Medische supervisie
Sandimmun mag alleen worden voorgeschreven door artsen, die ervaren zijn in immunosuppressiebehandeling en een goede follow-up kunnen bieden met inbegrip van een regelmatig volledig lichamelijk onderzoek, meting van de bloeddruk en controle van de veiligheidsparameters in een laboratorium. Transplantatiepatiënten die dit geneesmiddel krijgen, dienen behandeld te worden in klinieken met een adequaat laboratorium en adequate ondersteunende medische voorzieningen. De arts die verantwoordelijk is voor de onderhoudsbehandeling dient volledige informatie te krijgen voor de follow-up van zijn patiënt.

Polyoxylricinusolie en anafylactoïde reacties
Sandimmun concentraat voor oplossing voor infusie bevat polyoxylricinusolie waarvan bekend is dat het anafylactoïde reacties kan veroorzaken na intraveneuze toediening. Deze reacties kunnen bestaan uit blozen van het gezicht en het bovenste deel van de borstkas en niet-cardiogeen longoedeem met acute ademhalingsnood, dyspneu, piepende ademhaling, veranderingen van de bloeddruk en tachycardie. Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten die in het verleden via intraveneuze injectie of infusie behandeld werden met preparaten die polyoxylricinusolie bevatten (bijv. een preparaat dat Cremophor^® EL bevat), en bij patiënten met een allergische aanleg. Patiënten die Sandimmun concentraat voor oplossing voor infusie krijgen, moeten dus continu worden geobserveerd gedurende minstens 30 minuten na de start van het infuus en frequent daarna. Als anafylaxie optreedt, moet het infuus worden stopgezet. Er moeten een waterige oplossing van adrenaline 1:1000 en een zuurstofbron klaarstaan bij het bed. Profylactische toediening van een antihistaminicum (H₁- + H₂-antagonist) vóór Sandimmun concentraat voor oplossing voor infusie werd met succes toegepast om het optreden van anafylactoïde reacties te voorkomen.

Lymfomen en andere maligniteiten
Zoals andere immunosuppressiva, verhoogt ciclosporine het risico op de ontwikkeling van lymfomen en andere kwaadaardige tumoren, in het bijzonder deze van de huid. Dit verhoogde risico lijkt eerder samen te hangen met de mate en de duur van de immunosuppressie dan met het gebruik van specifieke agentia.

Een therapeutisch schema bestaand uit meerdere immunosuppressiva (met inbegrip van ciclosporine) moet dus met voorzichtigheid gebruikt worden, omdat dit lymfoproliferatieve stoornissen en tumoren van solide organen met zich kan meebrengen, soms met melding van fatale afloop.

Wegens het mogelijke risico op maligniteiten van de huid, moeten patiënten die Sandimmun krijgen, vooral deze die behandeld worden voor psoriasis of atopische dermatitis, gewaarschuwd worden om overmatige, onbeschermde blootstelling aan de zon te vermijden. Deze patiënten mogen niet gelijktijdig ultraviolet-B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie krijgen.

Infecties
Zoals andere immunosuppressiva, maakt ciclosporine de patiënten vatbaar voor de ontwikkeling van verschillende bacteriële, schimmel-, parasitaire en virale infecties, vaak met opportunistische pathogenen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), in het bijzonder tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), werden waargenomen bij patiënten die ciclosporine kregen. Deze aandoeningen zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve last en er moet rekening mee gehouden worden bij de differentiële diagnose bij immunogesuppresseerde patiënten met een verslechterende nierfunctie of met neurologische symptomen. Ernstige en/of fatale gevallen werden gemeld. Doeltreffende preventieve en therapeutische strategieën moeten worden toegepast, in het bijzonder bij patiënten die een veelvoudige en langdurige behandeling met immunosuppressiva krijgen.

