Agranulocytose
Behandeling met metamizol kan agranulocytose veroorzaken, wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.8). Het kan ook optreden als metamizol eerder zonder complicaties is gebruikt.
Agranulocytose door metamizol is een idiosyncratische bijwerking. Het is niet dosisafhankelijk en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden, zelfs kort na stopzetting van de behandeling.
Patiënten moeten de instructie krijgen om hun behandeling te staken en onmiddellijk medische hulp te zoeken indien zich symptomen voordoen die wijzen op agranulocytose (bijv. koorts, koude rillingen, keelpijn en pijnlijke veranderingen van het slijmvlies, met name in de mond, neus en keel of in de genitale of anale regio).
Als metamizol wordt ingenomen tegen koorts, kunnen sommige symptomen van opkomende agranulocytose onopgemerkt blijven. Ook kunnen symptomen gemaskeerd blijven bij patiënten die een antibioticabehandeling krijgen.
Als er tekenen en symptomen optreden die wijzen op agranulocytose, dient onmiddellijk een compleet bloedbeeld (inclusief differentiatie) te worden gedaan en in afwachting van de resultaten dient de behandeling te worden gestaakt. Bij bevestiging mag de behandeling niet opnieuw worden geïntroduceerd (zie rubriek 4.3).

Pancytopenie
In het geval van pancytopenie moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet het volledig bloedbeeld worden opgevolgd tot het normale waarden aangeeft. Patiënten die metamizol gebruiken, dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bv. algemene malaise, ontsteking, aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).

Anafylactische shock
Deze reacties treden voornamelijk op bij overgevoelige patiënten. Het voorschrijven van metamizol aan patiënten met astma of atopie moet dus met voorzorg gebeuren (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).
Patiënten die een anafylactoïde reactie ontwikkelden na toediening van metamizol, hebben een verhoogd risico op gelijkaardige reacties na toediening van andere niet-narcotische analgetica.

Patiënten die een anafylactische of allergische reactie ontwikkelden (bijv. agranulocytose) na toediening van metamizol, hebben een verhoogd risico op gelijkaardige reacties na toediening van andere pyrazolones of pyrazolidines.

Anafylactische/anafylactoïde reacties
Bij de keuze van de toedieningsweg moet men rekening houden met het verhoogd risico op anafylactische/anafylactoïde reacties dat gepaard gaat met de parenterale toediening.

Bij de volgende patiënten is voorzichtigheid bijzonder vereist aangezien ze een bijzonder risico hebben om ernstige anafylactoïde reacties te ontwikkelen na toediening van metamizol (zie rubriek 4.3 “Contra-indicaties”) :

• Patiënten met een bekend risico op de ontwikkeling van bronchospasmen of andere anafylactoïde reacties (bijv. urticaria, rhinitis, Quincke-oedeem) na inname van analgetica (bijv. salicylaten, paracetamol, diclofenac, ibuprofen, indometacine, naproxen).
• Patiënten die lijden aan bronchiaal astma, in het bijzonder deze waarbij het astma gepaard gaat met rhinosinusitis veroorzaakt door poliepen.
• Patiënten die lijden aan chronische urticaria
• Patiënten die alcoholintolerantie vertonen, d.w.z.. patiënten die sterk reageren op de aanwezigheid van een minimale hoeveelheid alcohol in sommige dranken. De symptomen zijn uitgesproken roodheid van het gelaat, niezen en tranenvloed. Alcoholintolerantie kan wijzen op een nog niet gediagnosticeerd analgetisch astma syndroom.
• Patiënten die intolerant zijn voor kleurstoffen (bijv. tartrazine) of bewaarmiddelen (bijv. benzoaten).

Voor de toediening van metamizol moet de patiënt specifiek ondervraagd worden. Bij patiënten waarbij een risico op anafylactoïde reacties is geïdentificeerd, moet het gebruik van metamizol geëvalueerd worden in functie van de risk/benefit verhouding. In geval van toediening in dergelijke situaties, is een strikt medisch toezicht vereist en moeten de beschikbare modaliteiten van spoedbehandeling geëvalueerd worden.

