Vanwege het verhoogde risico van verminderde hartslag, verlengde cardiale elektrische geleiding en negatieve inotropie, wat kan resulteren in hypotensie en hypoperfusie, mag de combinatie van metoprololtartraat en intraveneuze calciumantagonisten van het verapamil type enkel worden toegediend op zeer strikte aanwijzingen en met controle van de hartfunctie.
Bij de behandeling van patiënten met hypertensie en met obstructieve longaandoeningen of bronchospastische aandoeningen, moet doorgaans een gelijktijdige behandeling met een beta-2-mimeticum worden toegediend. Wegens de cardioselectiviteit mag Seloken aan deze patiënten worden toegediend, waarbij evenwel de laagste dosis moet worden voorgeschreven die nog werkzaam is. Beta-2-mimetische bronchodilatatoren behouden hun werkzaamheid bij behandeling met Seloken en de posologie kan indien nodig worden aangepast. Voorzichtigheid blijft evenwel noodzakelijk.

Seloken mag niet worden toegediend aan patiënten met hartinsufficiëntie behalve als deze met digitalis en/of diuretica worden behandeld. De toename van de contractiliteit van het myocard door digitalisering wordt niet beïnvloed door Seloken (zie rubriek 4.5).

Seloken inhibeert de vrijstelling van insuline minder dan niet-cardioselectieve bètablokkers en heeft minder invloed op het metabolisme van de koolhydraten. Het wijzigt nauwelijks de cardiovasculaire respons op hypoglykemie of de recuperatietijd na een fase van hypoglykemie. Ondanks deze voordelen moet men voorzichtig blijven bij het behandelen van patiënten met insulinedependente diabetes; men moet starten met een lage dosis (2 maal 50 mg/dag), die verhoogd mag worden naargelang van de toestand van de patiënt.

In zeer zeldzame gevallen kan een verergering van een bestaande matige stoornis van de atrioventriculaire geleiding (met mogelijke evolutie naar een AV-blok) optreden.

In geval een bradycardie erger wordt, moet de posologie van Seloken verminderd worden of moet de behandeling geleidelijk onderbroken worden.

Metoprolol kan de symptomen verergeren gepaard gaand met stoornissen van de perifere arteriële circulatie vooral door zijn bloeddrukverlagende werking.

Als Seloken voorgeschreven wordt aan een patiënt met een feochromocytoom, moet een gelijktijdige behandeling met een alfablokker worden voorgeschreven.

In geval van levercirrose kan de biologische beschikbaarheid van metoprolol toegenomen zijn.

Bij patiënten behandeld met bètablokkers kan een anafylactische shock ernstiger vormen aannemen.

Hoewel met Seloken geen enkel geval van een oculomucocutaan syndroom van het type practolol werd waargenomen, blijft voorzichtigheid noodzakelijk wegens het feit dat met vrijwel alle bètablokkers reacties van immunologische aard werden waargenomen.

Zoals voor alle andere bètablokkers dient het stopzetten van een behandeling met Seloken steeds geleidelijk te gebeuren, d.w.z. over een periode van 14 dagen en onder medisch toezicht. Een plotse stopzetting van de behandeling, vooral in geval van ischemische cardiopathie, kan een plotse verergering van het klinisch beeld veroorzaken.

Voorafgaand aan elke operatie dient de anesthesist ervan op de hoogte te worden gebracht dat de patiënt metoprolol gebruikt. Het is niet aanbevolen om de toediening van bètablokkers stop te zetten bij patiënten die een chirurgische ingreep dienen te ondergaan.
Het moet vermeden worden om patiënten die een niet-cardiale operatie moeten ondergaan acuut op een hoge dosis metoprolol in te stellen aangezien dit in verband is gebracht met bradycardie, hypotensie en beroerte inclusief fatale uitkomsten bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren.