Niertoxiciteit
Een frequent optredende en potentieel ernstige complicatie, een stijging van het serumcreatinine en -ureum, kan gedurende de behandeling met Sandimmun optreden. Deze functionele veranderingen zijn dosisafhankelijk en zijn in het begin omkeerbaar en reageren doorgaans op een verlaging van de dosis. Tijdens langdurige behandeling kunnen sommige patiënten renale structuurveranderingen ontwikkelen (bv. interstitiële fibrose), die bij niertransplantatiepatiënten moeten worden gedifferentieerd van veranderingen ten gevolge van chronische afstoting. Regelmatige controle van de nierfunctie is daarom noodzakelijk in overeenstemming met de lokale richtlijnen voor de indicatie in kwestie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Levertoxiciteit
Sandimmun kan ook een dosisafhankelijke en omkeerbare stijging van serumbilirubine en van leverenzymen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Er zijn opgevraagde en spontane meldingen geweest van hepatotoxiciteit en leverschade, waaronder cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen bij patiënten behandeld met ciclosporine. De meeste meldingen betroffen patiënten met significante comorbiditeiten, onderliggende aandoeningen en andere complicerende factoren waaronder complicaties van infecties en bijkomende medicatie die hepatotoxisch kan zijn. In sommige gevallen, voornamelijk bij transplantatiepatiënten, werd een fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8). De parameters om de leverfunctie te bepalen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en bij abnormale waarden kan een dosisverlaging nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Ouderen (leeftijd 65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten moet de nierfunctie zeer nauwkeurig gecontroleerd worden.

Monitoring van de ciclosporinewaarden (zie rubriek 4.2)
Wanneer Sandimmun gebruikt wordt bij transplantatiepatiënten, is de routine-monitoring van het ciclosporinegehalte in het bloed een belangrijke veiligheidsmaatregel. Voor de meting van de ciclosporineconcentratie in volbloed heeft een specifiek monoklonaal antilichaam de voorkeur (meting van de moedersubstantie), hoewel ook een HPLC-methode, die eveneens de moedersubstantie meet, kan worden gebruikt. Als plasma of serum wordt gebruikt, dient een gestandaardiseerd separatieprotocol te worden gevolgd (tijd en temperatuur). Voor de initiële controle van patiënten die een levertransplantatie ondergaan, dienen specifieke monoklonale antistoffen te worden gebruikt, hetzij alleen, hetzij samen met niet-specifieke monoklonale antistoffen om zeker te zijn van een dosering die een doeltreffende immunosuppressie geeft.

Hypertensie
Tijdens de behandeling met Sandimmun moet de bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. Indien hypertensie optreedt, moet een toepasselijke behandeling met een antihypertensivum worden ingesteld. De voorkeur moet gegeven worden aan een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine, bv. isradipine (zie rubriek 4.5).

Verhoogde bloedlipiden
Aangezien gemeld werd dat Sandimmun een lichte en omkeerbare stijging van de bloedlipiden induceert, wordt aanbevolen de lipidenspiegel te bepalen vóór de behandeling en na de eerste maand van de behandeling. Bij gestegen waarden moet een beperking van voedingsvetten en, indien nodig, een verlaging van de dosis in overweging genomen worden.

Hyperkaliëmie
Ciclosporine verhoogt het risico op hyperkaliëmie, in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is eveneens geboden wanneer ciclosporine samen met kaliumsparende geneesmiddelen wordt toegediend (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II-receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, alsook bij patiënten die een kaliumrijk dieet volgen. In deze gevallen is het aangeraden het kaliumgehalte te controleren.

Hypomagnesiëmie
Ciclosporine verhoogt de klaring van magnesium. Dit kan leiden tot symptomatische hypomagnesiëmie, in het bijzonder tijdens de periode rondom de transplantatie. Het is dus aanbevolen het serummagnesiumgehalte te controleren gedurende deze periode, vooral wanneer er neurologische symptomen/klachten zijn. Indien noodzakelijk, moeten magnesiumsupplementen worden toegediend.

Hyperurikemie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met hyperurikemie.

Verzwakte levende vaccins
Gedurende een behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder doeltreffend zijn. Het gebruik van verzwakte levende vaccins moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Interacties
Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de plasmaspiegel van ciclosporine in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie van CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.5).

De niertoxiciteit moet worden gecontroleerd als ciclosporine wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking (zie rubriek 4.5). De klinische toestand van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de bloedspiegels van ciclosporine te controleren en de dosis ciclosporine aan te passen.

Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden (zie rubriek 4.5).

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).

Na het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste 3 uur.

Pediatrisch gebruik bij niet-transplantatie-indicaties
Behalve voor de behandeling van nefrotisch syndroom, is er niet voldoende ervaring met Sandimmun. Het gebruik van Sandimmun bij kinderen jonger dan 16 jaar voor niet-transplantatie-indicaties andere dan nefrotisch syndroom kan niet worden aanbevolen.