Geïsoleerde hypotensieve reacties:
De toediening van metamizol kan aanleiding geven tot geïsoleerde hypotensieve reacties (zie rubriek 4.8. “Bijwerkingen”). Het is mogelijk dat deze reacties dosisafhankelijk zijn.
Ze treden vooral op na parenterale toediening.
Om ernstige hypotensieve reacties van deze aard te vermijden, moet men :
- de intraveneuze injectie traag uitvoeren

• de hemodynamiek herstellen van patiënten die lijden aan vooraf bestaande hypotensie met volumetekort of dehydratatie, instabiele circulatie of een beginnende circulatoire collaps.
• aandacht besteden aan patiënten die hoge koorts vertonen.

De toediening van metamizol bij dergelijke patiënten moet nauwgezet geëvalueerd worden en de toediening moet onder strikte medische controle gebeuren.

Preventieve maatregelen zoals een stabilisatie van de circulatie kunnen nodig zijn om het risico op hypotensieve reactie te verminderen. Wat de patiënten met hypotensie of een instabiele circulatie betreft, (zie rubriek 4.3. “Contra-indicaties”).

Ernstige huidreacties
Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s,‘severe cutaneous adverse reactions’) waaronder, het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en DRESS-syndroom (geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen), die levenbedreigend of faat kunnen zijn, gemeld bij de behandeling met metamizol.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend gecontroleerd te worden op huidreacties.
Wanneer zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op deze reacties, moet de toediening van metamizol onmiddellijk worden stopgezet en mag die op geen enkel moment worden hervat (zie rubriek 4.3)..

Metamizol mag alleen onder strikte monitoring van het hemodynamisch systeem toegediend worden bij patiënten waarbij een bloeddrukdaling absoluut moet vermeden worden. Het gaat om patiënten met ernstig coronair lijden of stenosen van de bloedvaten die de hersenen bevloeien.

Bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie moet de toediening van hoge dosissen metamizol vermeden worden omwille van een verminderde eliminatiesnelheid.

De intraveneuze injectie moet zeer traag gebeuren aan een snelheid van niet meer dan 1 ml per min. om de injectie te kunnen stopzetten bij de eerste tekens van een anafylactische of anafylactoïde shock (zie rubriek 4.8 “Bijwerkingen”).

NOVALGINE moet zeer traag (max. 1 ml/min) geïnjecteerd worden bij een patiënt in liggende houding en onder controle van de bloeddruk, het hartritme en het ademhalingsritme. Een te snelle injectie zou een bloeddrukdaling kunnen uitlokken..
Een voorafgaande test (injectie van 0,1 tot 0,2 ml en observatie van de patiënt gedurende 1 tot 2 minuten) onmiddellijk voor de toediening van de totale dosis kan het risico op anafylactische shock verminderen.

Als de koorts aanhoudt of optreedt na toediening van pyrazolderivaten zoals NOVALGINE, of als er pijnlijke huid- of slijmvliesletsels ter hoogte van de mond of de farynx worden waargenomen in de loop van de behandeling, moet de behandeling onmiddellijk stopgezet worden en mag er geen ander analgeticum of antipyreticum toegediend worden.
Deze periode duurt meestal 2 tot 3 weken, de periode waarin het aangewezen is om breedspectrumantibiotica en antimycotica toe te dienen.

Soms wordt er een rode verkleuring van de urine waargenomen : ze is ongevaarlijk en ze is te wijten aan de excretie van een ongevaarlijke metaboliet : rubazonzuur.

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel
Gevallen van acute hepatitis van voornamelijk hepatocellulair patroon werden gemeld bij patiënten die met metamizol werden behandeld, met een aanvang van enkele dagen tot een paar maanden na de start van de behandeling. Tekenen en symptomen omvatten verhoogde leverenzymen in het serum met of zonder geelzucht, vaak in het kader van andere overgevoeligheidsreacties op het geneesmiddel (bijv. huiduitslag, bloeddyscrasieën, koorts en eosinofilie) of gepaard gaande met kenmerken van auto-immuunhepatitis. De meeste patiënten herstelden bij stopzetting van de behandeling met metamizol; toch werd in geïsoleerde gevallen progressie naar acuut leverfalen gemeld waarvoor levertransplantatie nodig was.
Het mechanisme van door metamizol geïnduceerd leverletsel is niet volledig opgehelderd, maar de beschikbare gegevens duiden op een immuno-allergisch mechanisme.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om contact op te nemen met hun arts indien symptomen die wijzen op leverletsel optreden. Bij dergelijke patiënten moet metamizol worden stopgezet en moet de leverfunctie worden beoordeeld.
Metamizol mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten met een episode van leverletsel tijdens de behandeling met metamizol, waarvoor geen andere oorzaak van leverletsel is vastgesteld.