Seloken tabletten bevat lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Seloken tabletten bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Seloken IV bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ampul, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

Bijzondere voorzorgen in geval van intraveneuze toediening
Intraveneuze toediening van Seloken is voorbehouden aan de behandeling in hospitaalmilieu en moet uitgevoerd worden met controle van het ECG en van de bloeddruk. Deze controle moet nog versterkt worden bij patiënten die reeds met bètablokkers worden behandeld.
Bij patiënten met een systolische bloeddruk lager dan 100 mm Hg, moet een IV injectie met de grootste voorzichtigheid worden uitgevoerd aangezien dit tot een bijkomende verlaging van de bloeddruk kan leiden (bv. bij patiënten met hartritmestoornissen).
Bij behandeling van patiënten in de acute fase van een myocardinfarct, moet de toestand van de patiënt na elk van de drie intraveneuze dosissen van 5 mg zorgvuldig gecontroleerd worden. De tweede of de derde dosis mag niet worden toegediend bij een hartritme lager dan 40 slagen/min., een systolische bloeddruk lager dan 90 mm Hg, een PQ-interval langer dan 0,26 sec. of in geval van een verergering van de dyspneu of het “koud zweet”.
Bij gebrek aan ervaring op dit gebied, is een intraveneuze toediening van Seloken tijdens de acute fase van een myocardinfarct niet aanbevolen bij patiënten met bronchiaal astma.

Gewenste interacties

• Arteriële hypertensie: diuretica en/of perifere vasodilatatoren.
• Angina pectoris: nitraten. Nitroglycerine kan het antihypertensieve effect van Seloken versterken.
• Hyperthyroïdie: specifieke antithyroïdale medicatie.
• Migraine: ergotamine en analgetica gebruikt voor de verlichting van migraine-aanvallen.
• In geval van hartinsufficiëntie is een voorafgaandelijke behandeling met digitalis en/of diuretica noodzakelijk. Seloken heeft geen invloed op de werking van digitalis op de contractie van het myocard. Toch moet rekening worden gehouden met het feit dat deze beide geneesmiddelen de AV-geleiding verminderen en dat de mogelijkheid van AV-dissociatie dus bestaat. Lichte cardiovasculaire complicaties kunnen zich eveneens voordoen, met sufheid, syncopale neiging en bradycardie.

Ongewenste interacties

• Verapamil: In het geval van gelijktijdig gebruik met calcium antagonisten zoals verapamil, kan er een verhoogd negatief inotroop en chronotroop effect optreden. Calcium antagonisten van het verapamil type moeten met de grootste omzichtigheid en onder controle van de hartfunctie worden toegdiend aan patienten die behandeld worden met metoprolol vanwege het risico op hypotensie, bradycardia en zelfs asystole.

  Met diltiazem bestaat een gevaar voor bradycardie. De interacties tussen Seloken en de andere calciumantagonisten stellen minder grote problemen. Toch moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een bijkomend antihypertensief effect.

• Geneesmiddelen die de adrenerge tonus verhogen (bv. MAO-inhibitoren): deze combinatie is te vermijden gezien de invloed van deze geneesmiddelen op het metabolisme van de catecholaminen.
• Orale antidiabetica: de posologie moet eventueel worden aangepast bij behandeling met bètablokkers. Zie ook rubriek “4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”.
• Bij het stopzetten van een combinatietherapie van Seloken en clonidine moet men er voor zorgen Seloken enkele dagen vroeger te stoppen dan clonidine, wegens het gevaar voor potentiëring van het rebound-effect op de bloeddruk bij het stopzetten van clonidine.
• Inhalatie-anesthetica zoals ether, halothaan, trichloorethyleen of chloroform: gevaar voor bloeddrukval, bradycardie en versterking van het cardiodepressieve effect.

  In geval van een chirurgische interventie, dient de anesthesist te worden gewaarschuwd. Zie ook rubriek “4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”.