Speciale hulpstoffen: polyoxyl-35 ricinusolie
Sandimmun bevat polyoxyl-35 ricinusolie dat ernstige allergische reacties kan veroorzaken.

Speciale hulpstoffen: ethanol
Sandimmun bevat 278 mg alcohol (ethanol) per ml, overeenkomend met 34,4% v/v. Een dosis van 100 mg Sandimmun bevat 556 mg ethanol dat overeenkomt met bijna 14 ml bier of 6 ml wijn. De kleine hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft geen merkbaar effect.

Geneesmiddeleninteracties
Van de vele geneesmiddelen waarvan gemeld is dat ze een interactie hebben met ciclosporine, worden hieronder alleen degenen vermeld waarvan de interacties duidelijk aangetoond zijn en waarvan geacht wordt dat ze klinische implicaties hebben.

Van verschillende middelen is bekend dat zij de ciclosporinespiegels in plasma of volbloed ofwel verhogen ofwel verlagen, gewoonlijk door het remmen of het induceren van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van ciclosporine, in het bijzonder CYP3A4.

Ciclosporine is ook een remmer van CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten en kan de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden en die een substraat zijn van dit enzym en/of deze transporters, verhogen.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verlagen of verhogen: bij transplantatiepatiënten moeten de ciclosporinespiegels vaak worden gemeten en indien nodig moet de dosis van ciclosporine worden aangepast, vooral op het moment van het starten of stoppen met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Bij niet-transplantatiepatiënten is het verband tussen de bloedspiegel en klinische effecten minder goed vastgesteld. Als tegelijkertijd geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat ze de ciclosporinespiegels verhogen, kan het geschikter zijn om frequent de nierfunctie te bepalen en zorgvuldig op ciclosporine gerelateerde bijwerkingen te controleren dan om de bloedspiegels te meten.

Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen
Alle inductoren van CYP3A4 en/of P-gp zullen de ciclosporinespiegels naar verwachting verlagen. Voorbeelden van geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen zijn:
Barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne; nafcilline, sulfadimidine i.v.; probucol; orlistat; Hypericum perforatum (Sint-Janskruid), ticlopidine, sulfinpyrazon, terbinafine, bosentan.

Producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt met Sandimmun vanwege het risico op verlaagde bloedspiegels van ciclosporine en het daardoor verminderde effect (zie rubriek 4.3).

Rifampicine induceert het metabolisme van ciclosporine in de darmen en in de lever. Het kan nodig zijn om de dosis van ciclosporine met een factor 3 tot 5 te verhogen tijdens gelijktijdige toediening.

Octreotide verlaagt de orale absorptie van ciclosporine en het kan nodig zijn de dosis van ciclosporine met 50% te verhogen of over te schakelen op intraveneuze toediening.

Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verhogen
Alle remmers van CYP3A4 en/of P-gp kunnen de ciclosporinespiegels verhogen. Voorbeelden zijn: Nicardipine, metoclopramide, orale anticonceptiva, methylprednisolon (hoge doses), allopurinol, cholinezuur en derivaten, proteaseremmers, imatinib, colchicine, nefazodon.

Macrolide-antibiotica: Erytromycine kan de blootstelling aan ciclosporine met een factor 4 tot 7 verhogen, wat soms leidt tot nefrotoxiciteit. Er is aangetoond dat claritromycine de blootstelling aan ciclosporine verdubbelt. Azitromycine verhoogt de ciclosporinespiegels met ongeveer 20%.

Azool antimycotica: ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol kunnen de blootstelling aan ciclosporine meer dan verdubbelen.

Verapamil verhoogt de bloedconcentraties van ciclosporine met een factor 2 tot 3.

Gelijktijdige toediening met telaprevir verhoogde de voor de dosis genormaliseerde blootstelling aan ciclosporine (AUC) met ongeveer een factor 4,64.

Amiodaron verhoogt de plasmaconcentratie van ciclosporine in belangrijke mate en verhoogt tevens het serumcreatinine. Deze interactie kan optreden lang nadat amiodaron is stopgezet, door de zeer lange halfwaardetijd (ongeveer 50 dagen).

Er is aangetoond dat danazol de bloedconcentraties van ciclosporine met ongeveer 50% verhoogt.

Diltiazem (in een dosis van 90 mg/dag) kan de plasmaconcentratie van ciclosporine met 50% verhogen.

Imatinib kan de blootstelling aan ciclosporine en de C_max met ongeveer 20% verhogen.

