spoeddienst.

Depressie van het CZS
Buprenorfine kan sufheid veroorzaken, vooral bij gebruik samen met alcohol of onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel (zoals benzodiazepinen, kalmeermiddelen of hypnotica) (zie rubrieken 4.5 en 4.7).

Risico van gelijktijdig gebruik van kalmeermiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van buprenorfine en kalmeermiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, respiratoire depressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s moet het gelijktijdig voorschrijven met deze kalmeermiddelen worden voorbehouden aan patiënten voor wie andere behandelopties niet mogelijk zijn. Als wordt besloten om buprenorfine gelijktijdig met kalmeermiddelen voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis kalmeermiddelen worden gebruikt en moet de behandelduur zo kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd voor tekenen en symptomen van respiratoire depressie en sedatie. In dit opzicht wordt met klem aanbevolen om patiënten en hun zorgverleners te informeren dat ze op deze symptomen moeten letten (zie rubriek 4.5).

Serotoninesyndroom
Gelijktijdige toediening van Subutex en andere serotonerge middelen, zoals MAO‑remmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), serotonine‑noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva kan leiden tot het serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening (zie rubriek 4.5).
Als gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt een nauwlettende observatie van de patiënt aanbevolen, met name tijdens het instellen van de behandeling en bij dosisverhogingen.
Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen onder meer bestaan uit veranderingen in de geestelijke gesteldheid, instabiliteit van het autonoom zenuwstelsel, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro‑intestinale symptomen.
Als het serotoninesyndroom wordt vermoed, moet een dosisverlaging of stopzetting van de therapie worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen.

Afhankelijkheid
Onderzoek bij dieren en de klinische ervaring hebben aangetoond dat buprenorfine, een partiële agonist van de µ opiaatreceptor, bij chronische toediening afhankelijkheid kan veroorzaken, maar op een lager niveau dan de volledige agonist (bv. morfine).
Het plots beëindigen van de behandeling kan leiden tot een ontwenningssyndroom dat in het begin vertraagd kan zijn.

Hepatitis en leverproblemen
Ernstige gevallen van acuut leverletsel werden gemeld in een context van misbruik, vooral bij intraveneuze toediening (zie rubriek 4.8). Deze leverletsels zijn voornamelijk waargenomen bij hoge doses en kunnen te wijten zijn aan een mitochondriale toxiciteit. In veel gevallen kan de aanwezigheid van een bestaande mitochondriale stoornis (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, infectie met hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexia, gelijktijdig gebruik van andere mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen), en aanhoudend druggebruik een oorzakelijke of bijdragende rol spelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdige geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen een hoger risico op leverletsel, en met deze onderliggende factoren moet rekening gehouden worden vóór het voorschrijven van buprenorfine en tijdens de behandeling (zie rubriek 4.2).
Wanneer een leverprobleem wordt vermoed, is verdere biologische en etiologische evaluatie vereist. Afhankelijk van de bevindingen, kan de inname van het geneesmiddel voorzichtig stopgezet worden om ontwenningssyndroom en een terugval naar illegaal druggebruik te voorkomen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie nauwlettend worden opgevolgd.

Bevordering van opiaatontwenningssyndroom
Wanneer de behandeling met buprenorfine wordt opgestart, moet de arts rekening houden met de werking als partiële agonist van buprenorfine en dat dit ontwenningsverschijnselen kan bevorderen bij opiaatafhankelijke patiënten, vooral als het minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of andere kortwerkende opioïden, of minder dan 24 uur na de laatste dosis van methadon wordt toegediend (volgens de lange halfwaardetijd van methadon). Patiënten moeten nauwlettend gemonitord worden tijdens de overschakelingsperiode van methadon naar buprenorfine aangezien ontwenningssymptomen werden gemeld. Om het bevorderen van ontwenning te voorkomen moet inductie met buprenorfine ondernomen worden als er duidelijke objectieve tekenen van matige ontwenning zijn (zie rubriek 4.2).
Ontwenningssymptomen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering.