• Anti-arrhythmica van het type kinidine of amiodaron: bètablokkers kunnen de negatieve inotrope en dromotrope effecten versterken. Andere anti-arrhythmica: waakzaamheid is vereist ten aanzien van de mogelijke negatieve inotrope en chronotrope effecten.
• Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen kunnen het anti-hypertensieve effect verminderen door water- en zoutretentie.
• Patiënten die tegelijk met een blokker van de sympathische ganglia of met andere bètablokkers worden behandeld (bv. in oogdruppels), moeten nauwgezet worden gevolgd.
• Metoprolol is een metabool substraat voor het cytochroom P450 isoënzyme CYP2D6. Enzyminducerende of enzyminhiberende geneesmiddelen kunnen de plasmaconcentratie van metoprolol beïnvloeden. De plasmaconcentratie van metoprolol kan verhoogd zijn wanneer men gelijktijdig substanties inneemt die gemetaboliseerd of geïnhibeerd worden door CYP2D6, bv. anti-arrhythmica (bv. amiodaron, flecaïnide, propafenon), antihistaminica (bv. defenhydramine), histamine 2-receptorantagonisten (bv. cimetidine), antidepressiva (clomipramine, selectieve serotonine re-uptake inhibitoren), antipsychotica (haloperidol) en COX 2-inhibitoren (celecoxib). De plasmaconcentratie van metoprolol wordt verlaagd door rifampicine en kan verhoogd worden door alcohol en hydralazine.
• Als in bepaalde omstandigheden adrenaline wordt toegediend aan patiënten behandeld met bètablokkers interfereren cardioselectieve bètablokkers veel minder met de regulatie van de bloeddruk dan niet-cardioselectieve bètablokkers.
• Metoprolol kan de klaring van andere geneesmiddelen (bv. lidocaine) verminderen.

Zwangerschap
Metoprolol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder opwegen tegen de potentiele riscio’s voor de foetus/neonaat. Doorgaans verlagen bètablokkers de placentaire doorbloeding. Dit is in verband gebracht met een vertraagde groei, intra-uterinair overlijden, abortus en vroegtijdig bevallen. Gepaste materno-foetale monitoring wordt daarom aangeraden bij zwangere vrouwen die worden behandeld met metoprolol. Bètablokkers kunnen bijwerkingen veroorzaken bij de foetus en neonaat (met name hypoglycemie, hypotensie, bradycardie en ademhalingsproblemen).

Borstvoeding
Metoprolol wordt uitgescheiden in de moedermelk en het is aangeraden geen borstvoeding te geven indien de moeder met metoprolol wordt behandeld tenzij de voordelen voor de moeder opwegen tegen de risico’s voor de zuigeling. Hoewel de concentratie van metoprolol in het plasma van de zuigeling met normale metabole capaciteit zeer gering is, moet bij zuigelingen die borstvoeding ontvangen van een patiënt die met metoprolol behandeld wordt, zorgvuldig worden gecontroleerd of er symptomen van bèta-blokkade optreden.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van metoprolol op de vruchtbaarheid bij de mens.
Bij therapeutische doses had metoprolol een effect op de spermatogenese in mannelijke ratten. In andere fertiliteitsstudies bij dieren werd evenwel geen effect waargenomen op de bevruchtingspercentages bij hogere doses (zie rubriek 5.3).

Bètablokkers kunnen een negatieve invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Symptomen
Symptomen van overdosering kunnen zijn: hypotensie, hartinsufficiëntie, bradycardie en
bradyaritmie, hartgeleidingsstoornissen en bronchospasme.

Behandeling
Zorg moet worden verleend in een instelling die geschikte ondersteunende maatregelen, bewaking en toezicht kan leveren.

Indien verantwoord, kan geactiveerde kool worden toegediend (alleen voor Seloken 100 mg, tabletten).

Atropine, adrenostimulerende geneesmiddelen of een pacemaker dienen te worden gebruikt voor de behandeling van bradycardie en geleidingsstoornissen.

Hypotensie, acuut hartfalen en shock moeten worden behandeld met geschikte volume-expansie, injectie met glucagon (indien nodig, gevolgd door een intraveneuze infusie met glucagon), intraveneuze toediening van adrenostimulerende geneesmiddelen zoals dobutamine, waaraan α1-receptor-agonistische geneesmiddelen worden toegevoegd als er sprake is van vasodilatatie. Intraveneus gebruik van Ca²⁺ kan ook worden overwogen.
Bronchospasmus kan over het algemeen behandeld worden met bronchodilatatoren.