Cannabidiol (P-gp-remmer): Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van een andere calcineurineremmer tijdens gelijktijdig gebruik met cannabidiol. Deze interactie kan optreden als gevolg van de remming van intestinale P-gp-efflux, die leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van de calcineurineremmer. Ciclosporine en cannabidiol dienen daarom met voorzichtigheid gelijktijdig te worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Bij transplantatiepatiënten dienen de volbloeddalconcentraties van ciclosporine te worden gecontroleerd en moet de dosis ciclosporine indien nodig worden aangepast. Bij niet-transplantatiepatiënten dient controle van de bloedspiegels van ciclosporine, indien nodig met dosisaanpassing, te worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Levensmiddeleninteracties
Er is gemeld dat een gelijktijdige inname van grapefruit en grapefruitsap (pompelmoessap) de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verhoogt.

Combinaties met verhoogd risico op nefrotoxiciteit
Voorzichtigheid is geboden wanneer ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt met geneesmiddelen met een nefrotoxische synergie zoals aminoglycosiden (met inbegrip van gentamicine, tobramycine), amfotericine B, ciprofloxacine; vancomycine, trimethoprim (+ sulfamethoxazol); derivaten van fibrinezuur (bv. bezafibraat, fenofibraat); niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan, histamine-H₂-receptorantagonisten (bv. cimetidine, ranitidine), methotrexaat (zie rubriek 4.4).

Bij gelijktijdig gebruik met een geneesmiddel dat een synergetische nefrotoxische werking kan hebben, moet de nierfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd. Als de nierfunctie in belangrijke mate daalt, moet de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel worden verlaagd of moet worden overwogen om een alternatieve behandeling te geven.

Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden vanwege het risico op nefrotoxiciteit en de farmacokinetische interactie via CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.4).

Gevolgen van Direct Acting Antivirals (DAA)-therapie (direct werkende antivirale middelen)
Aan de verdrijving van het HCV-virus gerelateerde veranderingen in de leverfunctie tijdens DAA-therapie kunnen gevolgen hebben voor de farmacokinetiek van ciclosporine. Nauwgezette controle is geboden en het kan nodig zijn om de dosering aan te passen om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van ciclosporine intact blijft.

Effecten van ciclosporine op andere geneesmiddelen
Ciclosporine is een remmer van CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten (OATP). Gelijktijdige toediening van ciclosporine en geneesmiddelen die een substraat zijn voor CYP3A4, P-gp en OATP kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit.

Hieronder staan enkele voorbeelden daarvan:
Ciclosporine kan de klaring verlagen van digoxine, colchicine, HMG-CoA-reductaseremmers (statines) en etoposide. Als een van die geneesmiddelen samen met ciclosporine wordt toegediend, is nauwkeurige klinische observatie nodig om toxische verschijnselen van de geneesmiddelen vroeg te kunnen opsporen, zodat de dosering kan worden verlaagd of het middel kan worden stopgezet. Wanneer gelijktijdig toegediend met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines vermeden worden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. Veranderingen in blootstelling van veelgebruikte statines met ciclosporine zijn samengevat in Tabel 1. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse.

Tabel 1  Samenvatting van de blootstellingswijzigingen van vaak gebruikte statines met ciclosporine

Voorzichtigheid is aanbevolen wanneer ciclosporine samen met lercanidipine wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Na gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren, een Pgp-substaat, was de C_max van aliskiren ongeveer 2,5 keer toegenomen en de AUC-waarde ongeveer 5 keer. Het farmacokinetisch profiel van ciclosporine was echter niet significant gewijzigd. Gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van dabigatranetexilaat is niet aanbevolen omwille van de P-gp- inhibitoractiviteit van ciclosporine (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van nifedipine en ciclosporine kan resulteren in een hoger percentage tandvleeshyperplasie in vergelijking met ciclosporine alleen.

Bij gelijktijdige toediening van diclofenac en ciclosporine neemt de biologische beschikbaarheid van diclofenac significant toe, met als mogelijk gevolg een omkeerbare achteruitgang van de nierfunctie. De toegenomen biologische beschikbaarheid van diclofenac wordt zeer waarschijnlijk veroorzaakt door een vermindering van het hoge "first-pass" effect. Wanneer niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen met een zwak first-passeffect (bv. acetylsalicylzuur) samen met ciclosporine worden toegediend, valt een toename van de biologische beschikbaarheid ervan niet te verwachten.