Allergische reacties
Gevallen van acute en chronische overgevoeligheid voor buprenorfine werden beide gemeld in klinische proeven en na het in de handel brengen. De vaakst voorkomende tekenen en symptomen omvatten uitslag, netelroos, en jeuk. Gevallen van bronchospasme, angio-oedeem, en anafylactische shock werden gemeld. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor buprenorfine is een contra-indicatie voor buprenorfinegebruik.

Leverinsufficiëntie
De effecten van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine werden geëvalueerd in een onderzoek met een eenmalige toediening na het in de handel brengen. Aangezien buprenorfine verregaand wordt gemetaboliseerd, bleek de plasmaconcentratie verhoogd voor buprenorfine bij patiënten met matige en ernstig leverfalen. De patiënten moeten gevolgd worden voor tekenen en symptomen van toxiciteit of overdosering veroorzaakt door te hoge buprenorfineconcentraties. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Subutex tabletten voor sublinguaal gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is het gebruik van buprenorfine gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Nierinsufficiëntie
De eliminatie via de nieren kan verlengd zijn aangezien 30% van de toegediende dosis geëlimineerd wordt via de nieren. Metabolieten van buprenorfine stapelen zich op bij patiënten met nierfalen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Algemene waarschuwingen voor de opiaatklasse
Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken.
Opioïden kunnen de druk van het hersenvocht verhogen, en dit kan toevallen veroorzaken. Net als met andere opiaten is voorzichtigheid geboden bij patiënten die buprenorfine gebruiken en een hoofdletsel, intracraniale letsels en verhoogde craniale druk, of een voorgeschiedenis van toevallen hebben.
Door opioïden geïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijnsniveau, of veranderingen in de pijnwaarneming als symptoom van de aandoening kunnen interfereren met de evaluatie van de patiënt of de diagnose of het klinische beloop van een gelijktijdige aandoening verhullen.
Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hyperthyroïdie of adrenale corticale insufficiëntie (bv. ziekte van Addison).
Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie or urethrale stenose.
Het is aangetoond dat opioïden de intracholedochale druk verhogen. Aldus moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een dysfunctie van de galwegen.
Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen of verzwakte personen.

Atleten moeten weten dat dit geneesmiddel een positieve reactie kan geven bij dopingcontrole.

De volgende combinaties zijn niet aanbevolen met buprenorfine: niveau II analgetica, ethylmorfine en alcohol (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Subutex dient niet te worden gebruiken met (zie rubriek 4.3)

•      Methadon: Vermindering van het effect van methadon door competitieve blokkade van de receptoren, met risico op een ontwenningssyndroom.
•      Opioïdanalgetica van niveau III: bij patiënten die opioïdanalgetica van niveau III gebruiken, kan een vermindering optreden van het analgetische effect van het morfinomimeticum door competitieve blokkade van de receptoren, met risico op een ontwenningssyndroom.
•      Naltrexon en nalmefene: Naltrexon en nalmefene zijn opioïdantagonisten die de farmacologische effecten van buprenorfine kunnen blokkeren. Gelijktijdige toediening tijdens de behandeling met buprenorfine moet ten strengste vermeden worden, vanwege de potentieel gevaarlijke interactie die een plots begin van langdurige en intense opiaatontwenningssymptomen kan bevorderen.