NOVALGINE  500 mg filmomhulde tabletten bevat 32,71 mg natrium per tablet, overeenkomend met 1,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname
van 2 g voor een volwassene.

NOVALGINE  I.M./I.V. 1 000 mg/2 ml oplossing voor injectie bevat 65,4 mg natrium per
2 ml, overeenkomend met 3,27% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Interacties met de voeding: geen bijzondere gegevens.

Interacties met andere geneesmiddelen :
- Farmacokinetische inductie van metaboliserende enzymen: Metamizol kan metaboliserende enzymen induceren, waaronder CYP2B6 en CYP3A4. Gelijktijdige toediening van metamizol met bupropion, efavirenz, methadon, valproaat, cyclosporine, tacrolimus of sertraline kan een vermindering in plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen veroorzaken met een mogelijke vermindering van de klinische werkzaamheid. Daarom wordt voorzichtigheid geboden wanneer metamizol gelijktijdig wordt toegediend; klinische respons en/of geneesmiddelspiegels moeten zo nodig gecontroleerd worden.

• Het toevoegen van metamizol aan methotrexaat kan de hematotoxiciteit van methotrexaat doen stijgen, vooral bij oudere patiënten. Daarom moet deze combinatie vermeden worden.

- Wanneer samen gebruikt, kan metamizol het effect van acetylsalicylzuur (Aspirine) op plaatjesaggregatie verminderen. Daarom moet deze combinatie met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die lage doses Aspirine nemen voor cardioprotectie.

- Een studie waarbij 6 gezonde vrijwilligers oraal gedurende 4 dagen 3x500 mg/dag metamizol, gevolgd door een éénmalige orale dosis van 150 mg bupropion op dag 5 toegediend kregen, toonde aan dat Metamizol de halfwaardetijd van bupropion verhoogde met 35%. De halfwaardetijd van de actieve metaboliet hydroxybupropion werd veminderd met 38%. Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen wanneer metamizol en bupropion samen worden toegediend.

Interacties met laboratoriumtesten:

• Interferentie met laboratoriumtesten die Trinder/Trinder-achtige  reacties gebruiken (vb. testen om het gehalte aan creatinine, triglyceriden, HDL-cholesterol en urinezuur te meten in het serum) werden gerapporteerd bij patiënten die metamizol gebruiken.

Zwangerschap:
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van metamizol bij zwangere vrouwen.
Op basis van gepubliceerde gegevens is er geen bewijs voor teratogene of embryotoxische effecten bij zwangere vrouwen die gedurende het eerste trimester (n=568) blootgesteld werden aan metamizol. Bij speciale gevallen kunnen enkelvoudige doses metamizol gedurende het eerste en tweede trimester aanvaardbaar zijn indien er geen andere behandelingsopties zijn. Over het algemeen echter wordt het gebruik van metamizol tijdens het eerste en tweede trimester niet aanbevolen. Gebruik gedurende het derde trimester gaat gepaard met foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie en vernauwing van de ductus arteriosus) en dus is het gebruik van metamizol tijdens het derde trimester van de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). In geval van onbedoeld gebruik van metamizol tijdens het derde trimester dienen het vruchtwater en de ductus arteriosus gecontroleerd te worden via echografie en echocardiografie.Metamizol gaat door de placentawand.

Bij dieren veroorzaakte metamizol reproductietoxiciteit, maar geen teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding:
De afbraakproducten van metamizol worden in belangrijke mate afgescheiden in de moedermelk en een risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vooral het herhaaldelijk gebruik van metamizol tijdens de borstvoeding moet daarom vermeden worden. In geval van een enkele toediening van metamizol wordt moeders aangeraden om de moedermelk gedurende 48 uur na de toediening af te kolven en weg te doen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het effect van metamizol op de vruchtbaarheid bij de man en de vrouw.