In studies waarbij everolimus of sirolimus in combinatie met volledige doses ciclosporine voor micro-emulsie werd gebruikt, werden verhogingen van het serumcreatinine waargenomen. Dit effect is vaak omkeerbaar wanneer de dosis van ciclosporine wordt verlaagd. Everolimus en sirolimus hadden slechts een kleine invloed op de farmacokinetiek van ciclosporine. Het gelijktijdig toedienen van ciclosporine verhoogt significant de bloedspiegels van everolimus en sirolimus.

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en kaliumsparende geneesmiddelen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II-receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, omdat dit kan leiden tot een significante verhoging van het serumkalium (zie rubriek 4.4).

Ciclosporine kan de plasmaconcentratie van repaglinide verhogen en zo ook het risico op hypoglykemie.

Gelijktijdige toediening van bosentan en ciclosporine bij gezonde vrijwilligers verhoogt de blootstelling aan bosentan verscheidene malen en er was een 35% afname in de blootstelling aan ciclosporine. Gelijktijdige toediening van ciclosporine met bosentan wordt niet aanbevolen (zie bovenstaande deelrubriek “Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen” en rubriek 4.3).

De toediening van meerdere doses ambrisentan en ciclosporine aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een ongeveer 2-voudige toename van de blootstelling aan ambrisentan, terwijl de blootstelling aan ciclosporine marginaal verhoogd werd (ongeveer 10%).

Een significant verhoogde blootstelling aan anthracyclineantibiotica (bv. doxorubicine, mitoxantron, daunorubicine) werd waargenomen bij oncologie-patiënten bij de intraveneuze gelijktijdige toediening van anthracyclineantibiotica en zeer hoge doses ciclosporine.

Tijdens behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder werkzaam zijn en het gebruik van levende geattenueerde vaccins moet worden vermeden.

Interacties die leiden tot verlaging van de concentraties van andere geneeesmiddelen
Gelijktijdige toediening van ciclosporine en mycofenolaatnatrium of mycofenolaat-mofetil bij transplantatiepatiënten kan de gemiddelde blootstelling aan mycofenolzuur met 20-50% verminderen in vergelijking met andere immunosuppressiva. Met deze informatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden in het geval van onderbreking van of stoppen met ciclosporinetherapie.

Het samen toedienen van een eenmalige dosis ciclosporine (200 mg of 600 mg) met een eenmalige dosis eltrombopag (50 mg) verminderde de AUCinf van eltrombopag in plasma met 18% tot 24% en de Cmax met 25% tot 39%. Het is toegestaan de dosis van eltrombopag aan te passen tijdens de behandeling op basis van het aantal plaatjes bij de patiënt. Als eltrombopag samen wordt toegediend met ciclosporine, moet het aantal plaatjes gedurende 2 tot 3 weken minimaal wekelijks worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis eltrombopag te verhogen afhankelijk van deze plaatjesaantallen.

Pediatrische patiënten
Interactiestudies werden alleen uitgevoerd bij volwassenen.

Zwangerschap
Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde klinische studies bij zwangere vrouwen die ciclosporine gebruiken. Er is een matige hoeveelheid gegevens over het gebruik van ciclosporine bij zwangere patiënten uit de praktijk sinds het in de handel brengen, waaronder transplantatieregistraties en gepubliceerde literatuur waarin de meerderheid van de beschikbare gevallen afkomstig is van ontvangers van transplantaten.

Zwangere vrouwen die na transplantatie immunosuppressieve therapie krijgen, inclusief ciclosporine en ciclosporine-bevattende behandelingen, hebben een risico op voortijdige bevalling (<37 weken).

Onderzoek met ciclosporine bij ratten en konijnen naar de embryo-foetale ontwikkeling (embryo-foetal development, EFD) is embryo-foetale toxiciteit gebleken bij dosisniveaus onder de maximale aanbevolen dosis bij de mens (maximum recommended human dose, MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) (zie rubriek 5.3).

Sandimmun mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Het ethanolgehalte van de Sandimmun-preparaten dient ook in overweging te worden genomen bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4).

Gepubliceerde gegevens van de National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) beschreven zwangerschapsuitkomsten bij vrouwelijke ontvangers van nier- (482), lever- (97) en hart- (43) transplantaten die ciclosporine kregen. De gegevens duidden op succesvolle zwangerschappen met een percentage levendgeborenen van 76%, 76,9% en 64% bij ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten. Premature bevalling (< 37 weken) werd gemeld bij 52%, 35% en 35% van ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten.