Niet aanbevolen combinaties

• Niveau II analgetica (tramadol, codeïne en dihydrocodeïne): verzwakking van het analgetische effect van de morfinomimetica, door competitieve blokkade van de receptoren, met risico op het veroorzaken van een ontwenningssyndroom.
• Ethylmorfine: bij patiënten die ethylmorfine gebruiken, kan het analgetische effect van de morfinomimetica verzwakt zijn door competitieve blokkade van de receptoren, met risico op het veroorzaken van een ontwenningssyndroom.
• Alcohol: Alcohol versterkt het sederende effect van buprenorfine, wat een risico kan inhouden voor de rijvaardigheid en het gebruik van machines. Vermijd om buprenorfine samen in te nemen met alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van buprenorfine met:

• Kalmeermiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante stoffen: Het gelijktijdige gebruik van opioïden met kalmeermiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante stoffen verhoogt het risico op sedatie, respiratoire depressie, coma en overlijden vanwege het additieve onderdrukkende effect op het CZS. De doses en duur van gelijktijdig gebruik moeten beperkt worden (zie rubriek 4.4). De patiënten moeten gewaarschuwd worden dat het uiterst gevaarlijk is om zichzelf niet voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen tijdens het gebruik van dit product, en moeten ook gewaarschuwd worden om benzodiazepinen alleen samen met dit product te gebruiken zoals voorgeschreven (zie rubriek 4.4).

• Andere stoffen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken: Andere opioïdderivaten (bv.analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H₁-receptor antagonisten, benzodiazepines, andere anxiolytica dan benzodiazepines, neuroleptica, clonidine en verwante moleculen combineren met buprenorfine doet de onderdrukking van het centraal zenuwstelsel toenemen. De verminderde alertheid kan het besturen van voertuigen en het bedienen van machines gevaarlijk maken. Aanvullend, voor barbituraten, hoger risico op ademhalingsdepressie.

• Serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO‑remmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), serotonine‑noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, omdat het risico op het serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening, verhoogd is (zie rubriek 4.4).

• CYP3A4-remmers: Een interactieonderzoek van buprenorfine met ketoconazol (een krachtige remmer van CYP3A4) leidde tot toegenomen C_max en AUC (oppervlakte onder de kromme) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50% en 70%) en, in mindere mate van norbuprenorfine. Patiënten die buprenorfine krijgen, moeten nauwgezet opgevolgd worden, en kunnen een dosisverlaging vereisen bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir, of azolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol of posaconazol)

• CYP3A4-inductoren: In een klinisch onderzoek uitgevoerd met gezonde vrijwilligers vertoont de combinatie van buprenorfine met ofwel rifampicine of rifabutine een verlaging van respectievelijk 70% en 35%, in de plasmaconcentratie van buprenorfine en het ontstaan van ontwenningssymptomen bij 50% van de 12 vrijwilligers.

Het wordt aangeraden om patiënten die buprenorfine krijgen, nauwgezet te controleren indien ze inductoren (zoals fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) gelijktijdig krijgen toegediend. Het kan zijn dat de dosis van buprenorfine of de CYP3A4-inductor aangepast moet worden.

Zwangerschap
Rekening houdende met beschikbare gegevens en het welzijn van zowel moeder als foetus, kan buprenorfine gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Dagelijkse dosisaanpassingen kunnen echter nodig zijn om de efficiëntie van de behandeling te behouden. Chronisch gebruik van buprenorfine door de moeder op het einde van de zwangerschap kan, ongeacht de dosis, tot een ontwenningssyndroom leiden veroorzaken bij de pasgeborene (huilen op ijle toon, slecht zooggedrag, abnormale slaap, prikkelbaarheid, beven, hypertonie, myoclonus of stuipen). Dit syndroom treedt soms pas op enkele uren tot dagen na de geboorte. Gevallen van luchtwegstoornissen bij pasgeborenen werden ook gemeld. Daarom, als de moeder wordt behandeld tot het einde van de zwangerschap, moet postnatale monitoring overwogen worden tijdens de eerste dagen na geboorte.

Borstvoeding
Buprenorfine en zijn metaboliet worden in zeer kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Die hoeveelheden zijn niet voldoende om een ontwenningssyndroom te voorkomen dat vertraagd kan optreden bij borstgevoede zuigelingen. Na evaluatie van de individuele risicofactoren, kan borstvoeding overwogen worden bij patiënten die buprenorfine toegediend krijgen.