Farmacotherapeutische categorie: selectieve bètablokkers, ATC-code: C07A B02

Metoprolol, het actieve bestanddeel van Seloken, is een cardioselectieve bètablokker, d.w.z. dat dit middel op de adrenerge 1-receptoren werkt die hoofdzakelijk in het hart aanwezig zijn, in dosissen die lager zijn dan de dosissen die noodzakelijk zijn om een invloed uit te oefenen op de 2-adrenerge receptoren die hoofdzakelijk in de perifere vaten en in de bronchi zijn gelokaliseerd. Metoprolol heeft geen membraanstabiliserend effect of intrinsieke sympathicomimetische activiteit.
Metoprolol vermindert of inhibeert het stimulerend effect van catecholaminen op het hart. Dit leidt tot een vermindering van de frequentie, het debiet en de contractiliteit van het hart, evenals van de bloeddruk.
Metoprolol verlaagt een te hoge bloeddruk, zowel in staande als in liggende houding. Het vermindert ook de verhoging van de bloeddruk als gevolg van fysieke of mentale stress. Een behandeling met metoprolol kan tot een initiële niet-significante toename van de perifere weerstand leiden, die in de loop van een behandeling op lange termijn snel normaliseert of zelfs vermindert.
Men heeft kunnen aantonen dat de incidentie van de totale mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire en coronaire aandoeningen verminderd kon worden met een initiële antihypertensieve behandeling, door metoprolol, in vergelijking met een initiële behandeling met een diureticum. Het gunstige effect van metoprolol moet een gevolg zijn van een ander mechanisme dan de verlaging van de bloeddruk aangezien de bloeddruk door beide geneesmiddelen in gelijke mate werd verlaagd.
In geval van angina pectoris vermindert metoprolol de frequentie, de duur en de ernst van pijnlijke of niet-pijnlijke ischemische aanvallen en verhoogt het de inspanningstolerantie.
In geval van supraventriculaire tachycardie, atriale fibrillatie of ventriculaire extrasystolen, regulariseert metoprolol het hartritme. De anti-aritmische werking berust hoofdzakelijk op een inhibitie van het automatisme van pacemakercellen en op een verlenging van de atrioventriculaire geleidingstijd.
Bij een chronische behandeling na een myocardinfarct zijn de te verwachten therapeutische effecten van metoprolol de volgende: vermindering van de mortaliteit, van de incidentie van ventrikelfibrillatie, van de duur van de pijn en van de behoefte aan analgetica.
Bovendien werd een beperking van de infarctzone en een vermindering van het aantal laattijdige infarcten (van dag 4 tot dag 90) aangetoond.
Na een myocardinfarct hebben patiënten met een hoog risico (antecedenten van lichte tot matige linkerventriculaire dysfunctie met gecompenseerde hartinsufficiëntie) de behandeling met metoprolol goed verdragen, die overigens de mortaliteit verminderde. Deze resultaten suggereren dat een metoprolol therapie aangewezen zou zijn bij patiënten met een linkerventriculaire insufficiëntie na een myocardinfarct, op voorwaarde dat zij dit geneesmiddel kunnen verdragen.

Metoprolol is eveneens geschikt voor de behandeling van functionele hartstoornissen gepaard gaande met palpitaties, evenals voor een profylactische behandeling van migraine. Bepaalde klinische verschijnselen van hyperthyroïdie kunnen eveneens worden verminderd.
Metoprolol interfereert minder met de afgifte van insuline en het koolhydraatmetabolisme dan niet-selectieve bètablokkers. In tegenstelling tot niet-selectieve bètablokkers, maskeert metoprolol de symptomen van hypoglykemie slechts ten dele.
In kortetermijn studies werd aangetoond dat metoprolol een invloed kon uitoefenen op de bloedlipiden, wat tot uiting komt in een toename van de triglyceriden en een vermindering van de vrije vetzuren. Soms werd een lichte vermindering van de HDL-fractie vastgesteld. Deze vermindering is evenwel minder uitgesproken dan met niet-cardioselectieve bètablokkers. Bij een langetermijn studie werd evenwel een verlaging van de cholesterolspiegel aangetoond.