Er werd gemeld dat de percentages miskramen en grote geboorteafwijkingen vergelijkbaar waren met de percentages die in de algemene bevolking worden waargenomen. Een mogelijk direct effect van ciclosporine op maternale hypertensie, pre-eclampsie, infecties of diabetes kon niet worden uitgesloten, gegeven de beperkingen die inherent zijn aan registraties en meldingen uit de praktijk na het in de handel brengen.

Er is een beperkt aantal waarnemingen beschikbaar bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan ciclosporine, tot een leeftijd van ongeveer 7 jaar. De nierfunctie en bloeddruk bij deze kinderen waren normaal.

Borstvoeding
Ciclosporine wordt overgedragen naar moedermelk. Moeders die een behandeling krijgen met Sandimmun dienen geen borstvoeding te geven vanwege het potentieel van Sandimmun om ernstige bijwerkingen te veroorzaken bij pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met het geneesmiddel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor de pasgeborene/zuigeling en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Beperkte gegevens hebben aangetoond dat de verhouding van ciclosporine in melk ten opzichte van maternaal bloed in het bereik van 0,17 tot 1,4 lag. Afgaande op de melkinname door de zuigeling was de hoogste geschatte dosis ciclosporine ingenomen door een volledig met moedermelk gevoede zuigeling ongeveer 2% van de voor het gewicht gecorrigeerde dosis van de moeder.

Bij vrouwen die borstvoeding geven moet eveneens rekening worden gehouden met het ethanolgehalte van de Sandimmun formuleringen (zie rubriek 4.4).

Vruchtbaarheid
Er zijn beperkte gegevens over het effect van Sandimmun op de vruchtbaarheid bij mensen (zie rubriek 5.3). Tot 15 mg/kg/dag (onder MRHD op basis van BSA) werden er geen ongewenste effecten waargenomen op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Sandimmun kan neurologische en visuele stoornissen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Sandimmun heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden bij het besturen van een motorvoertuig of bij het bedienen van machines.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van Sandimmun op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

De orale LD₅₀ van ciclosporine is 2329 mg/kg bij muizen, 1480 mg/kg bij ratten en >1000 mg/kg bij konijnen. De intraveneuze LD₅₀ is 148 mg/kg bij muizen, 104 mg/kg bij ratten en 46 mg/kg bij konijnen.

Symptomen
De ervaring met acute overdosering van ciclosporine is beperkt. Orale doses ciclosporine tot 10 g (ongeveer 150 mg/kg) werden verdragen met relatief geringe klinische gevolgen zoals braken, sufheid, hoofdpijn, tachycardie en bij enkele patiënten matig ernstige omkeerbare nierfunctiestoornissen. Ernstige intoxicatiesymptomen werden echter gemeld na accidentele parenterale overdosering van ciclosporine bij premature neonaten.

Behandeling
In alle gevallen van overdosering, moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen en moet symptomatische behandeling worden toegepast. Geforceerd braken en een maagspoeling kunnen nuttig zijn gedurende de eerste uren na orale inname. Ciclosporine is niet in belangrijke mate dialyseerbaar en wordt door hemoperfusie op actieve kool niet goed geëlimineerd.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, calcineurine remmers, ATC-code: L04AD01

Ciclosporine (ook bekend als ciclosporine A) is een uit 11 aminozuren bestaand cyclisch polypeptide. Het is een krachtig immunosuppressivum waarvan bij dieren is aangetoond dat het de overleving van allogene transplantaten van huid, hart, nier, pancreas, beenmerg, dunne darm en long verlengt. Studies duiden erop dat ciclosporine het optreden van celgemedieerde reacties remt, inclusief afstoting van allogene transplantaten, vertraagde huidovergevoeligheid, experimentele allergische encefalomyelitis, Freund-adjuvans artritis, "graft-versus-host disease" (GVHD) en ook T-celafhankelijke antilichaamvorming. Op cellulair niveau remt ciclosporine de productie en afgifte van lymfokines, inclusief van het interleukine 2 (T-celgroeifactor, TCGF). Ciclosporine lijkt de rustende lymfocyten in de fasen G₀ of G₁ van de celcyclus te blokkeren en remt de antigeengetriggerde afgifte van lymfokines door geactiveerde T-lymfocyten.