Vruchtbaarheid
In een studie bij muizen zijn, bij farmacologische dosissen, atrofie en tubulaire mineralisatie van de testis aangetoond bij de behandelde dieren.
Hoewel geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid werden geobserveerd in een studie met ratten, werd er toch een moeilijke baring vastgesteld (zie rubriek 5.3).

Buprenorfine heeft een geringe of matige invloed op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen als het wordt toegediend aan opiaatafhankelijke patiënten. Dit product kan sufheid, duizeligheid of denkstoornissen veroorzaken, vooral tijdens de inductie van de behandeling en bij dosisaanpassingen. Als het samen met alcohol of onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel wordt ingenomen, is het effect waarschijnlijk meer uitgesproken (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
De patiënten moeten gewaarschuwd worden tegen het besturen van voertuigen of bedienen van gevaarlijke apparaten als buprenorfine hun vermogen om deze activiteiten uit te voeren zou kunnen beïnvloeden.

Buprenorfine lijkt een theoretisch brede veiligheidsmarge te hebben vanwege zijn eigenschappen van partiële opioïd-agonist.

Symptomen
Ademhalingsdepressie als gevolg van depressie van het centraal zenuwstelsel is het primaire symptoom dat ingrijpen vereist in het geval van overdosering, omdat dit kan leiden tot ademhalingsstilstand en overlijden (zie rubriek 4.4). Kenmerken van overdosis kunnen ook sedatie, miose, hypotensie, misselijkheid en braken zijn.

Behandeling/Aanpak
Bij overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden opgestart, waaronder nauwlettend toezicht op de ademhalings- en hartstatus van de patiënt.
Een symptomatische behandeling van ademhalingsdepressie moet ingesteld worden en standaard maatregelen voor intensieve verzorging dienen genomen te worden. De luchtwegen moeten vrijgemaakt worden en een geassisteerde of controleerde beademing moet geïmplementeerd worden, indien nodig. De patiënt moet worden overgebracht naar een afdeling met uitrusting voor reanimatie. Als de patiënt braakt, moet aspiratie van het braaksel voorkomen worden.
Het gebruik van een injecteerbare opioïdantagonist (bijvoorbeeld naloxon) wordt aanbevolen ondanks het geringe effect dat het kan hebben op de omkering van de door buprenorfine veroorzaakte respiratoire symptomen; buprenorfine bindt immers sterk aan morfinereceptoren.

Bij gebruik van naloxon moet rekening gehouden worden met de lange werkingsduur van buprenorfine voor de bepaling van de behandelingsduur en het vereiste medische toezicht om de effecten van een overdosis tegen te gaan. Het kan zijn dat naloxon sneller wordt geklaard dan buprenorfine, waardoor de symptomen van buprenorfineoverdosering opnieuw kunnen optreden. Het kan dan nodig zijn om de infusie voort te zetten. De IV infusiesnelheid moet continu bijgestuurd worden in functie van de respons van de patiënt. Als infusie niet mogelijk is, kan het nodig zijn om opnieuw naloxon toe te dienen.

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel dat gebruikt wordt bij opoïdverslaving, ATC-code: N07BC01

Buprenorfine is een opioïd-agonist/antagonist die zich aan de µ- en -receptoren in de hersenen bindt. De activiteit van buprenorfine tijdens de opioïd-substitutiebehandeling wordt toegeschreven aan de trage dissociatie na binding aan de µ-receptoren die, op lange termijn, de drang van de verslaafde naar verdovende middelen zou kunnen minimaliseren.

Vanwege zijn partiële agonistische werking heeft buprenorfine een brede veiligheidsmarge, hetgeen de onderdrukkende effecten - vooral op de hart- en ademhalingsfuncties - beperkt. De veiligheidsmarge kan verlaagd worden in geval buprenorfine gecombineerd wordt met benzodiazepines of misbruikt wordt.

