De verhouding tussen voordelen en risico’s van Rectogesic moet op een individuele basis worden vastgesteld. Bij sommige patiënten kan ernstige hoofdpijn optreden na behandeling met Rectogesic. In sommige gevallen wordt een nieuwe evaluatie van de dosering voorgesteld. Bij patiënten bij wie de verhouding tussen voordelen en risico’s negatief blijkt, moet de behandeling met Rectogesic worden beëindigd onder begeleiding van een arts en moeten andere therapeutische of chirurgische interventies worden gestart.

Rectogesic moet bij patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen met voorzichtigheid worden gebruikt.

Overmatige hypotensie, vooral gedurende langere perioden, moet worden vermeden vanwege mogelijk schadelijke gevolgen voor hersenen, hart, lever en nieren als gevolg van slechte perfusie en het bijkomende risico op ischemie, trombose en een veranderde functie van deze organen.
Patiënten moet worden aangeraden langzaam van houding te veranderen bij het rechtkomen vanuit een liggende of zittende positie om posturale hypotensie zoveel mogelijk te beperken. Dit advies is vooral belangrijk voor patiënten met een laag bloedvolume die diuretica gebruiken. Paradoxale bradycardie en verergering van angina pectoris kunnen samengaan met hypotensie veroorzaakt door glyceryltrinitraat. Ouderen kunnen gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van posturale hypotensie, vooral bij plotseling opstaan. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over het gebruik van Rectogesic bij ouderen.

Alcohol kan de hypotensieve effecten van glyceryltrinitraat versterken.

Indien de arts ervoor kiest glyceryltrinitraat zalf te gebruiken bij patiënten met hartaandoeningen, zoals acuut myocardinfarct of congestief hartfalen, moet zorgvuldige klinische en hemodynamische bewaking worden toegepast om de mogelijke risico’s op hypotensie en tachycardie te vermijden.

Indien bloedingen met betrekking tot hemorroïden toenemen, moet de behandeling worden gestaakt.

Deze formulering bevat propyleenglycol en lanoline, stoffen die huidirritaties en huidreacties (zoals contactdermatitis) kunnen veroorzaken.

Indien de anale pijn aanhoudt, kan een differentiële diagnose nodig zijn om andere oorzaken van de pijn uit te sluiten.

Glyceryltrinitraat kan de meting van catecholaminen en vanillyl-amandelzuur in urine verstoren omdat het de uitscheiding van deze stoffen bevordert.

Gelijktijdige behandeling met een aantal andere geneesmiddelen moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd. Raadpleeg rubriek 4.5 voor specifieke informatie.

Gelijktijdige behandeling met andere vaatverwijders, calciumkanaalblokkers, ACE-remmers, bètablokkers, diuretica, antihypertensiva, tricyclische antidepressiva en sterke tranquilizers, maar ook de consumptie van alcohol, kan de bloeddrukverlagende effecten van Rectogesic versterken. Daarom moet gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen zorgvuldig worden overwogen vóór de behandeling met Rectogesic wordt ingesteld.

Het hypotensieve effect van organische nitraten wordt versterkt door gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase-type 5- (PDE5-)remmers, zoals sildenafil, tadalafil en vardenafil (zie rubriek 4.3).

Rectogesic is gecontraïndiceerd bij gelijktijdige behandeling met stikstofmonoxide (NO-) donoren zoals isosorbidedinitraat en amyl- of butylnitriet (zie rubriek 4.3).

Acetylcysteïne kan de vaatverwijdende effecten van glyceryltrinitraat versterken.

Gelijktijdige behandeling met intraveneus glyceryltrinitraat in combinatie met intraveneus heparine leidt tot afname van de werkzaamheid van heparine. Het is noodzakelijk de bloedstollingsparameters goed te controleren en de heparinedosering moet dienovereenkomstig worden aangepast. Na beëindiging van het gebruik van Rectogesic kan de PTT plotseling toenemen. In dat geval kan een verlaging van de heparinedosering nodig zijn.

Gelijktijdig gebruik van intraveneus glyceryltrinitraat en alteplase kan een afname van de trombolytische activiteit van alteplase veroorzaken.

Gelijktijdige toediening van Rectogesic met dihydroergotamine kan de biologische beschikbaarheid van dihydroergotamine vergroten en tot vernauwing van de kransslagader leiden. De kans dat de inname van acetylsalicylzuur en NSAID’s de therapeutische respons op Rectogesic verandert, kan niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Rectogesic op de vruchtbaarheid bij de mens. Onderzoek bij ratten duidde niet op een bijzonder risico onder de aanbevolen voorwaarden voor gebruik (zie rubriek 5.3).