Algemene gegevens
Na orale toediening wordt metoprolol volledig geabsorbeerd. Doorgaans wordt in de urine meer dan 95% van de toegediende dosis teruggevonden in de vorm van metoprolol en zijn metabolieten.
Bij therapeutische dosissen verhogen de plasmaconcentraties lineair met de dosis. Plasmapiekconcentraties worden met Seloken tabletten bereikt na ongeveer 1,5-2 uur.
Als gevolg van een intensieve first-pass metabolisatie, bereikt slechts ongeveer 50% van een eenmalige orale dosis de systeemcirculatie. Na herhaalde toediening kan dit percentage ongeveer 70% bereiken. De toediening van metoprolol tijdens de maaltijden kan de systemische biologische beschikbaarheid van een orale dosis met 30 tot 40% verhogen.
Metoprolol ondergaat een oxidatief metabolisme ter hoogte van de lever, vnl. door het CYP2D6-isoënzyme: twee van de aldus gevormde metabolieten zijn 1-blokkerende middelen met een activiteit die veel geringer is dan die van metoprolol en die geen klinisch significante invloed lijken uit te oefenen.
Hoewel de plasmaprofielen van metoprolol een grote interindividuele variabiliteit vertonen, geven zij niettemin een goede individuele reproduceerbaarheid.
In de urine wordt gemiddeld 5% van de dosis in onveranderde vorm teruggevonden. Dit percentage kan in geïsoleerde gevallen 30% bereiken.
De eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol bedraagt ongeveer 3-5 uur (extreme waarden: 1 en 9 uur). De totale klaring bedraagt ongeveer 1 l/min. De binding aan plasma-eiwitten varieert van 5 tot 10%. Er zijn geen significante verschillen in de plasmaconcentraties van metoprolol in functie van de leeftijd.
De biologische beschikbaarheid of de excretie van metoprolol worden nauwelijks beïnvloed door een gedaalde nierfunctie. De excretie van de metabolieten is evenwel verminderd. Een significante accumulatie van de metabolieten werd waargenomen bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid van ongeveer 5 ml/min., maar deze accumulatie heeft geen invloed op de ß-blokkerende eigenschappen van metoprolol.
Levercirrose kan de oorzaak zijn van een toename van de biologische beschikbaarheid en van een vermindering van de totale klaring van metoprolol. Bij patiënten met een portocavale anastomose werd een totale klaring van ongeveer 0,3 l/min. waargenomen en AUC-waarden die tot zesmaal hoger zijn dan bij personen in goede gezondheid.
Gegevens over de Seloken IV, oplossing voor injectie
Na intraveneuze toediening wordt metoprolol zeer snel in het organisme verdeeld, met een halfwaardetijd die varieert tussen 5 en 15 min. Een uur na een intraveneuze injectie van 20 mg bedraagt de plasmaconcentratie ongeveer 200 nmol/l.
Bij dosissen tussen 5 en 20 mg is er een lineair verband tussen de plasmaconcentraties en de toegediende dosis.

Niet klinische reproductiestudies toonden geen bewijs van verminderde vruchtbaarheid of teratogeen effect.

Seloken 100 mg, tabletten
Lactose - povidone – microkristallijne cellulose. - colloïdaal siliciumdioxide - natriumcarboxymethylamylopectine - magnesiumstearaat.
Seloken IV, 1mg/ml, oplossing voor injectie
Natriumchloride - Water voor injectie tot 5 ml.

Niet van toepassing.

Seloken 100 mg, tabletten: 5 jaar
Seloken IV, 1mg/ml, oplossing voor injectie: 5 jaar

Tabletten: Bewaren ter bescherming tegen vocht.
Oplossing voor injectie: Bewaren bij kamertemperatuur (15°C-25°C).

Seloken 100 mg, tabletten: blisterverpakkingen met 30, 60 en 100 tabletten. UD blisterverpakkingen met 100 tabletten (hospitaalgebruik). Blisterverpakkingen met 250 tabletten (export).
Seloken IV, 1mg/ml, oplossing voor injectie: 5 ampullen met 5 ml.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 december 1976
Datum van laatste verlenging: 30 september 2009