Absorptie:
Na orale inname ondergaat buprenorfine een first-pass-effect met N-dealkylering en glucuroconjugatie in de dunne darm en de lever. Hierdoor is dit geneesmiddel niet geschikt voor toediening langs orale weg.

Na sublinguale inname is de absolute biologische beschikbaarheid van de buprenorfine tabletten niet volledig bekend, maar werd geraamd tussen 15 en 30%. De maximale plasmaconcentraties worden 90 minuten na sublinguale toediening bereikt en de maximale dosis-concentratieverhouding is lineair tussen 2 mg en 16 mg.

Distributie:
De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase en de halfwaardetijd bedraagt 2 tot 5 uur.

Metabolisme en eliminatie:
Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door 14-N-dealkylering en glucuroconjugatie van de oorspronkelijke molecule en de gedealkyleerde metaboliet. Klinische gegevens wijzen erop dat CYP3A4 verantwoordelijk is voor N-dealkylering van buprenorfine. Het N-dealkylbuprenorfine is een agonist van de µ-receptoren met geringe intrinsieke activiteit.
De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel, met een lange terminale eliminatiefase van 20 tot 25 uur, gedeeltelijk vanwege de reabsorptie van buprenorfine na intestinale hydrolyse van het geconjugeerde derivaat en gedeeltelijk vanwege het sterk lipofiele karakter van de molecule.
Buprenorfine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via de faeces door biliaire excretie van de geglucuroconjugeerde metabolieten (70%); de rest wordt geëlimineerd via de urine.

Speciale populaties:
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een onderzoek met een eenmalige toediening na het in de handel brengen.
Tabel 2 vat de resultaten samen van een klinische proef waarin de blootstelling van buprenorfine werd bepaald na toediening een sublinguale tablet met 2,0/0,5 mg buprenorfine/naloxon aan gezonde proefpersonen, en aan patiënten met uiteenlopende graden van leverinsufficiëntie.

Over het algemeen nam de blootstelling in het plasma van buprenorfine toe met ongeveer een factor 3 bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie na toediening van een eenmalige dosis van 2 mg.

De chronische toxiciteit, die bestudeerd werd bij vier diersoorten (knaagdieren en andere dieren) en met vier verschillende toedieningswegen, heeft geen enkel klinisch relevant element vertoond.
Hepatische toxiciteit bij een zeer hoge dosering (75 mg/kg) werd waargenomen tijdens een onderzoek van één jaar met orale toediening bij honden.

Uit teratologische onderzoeken bij ratten en konijnen kon afgeleid worden dat buprenorfine noch embryotoxisch, noch teratogeen is. Er werd bij ratten geen enkele bijwerking op de fertiliteit vastgesteld. Een verhoogde peri- en postnatale mortaliteit werd bij die diersoorten echter vastgesteld na IM en orale toediening als gevolg van een moeilijke partus en onvoldoende moedermelkproductie.

Een serie standaardtesten heeft geen enkel bewijs voor genotoxisch potentieel geleverd.

Onderzoeken naar het carcinogeen vermogen bij muizen en ratten hebben aangetoond dat er geen verschil bestaat tussen de incidentie van verschillende typen tumoren bij de controledieren en de dieren die met buprenorfine behandeld werden. Tijdens een onderzoek met farmacologische doses bij muizen werd atrofie en tubulaire mineralisatie van de testis echter aangetoond bij de behandelde dieren.

Lactose monohydraat
Mannitol
Maïszetmeel
Povidon K30
Citroenzuur
Natriumcitraat
Magnesiumstearaat.

Niet van toepassing

Subutex 0,4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
3 jaar

Subutex 2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
2 jaar

Subutex 8 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
3 jaar

Bewaren beneden 30°C.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren om tegen vocht te beschermen.

7 of 28 tabletten in een blisterverpakking van Nylon/Aluminium/PVC/Aluminium.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

a) 14 februari 2000
b) 24 mei 2011