Zwangerschap: er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van glyceryltrinitraat bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek is niet eenduidig wat betreft effecten op zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Rectogesic mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Borstvoeding: het is niet bekend of glyceryltrinitraat in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als gevolg van de mogelijk schadelijke effecten op het kind (zie rubriek 5.3) wordt het gebruik van Rectogesic afgeraden tijdens het geven van borstvoeding.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Rectogesic op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Rectogesic kan bij sommige patiënten duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, wazig zicht, hoofdpijn of vermoeidheid veroorzaken, vooral bij het eerste gebruik. Patiënten moeten worden gewaarschuwd over het besturen van voertuigen of het bedienen van machines tijdens het gebruik van Rectogesic.

Onbedoelde overdosering van Rectogesic kan resulteren in hypotensie en reflextachycardie. Er is geen specifieke antagonist bekend van de vaatverwijdende gevolgen van glyceryltrinitraat en er is geen interventie onderworpen aan een gecontroleerd onderzoek als behandeling voor een overdosering glyceryltrinitraat. Omdat de hypotensie die met een overdosering glyceryltrinitraat geassocieerd wordt het gevolg is van venodilatatie en arteriële hypovolemie moet behandeling in dit geval voorzichtig worden gericht op het verhogen van het centrale vochtvolume. De benen passief omhoog leggen kan voldoende zijn, maar een intraveneus infuus met een normale zoutoplossing of een dergelijke vloeistof kan ook nodig zijn. In uitzonderlijke gevallen van ernstige hypotensie of shock kunnen reanimatiemaatregelen noodzakelijk zijn.

Een overmatige dosering kan ook methemoglobinemie veroorzaken. Dit moet worden behandeld met een infusie van methyleenblauw.

Farmacotherapeutische categorie: Spierverslappers, ATC-code: C05AE01

De belangrijkste farmacologische werking van glyceryltrinitraat bestaat uit de relaxatie van de gladde vaatspieren die tot stand wordt gebracht door het vrijkomen van stikstofoxide. Wanneer glyceryltrinitraatzalf langs intra-anale weg wordt aangebracht, ontspant de interne anale sluitspier.

Hypertoniciteit van de interne maar niet de externe anale sluitspier is een predisponerende factor bij de vorming van anale fissuren. De bloedvaten naar het anoderm lopen door de interne anale sluitspier (IAS). Daarom kan de hypertoniciteit van de IAS de bloeddoorstroming verlagen en ischemie veroorzaken in dit gebied.

Distensie van het rectum resulteert in de anorectale remmende reflex en ontspanning van de interne anale sluitspier. De zenuwen die deze reflex tot stand brengen, liggen in de wand van de darmen. Het vrijkomen van de neurotransmitter NO uit zenuwen van dit type speelt een belangrijke rol bij de fysiologie van de interne anale sluitspier. NO brengt de anorectale remmende reflex tot stand bij mensen en ontspant de IAS.

Het verband tussen hypertoniciteit en spasme van de IAS en de aanwezigheid van een anale fissuur is vastgesteld. Patiënten met chronische anale fissuur hebben een aanzienlijk hogere gemiddelde maximale anale druk in rust dan de controlepersonen en de anodermale bloeddoorstroming bij patiënten met chronische anale fissuren was aanzienlijk lager dan bij de controlepersonen. Bij patiënten van wie de fissuren genazen na een sfincterotomie, zag men een afname van anale druk en verbetering in de anodermale bloeddoorstroming, wat meer bewijs leverde voor de ischemische aard van anale fissuren. Het lokaal aanbrengen van een NO-donor (glyceryltrinitraat) ontspant de anale sluitspier, wat resulteert in een afname van de anale druk en een verbetering van de anodermale bloeddoorstroming.

