Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).

Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige behandeling

Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)
Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen. Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.

Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.

Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden, evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.

Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam (IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).

Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).

Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.

HMG-CoA-reductaseremmers
Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.

Cytochroom P450-isozymen en P glycoproteïne

Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp P glycoproteïne (P gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P gp (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen. 

Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P gp niet kan worden vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Angio-oedeem
Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties, bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige ACE‑remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.

Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.

Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.

Maligniteiten

Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.

Infecties

Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.

Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.

Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden gegeven.

Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Long- en levertransplantatiepatiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.

In twee klinische onderzoeken bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.

Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op calcineurineremmers (CNI) gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie, toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline (respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep, hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.

Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime.

Systemische effecten

Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’ (BMI) groter dan 30 kg/m² een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.

Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.

Ethanol

Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.

Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder) die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.

Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever. Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Rifampicine (CYP3A4-inductor)

Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en C_max met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %. Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-voudige verhoging van respectievelijk de C_max, de t_max en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-remmer)

Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-C_max en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-remmer)

De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De C_max, de t_max en de AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.

Verapamil (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C_max, de t_max en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De C_max en de AUC van S-(-)verapamil in plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de t_max was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Erytromycine (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C_max, de t_max en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De C_max, t_max en AUC van erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Ciclosporine (CYP3A4-substraat)

De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de C_max en de t_max van sirolimus. Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-C_max en -AUC niet beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.

Cannabidiol (P gp-remmer)

Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR remmer in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR-remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel Cmax als AUC, als gevolg van de remming van intestinale P gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Orale anticonceptiva

Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.

Andere mogelijke interacties

Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine, telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.

CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de de sirolimusconcentratie in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).

Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P₄₅₀, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de concentratie van sirolimus verhogen.

Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden.

Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.

Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient effectieve anticonceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.

Borstvoeding

Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, ATC-code: L04AH01

Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.

Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.

Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-cellen.

Klinische onderzoeken

Profylaxe van orgaanafstoting

Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd. Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.

Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen de twee groepen niet significant.

De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.

De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden. Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).

In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie in Rapamune dan in de groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).

Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van deze subgroep.

In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%) over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste 25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3% vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor meerdere testen.

In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF, corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de behandelarmen met de novo sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.

In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus, werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen [respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering van ramipril 5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting en waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens het onderzoek (zie rubriek 4.4).

Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd Rapamune (dosis aangepast naar 5‑15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) ≤70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 13,6% (gemiddelde ± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate van verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg de gemiddelde ± SE FEV1-helling ‑12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand in de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 1532 ml, of ongeveer 11% van de gemiddelde FEV1 bij rekrutering.

Bij S-LAM-patiënten had de sirolimusgroep in vergelijking met de placebogroep een verbetering vanaf baseline tot 12 maanden daarna in metingen van de geforceerde vitale capaciteit (respectievelijk ‑12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml per maand, p<0,001), vasculaire endotheliale groeifactor D in het serum (VEGF-D; respectievelijk -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml per maand, p<0,001), en score voor kwaliteit van leven (Visual Analogue Scale – Quality of Life [VAS-QOL]: respectievelijk -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 per maand, p = 0,022) en functionele prestatie (respectievelijk -0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 per maand, p = 0,044). Er was geen significant verschil tussen de groepen in dit interval in verandering van de functionele residuele capaciteit, de 6-minuten-loopafstand, diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide, of de score voor algemeen welzijn bij patiënten met S-LAM.

Pediatrische patiënten

Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerd klinisch onderzoek met niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van één of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).

Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).

In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling, werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.

Drank

Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%. Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 6216 uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.

Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne. Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90% bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [¹⁴C]-sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.

Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.

Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten (580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.

Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75  0,71 mg/dag (0,064  0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m²) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde  SD doses kregen van 2,79  1,25 mg/dag (0,053  0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m²). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om helemaal zeker te zijn.

Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t_½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t_½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).

Lymfangioleiomyomatose (LAM)

In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot 15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling 6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).

Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.

Sirolimus was niet mutageen in het in vitro bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen van muizen of het in vivo micronucleusassay bij muizen.

Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen (mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie. Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig klinisch relevant worden beschouwd.

In reproductietoxiciteitsonderzoekenwerd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies (bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie van het skelet) (zie rubriek 4.6).

Polysorbaat 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en diglyceriden, ethanol,
sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).

Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of sinaasappelsap (zie rubriek 6.6).

Rapamune-drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de mate van extractie van di‑(2‑ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) doet toenemen. Het is belangrijk om de instructie om Rapamune drank direct op te drinken op te volgen, indien een plastic container wordt gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).

2 jaar.

30 dagen voor een geopende fles.

24 uur in de doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet warmer dan 25°C).

Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

Zo nodig mag de patiënt de flessen gedurende korte tijd (24 uur) bij een kamertemperatuur tot 25°C bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter, 30 doseerspuiten (amber polypropyleen) en een transportdoos.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Instructies voor gebruik en hantering:

De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit de fles op te zuigen. Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit de spuit alleen in een glazen of plastic container met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van grapefruitsap, voor verdunning worden gebruikt. Krachtig roeren en direct opdrinken. Vul de container opnieuw met minimaal 120 ml water of sinaasappelsap, krachtig roeren en direct opdrinken.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011