Een ongewenst effect op het concentratie- en reactievermogen na toediening van de aanbevolen dosissen is niet bekend. In hoge dosissen moet men echter rekening houden met het feit dat het concentratie- en reactievermogen ongunstig kan beïnvloed zijn en dat dit bijgevolg een risico inhoudt in situaties waarin deze vaardigheden primordiaal zijn, zoals bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Het verbruik van alcohol kan dit risico nog verhogen.

Dierexperimenten toonden aan dat de therapeutische marge van NOVALGINE zeer breed is.
De toxische dosis is niet met zekerheid gekend maar ze bereikt zeer hoge waarden.

Tekens en symptomen:
De volgende reacties werden gerapporteerd in geval van acute overdosering: afname van de nierfunctie, acute nierinsufficiëntie (bijvoorbeeld als gevolg van interstitiële nefritis) en, eerder zelden, centrale neurologische symptomen (duizeligheid, slaperigheid, coma, convulsies), bloeddrukdaling (die soms evolueert naar shock), hartaritmieën (tachycardie).
In zeer hoge dosissen kan de uitscheiding van een onschadelijke metaboliet (rubazonzuur) aanleiding geven tot een rode verkleuring van de urine.

Te nemen maatregelen:
Er is geen specifiek antidotum van metamizol bekend.
Als de inname net heeft plaatsgehad, kan men proberen om de systemische absorptie van de actieve bestanddelen te beperken door primaire desintoxicatiemaatregelen (bijvoorbeeld maagspoeling) of vermindering van de absorptie (bijvoorbeeld actieve kool). De belangrijkste metaboliet (4-N-methylaminoantipyrine) kan geëlimineerd worden door hemodialyse, hemofiltratie, hemoperfusie of plasmafiltratie.

Farmacotherapeutische categorie : groep van pyrazolones, ATC code: N02 BB02

NOVALGINE behoort tot de groep van de pyrazolderivaten, en heeft een in hoofdzaak analgetische en antipyretische werking. Het heeft ook, in mindere mate, spasmolytische eigenschappen. Zijn werkingsmechanisme is niet volledig opgehelderd, maar zou onder gebaseerd zijn op een inhibitie van de prostaglandinesynthese en een omkeerbare inhibitie van de plaatjesaggregatie. Metamizol blokkeert het enzym cyclo-oxygenase en beïnvloedt de effecten van arachidonzuur. Er blijkt ook een centraal actieve component aanwezig te zijn. Het onderdrukken van de centrale pijn-waarneming door activatie van de neuronen in het pijn-inhiberend systeem wordt eveneens verondersteld een component te zijn van de anagetische activiteit.

Het anti-pyretisch effect wordt gemediëerd via een centrale aanval op het hitte-regulerend centrum in de hypothalamus, ondersteund door een verhoogde hitte-verspreiding via de periferie. Het anti-inflammatoir effect van natriummetamizol komt voort uit zijn anti-exudateive en vasoconstrictieve eigenschappen, die, op zijn minst deels, een gevolg zijn van de inhibitie van endogene prostaglandine-synthese.

Absorptie
Na orale toediening, wordt natriummetamizol snel en bijna volledig opgenomen in het gastro-intestinale stelsel..
De maximale plasmaconcentraties (met betrekking tot alle metabolieten), werden bepaald na ongeveer 30 – 90 minuten. Na orale toediening van 1 g natriummetamizol, bedraagt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) van MAA 10,5 ± 2.8 µg/mL, na rectale toediening van 1 g respecitevelijk 6,1 ± 1,9 µg/mL.

Distributie
Na orale of intramusculaire toediening bedraagt de plasma eiwitbinding is 57,6 % (MAA), 47,9 % (AA), 17,8 % (FAA en 14,2 % (AAA).