Al het beschikbare bewijs wijst erop dat ciclosporine een specifiek en omkeerbaar effect op lymfocyten heeft. In tegenstelling tot cytostatica onderdrukt ciclosporine de hematopoëse niet en heeft het geen invloed op de functie van fagocyten.

Bij de mens werden transplantaties van solide organen en beenmerg met succes uitgevoerd gebruik makend van ciclosporine om afstoting en GVHD te voorkomen en te behandelen. Ciclosporine werd met succes gebruikt bij zowel hepatitis C-virus- (HCV-) positieve als HCV-negatieve levertransplantatiepatiënten. Met ciclosporine werden ook gunstige effecten waargenomen in de behandeling van diverse aandoeningen, die van auto-immune oorsprong zijn of als dusdanig kunnen worden beschouwd.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van ciclosporine bij steroïd-gevoelig nefrotisch syndroom is aangetoond.

Distributie
Ciclosporine verdeelt zich grotendeels buiten het bloedvolume, met een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 3,5 l/kg. In het bloed is 33 tot 47% aanwezig in het plasma, 4 tot 9% in de lymfocyten, 5 tot 12% in de granulocyten en 41 tot 58% in de erytrocyten. In het plasma is ongeveer 90% gebonden aan eiwitten, voornamelijk aan lipoproteïnen.

Biotransformatie
Ciclosporine wordt in grote mate gemetaboliseerd tot een vijftiental metabolieten. Het metabolisme vindt voornamelijk plaats in de lever via cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en de belangrijkste metabole routes zijn mono- en dihydroxylatie en N-demethylatie op verschillende plaatsen in het molecuul. Alle metabolieten die tot dusver geïdentificeerd zijn, bevatten de intacte peptidestructuur van de moederverbinding; sommige hebben een zwakke immunosuppressieve werking (tot een tiende van die van het onveranderde geneesmiddel).

Eliminatie
De gerapporteerde gegevens over de terminale eliminatiehalfwaardetijd van ciclosporine variëren sterk afhankelijk van de gebruikte test en de doelpopulatie. De terminale halfwaardetijd varieerde van 6,3 uur bij gezonde vrijwilligers tot 20,4 uur bij patiënten met een ernstige leverziekte. De eliminatie gebeurt vooral via de gal; slechts 6% van een orale dosis wordt in de urine uitgescheiden, waarvan minder dan 1% in onveranderde vorm (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten met een niertransplantaat was ongeveer 11 uur, met een spreiding 4 tot 25 uur.

Speciale populaties
Patiënten met een nierfunctiestoornis
In een studie uitgevoerd bij patiënten met terminaal nierfalen, was de systemische klaring ongeveer twee derde van de gemiddelde systemische klaring bij patiënten met normaal functionerende nieren. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt verwijderd met dialyse.

Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er kan een 2- tot 3-voudige verhoging van de blootstelling aan ciclosporine worden waargenomen bij patiënten met leverfunctiestoornissen. In een studie uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leveraandoening en met door biopsie aangetoonde levercirrose, was de terminale halfwaardetijd 20,4 uur (bereik van 10,8 tot 48,0 uur) in vergelijking met 7,4 tot 11,0 uur bij gezonde personen.

Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens van pediatrische patiënten aan wie Neoral-Sandimmun of Sandimmun is toegediend zijn erg beperkt. Bij 15 niertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 3-16 jaar, was de ciclosporine-volbloedklaring na intraveneuze toediening van Sandimmun 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifieke RIA). In een studie bij 7 niertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 2-16 jaar varieerde de ciclosporineklaring van 9,8-15,5 ml/min/kg. Bij 9 levertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 0,65-6 jaar, was de klaring 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). In vergelijking met volwassen transplantatiepatiënten zijn de verschillen in biologische beschikbaarheid tussen Neoral-Sandimmun en Sandimmun bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassenen.

Er werd voor ciclosporine geen bewijs gevonden van teratogene effecten bij ratten en konijnen met orale toediening (tot 300 mg/kg/dag). Ciclosporine was embryo- en foetotoxisch zoals aangetoond door verminderd foetusgewicht samen met gerelateerde groeivertraging van het skelet. De NOEL’s liggen onder de maximale aanbevolen dosis bij de mens (maximum recommended human dose, MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA). Zwangere ratten, die intraveneus 6 en 12 mg/kg/dag ciclosporine kregen (onder de MRHD op basis van BSA), hadden foetussen met een verhoogde incidentie van ventriculair septumdefect.