Effect op pijn
Bij drie fase III klinische onderzoeken is aangetoond dat Rectogesic 4 mg/g zalf voor rectaal gebruik de gemiddelde intensiteit van dagelijkse pijn die gepaard gaat met chronische anale fissuren vermindert in vergelijking met placebo, gemeten aan de hand van een visuele analoge schaal van 100 mm. Bij het eerste onderzoek nam de gemiddelde intensiteit van dagelijkse pijn met Rectogesic 4 mg/g zalf voor rectaal gebruik af met 13,3 mm in 21 dagen (beginwaarde 39,2 mm) in vergelijking met 4,3 mm (beginwaarde 25,7 mm) bij placebo (p<0,0063) en respectievelijk met 18,8 mm in 56 dagen vergeleken met 6,9 mm (p<0,0001). Dit komt overeen met een behandelingseffect (verschil tussen de percentuele verandering bij Rectogesic en placebo) van 17,2% in 21 dagen en 21,1% in 56 dagen. Bij het tweede onderzoek nam de gemiddelde intensiteit van dagelijkse pijn met Rectogesic 4 mg/g zalf voor rectaal gebruik af met 11,1 mm in 21 dagen (beginwaarde 33,4 mm) in vergelijking met 7,7 mm (beginwaarde 34,0 mm) bij placebo (p<0,0388) en respectievelijk met 17,2 mm in 56 dagen vergeleken met 13,8 mm (p<0,0039). Dit komt overeen met een behandelingseffect van 10,6% in 21 dagen en 10,9% in 56 dagen. Bij het derde onderzoek nam de gemiddelde intensiteit van dagelijkse pijn met Rectogesic 4 mg/g zalf voor rectaal gebruik af met 28,1 mm in 21 dagen (beginwaarde 55,0 mm) in vergelijking met 24,9 mm (beginwaarde 54,1 mm) bij placebo (p<0,0489) en respectievelijk met 35,2 mm in 56 dagen vergeleken met 33,8 mm (p<0,0447). Dit komt overeen met een behandelingseffect (verschil tussen de percentuele verandering bij Rectogesic en placebo) van 5,1% in 21 dagen en 1,5% in 56 dagen.

Effect op genezing
Bij de drie onderzoeken verschilde de genezing van anale fissuren bij patiënten die werden behandeld met Rectogesic 4 mg/g zalf voor rectaal gebruik statistisch gezien niet van placebo. Rectogesic is niet geïndiceerd voor het genezen van chronische anale fissuren.

Het distributievolume van glyceryltrinitraat is ongeveer 3 l/kg en wordt met een extreme snelheid uit dit volume geklaard, met als gevolg een serumhalfwaardetijd van ongeveer 3 minuten. De waargenomen klaringssnelheden (rond 1 l/kg/min) overtreffen de hepatische bloeddoorstroming aanzienlijk. De bekende locaties van extrahepatisch metabolisme omvatten rode bloedcellen en vaatwanden. De initiële producten bij het metabolisme van glyceryltrinitraat zijn anorganisch nitraat en 1,2- en 1,3-dinitroglycerol. Dinitraten zijn minder effectieve vaatverwijders dan glyceryltrinitraat, maar ze overleven langer in het serum. Hun bijdrage aan de ontspanning van de interne anale sluitspier is niet bekend. De dinitraten worden verder gemetaboliseerd tot non-vasoactieve mononitraten en uiteindelijk tot glycerol en koolstofdioxide. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van glyceryltrinitraat bij zes gezonde proefpersonen aangebracht in het anale kanaal als 0,2% zalf was ongeveer 50% van de 0,75 mg dosering.

Toxiciteit bij herhaaldelijke dosering
Er is geen onderzoek naar systemische toxiciteit uitgevoerd met Rectogesic. Gepubliceerde gegevens suggereren dat hoge orale doseringen glyceryltrinitraat toxische effecten kunnen hebben (methemoglobinemie, testiculaire atrofie en aspermatogenese) bij langdurige behandeling. Deze bevindingen wijzen echter niet op speciale risico’s voor de mens bij therapeutisch gebruik.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Gegevens uit preklinisch onderzoek met GTN wijzen uitsluitend genotoxische effecten uit bij het herstel van een onvolledige S. tyfimuriumstreng TA1535. Levenslange toediening van GTN via het voedsel bij knaagdieren leidde tot het besluit dat nitroglycerine geen carcinogene effecten heeft die relevant zijn voor het therapeutisch dosisbereik bij de mens.

Reproductietoxiciteit
Onderzoek naar reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen bij intraveneuze, intraperitoneale en dermale toediening van glyceryltrinitraat toonde geen negatieve effecten aan op de vruchtbaarheid of ontwikkeling van het embryo bij doseringen die geen toxiciteit veroorzaakten bij de ouders. Er is geen teratogeniciteit waargenomen. Bij ratten werden foetotoxische effecten (afgenomen geboortegewicht) waargenomen bij doseringen hoger dan 1 mg/kg/dag (i.p.) en 28 mg/kg/dag (dermaal) na in-utero blootstelling tijdens de foetale ontwikkeling.

Propyleenglycol
Lanoline
Sorbitansesquioleaat
Harde paraffine
Witte, zachte paraffine

Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid bekend.

36 maanden
Na openen: 8 weken

Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
De tube zorgvuldig gesloten houden.

30 g
Aluminiumtubes met stompe, witte polyethyleen schroefdop.

Geen bijzondere vereisten.

27/11/06