Biotransformatie

Na orale toediening wordt metamizol wordt in de maag gehydroliseerd tot 4-methyl-amino-antipyrine (MAA). MAA wordt omgezet tot 4-formyl-amino-antipyrine (FAA) en tot 4-amino-antipyrine (AA). AA wordt verder gemetaboliseerd tot 4-acetyl-amino-antipyrine (AAA). Slechts 65-70 % van de toegediende dosis wordt via deze metabolieten gerecupereerd. De metabolieten worden geëlimineerd via de nieren. Uit een studie met 362 gezonde vrijwilligers bleek dat geslacht en funtioneel polymorfisme sterk gecorreleerd is met het metabool profiel van het individu. De N-demethylatie van de actieve metaboliet MAA, is verlaagd bij dragers van het CYP2C19*2 allel en bij NAT2-trage acetylators en verhoogd bij rokers. Acetylatie van de secundaire metaboliet AA is verlaagd bij mannen, bij alcoholdrinkers en bij NAT2-trage acetylators met een differentieel effect van NAT2*5 en NAT2*6 allelen. De formylatie van MAA is verminderd bij oudere individuen en bij dragers van defecte CYP2C9 en CYP2C19 allelen. Vrouwen en NAT2-trage acetylators vertoonden in de urine hogere concentraties van arachidonoyl(N)-methylamide en arachidonoylamide, daar waar dragers van het CYP2C19*17 allel geassocieerd werden met lagere concentraties van deze metabolieten. Alle genetische invloeden vertoonden een gen-dosis effect.

Eliminatie
De eliminatie gebeurt voor 90 % via de nieren met AAA als voornaamste metaboliet; 10% wordt via de gal uitgescheiden.
In het algemeen bedraagt het eliminatie halfleven 1,8 tot 4,6 uur. Bij vrijwilligers varieerde het halfleven van 2,6 h (21-30 jaar, n=12) tot 4,5 h (73 – 90 jaar, n=9).

   Subchronische en chronische toxiciteit
Bij ratten die 900 mg natriummetamizol per kg lichaamsgewicht per os kregen toegediend, werd er na 13 weken een stijging van het aantal reticulocyten en van Erhlich’s lichaampjes vastgesteld

Vanaf een dosis van 300 mg natriummetamizol per kg lichaamsgewicht gedurende 6 maanden, werden een dosis-afhankeleijke hemolytische anemie en functionele nier- en leverstoornissen waargenomen bij honden.

Mutageen en carcinogeen potentiëel
Lange-termijn onderzoeken in ratten waren niet indicatief voor enig carcinogeen potentiëel. In 2 van 3 lange-termijn studies in muizen werden, bij hoge doses, meer levercel-adenomen gevonden.

Reproductieve toxiciteit
Embryotoxiciteitsstudies in ratten en konijnen waren niet indicatief voor enig teratogeen effect.

Embryo-lethale effecten werden geobserveerd in konijnen vanaf een dagelijkse dosis van 100 mg per kg lichaamsgewicht, wat niet toxisch was voor de moederdieren. Bij ratten werden embryo-lethale effecten waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moederdieren. Dagelijkse doses van meer dan 100 mg per kg lichaamsgewicht leidden bij ratten tot een langere dracht en geboorte-complicaties met een verhoogde mortaliteit voor de moederdieren en de nakomelingen.

Vruchtbaarheidstesten toonden een lichte daling in het aantal drachten bij doses van meer dan 250 mg per kg lichaamsgewicht en per dag. De vruchtbaarheid van de eerste generatie nakomelingen was niet verminderd.

NOVALGINE 500 mg filmomhulde tabletten : Hypromellose - Macrogol 4.000 - Macrogol 8.000 - Magnesiumstearaat – Natriumsaccharine dihydraat - Talk - Titaandioxide (E 171).

NOVALGINE I.M./I.V. 1000 mg/2 ml oplossingvoor injectie: Water voor injecteerbare bereidingen.

Niet van toepassing

NOVALGINE oplossing voor injectie: 3 jaar
NOVALGINE filmomhulde tabletten: 3 jaar

NOVALGINE 500 mg filmomhulde tabletten: doos van 10 of 20 tabletten onder blister:
Bewaren beneden 25°C.

NOVALGINE I.M./I.V. 1000 mg/2 ml oplossing voor injectie:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.   
De ampullen NOVALGINE in buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

NOVALGINE 500 mg filmomhulde tabletten: doos van 20 tabletten onder blister.
NOVALGINE I.M./I.V. 1000 mg/2 ml oplossing voor injectie: doos van 12 ampullen van 2 ml
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01/11/1961
Datum van laatste verlenging: 20/06/2008