In twee gepubliceerde onderzoeken, vertoonden konijnen die in utero werden blootgesteld aan ciclosporine (10 mg/kg/dag subcutaan) een verminderd aantal nefronen, nierhypertrofie, systemische hypertensie en progressieve nierinsufficiëntie tot een leeftijd van 35 weken. Deze bevindingen werden niet aangetoond bij andere species en de relevantie ervan voor mensen is niet bekend.
In een onderzoek bij ratten naar peri- en postnatale ontwikkeling verhoogde ciclosporine in de hoogste dosis van 45 mg/kg/dag pre- en post-implantatiemortaliteit van de nakomelingen en verlaagde het de gewichtstoename van de overlevende jongen. De NOEL ligt onder de MRHD op basis van BSA.

In een onderzoek bij ratten naar vruchtbaarheid werden tot een dosis van 15 mg/kg/dag (onder de MRHD op basis van BSA) bij mannelijke en vrouwelijke ratten geen ongewenste effecten waargenomen.
Ciclosporine werd onderzocht in een aantal in vitro- en in vivo testen voor genotoxiciteit en er waren geen aanwijzingen voor een klinisch relevant mutageen potentieel.

Carcinogeniciteitstudies werden uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke ratten en muizen. In de 78 weken durende muizenstudie, bij doses van 1, 4 en 16 mg/kg/dag, werd bewijs gevonden van een statistisch significante tendens van lymfocytaire lymfomen bij vrouwelijke dieren en de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannelijke dieren in de middelste doseringsgroep was significant hoger dan de controlewaarde. In de 24 maanden durende rattenstudie met doses van 0,5, 2 en 8 mg/kg/dag, was het aantal adenomen van de eilandjes van Langerhans significant hoger dan de controlewaarde bij de laagste dosis. De hepatocellulaire carcinomen en de adenomen van de eilandjes van Langerhans waren niet dosisafhankelijk.

Ethanol watervrij
Macrogolglycerolricinoleaat/polyoxyl-35 ricinusolie

Sandimmun concentraat voor oplossing voor infusie bevat macrogolglycerolricinoleaat/
polyoxyl-35 ricinusolie wat ftalaten kan losweken uit polyvinylchloride. Indien beschikbaar, moeten glazen containers worden gebruikt voor infusie. Plastic flessen mogen alleen worden gebruikt als ze voldoen aan de vereisten voor “Steriele plastic containers voor humaan bloed en bloedcomponenten” of “Lege steriele containers van geplastificeerd polyvinylchloride voor humaan bloed en bloedcomponenten” van de huidige Europese Farmacopee. Containers en stoppen mogen geen siliconenolie of vetstoffen bevatten.

4 jaar
Op basis van de chemische en fysische stabiliteitsgegevens tijdens gebruik, moet de infusie binnen 6 uur bij kamertemperatuur worden voltooid. Gooi ongebruikte verdunde oplossing weg. Indien niet onmiddellijk toegediend, kan de verdunde oplossing worden bewaard bij 2°C tot 8°C (in de koelkast), op voorwaarde dat de totale duur voor zowel opslag als infusie minder dan 24 uur bedraagt.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Zie rubriek 6.3 voor bewaarcondities na verdunning en na de eerste opening van het geneesmiddel.

1 ml en 5 ml, ampul van kleurloos glas (type I).
Verpakking met 10 ampullen van 1 ml.
Verpakking met 10 ampullen van 5 ml.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Sandimmun concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór verdunning visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. De verdunde oplossing voor infusie moet worden bereid door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van geschikte aseptische technieken en zo snel mogelijk worden toegediend.

Het concentraat moet worden verdund in een verhouding 1:20 tot 1:100 met fysiologische zoutoplossing of 5% glucose met behulp van een geschikte aseptische techniek en moet worden toegediend als een langzame intraveneuze infusie over 2 tot 6 uur. Gooi ongebruikte verdunde oplossing weg. Indien niet onmiddellijk toegediend, kan de verdunde oplossing worden bewaard bij 2°C tot 8°C (in de koelkast), op voorwaarde dat de totale duur voor zowel opslag als infusie minder dan 24 uur bedraagt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 september 2015 (1 ml); 19 oktober 1983 (5 ml)
Datum van laatste verlenging: 28 februari 2005