Zie ook 4.8 Bijwerkingen

De volgende waarschuwingen en voorzorgen gelden voor beta-adrenerge anta­gonis­ten in het algemeen.

Anesthetica
Voortzetting van beta-blokkade reduceert het risico op aritmie tijdens induc­tie en intubatie. Als beta blokkade onderbroken wordt als voorbereiding op een heelkundige ingreep, dan moet de behandeling met de beta-adrenerge antagonist minstens 24 uur van tevoren worden stopgezet.
De nodige voorzichtigheid is vereist bij het gebruik van bepaalde anesthetica die myocarddepressie veroor­zaken. De patiënt kan tegen vagale reacties worden beschermd door intraveneuze toedie­ning van atropine.

Cardiovasculair
  -  Als algemene regel geldt dat beta-adrenerge antagonisten niet mogen worden gebruikt bij patiënten met onbehandeld congestief hartfalen, tenzij hun toestand is gestabiliseerd.
  -  Bij patiënten met een ischemische hartziekte moet de behandeling met een beta-adrenerge antagonist geleidelijk worden afgebouwd over een periode van 1 à 2 weken. Indien nodig moet tegelijkertijd een substitutietherapie worden gestart om een mogelijke verergering van angina pectoris te voorkomen.
  -  Beta-adrenerge antagonisten kunnen bradycardie veroorzaken. Als de polsfrequentie in rust tot minder dan 50 à 55 slagen per minuut daalt en/of de patiënt symp­tomen ervaart die wijzen op bradycardie, dan moet de dosis worden verlaagd.
  -  Beta-adrenerge antagonisten moeten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt:
    -  bij patiënten met perifere circulatiestoornissen (Raynaud-fenomeen of ziekte van Raynaud, claudicatio intermittens), omdat die stoornissen kunnen verergeren;
    -  bij patiënten met een eerstegraads hartblok, omdat beta-blokkers een negatief effect hebben op de geleidingssnelheid;

• bij patiënten met Prinzmetal-angina tengevolge van ongehinderde vasoconstrictie van de kransslagaders die gemedieerd wordt door de alfa-receptor; beta-adrenerge antagonisten kunnen de frequentie en de duur van de angina-aanvallen doen stijgen.

  -  Combinatie van nebivolol met calciumantagonisten van het type verapamil en diltiazem, met anti-aritmica van klasse I, en met centraal werkende antihypertensiva, wordt doorgaans afgeraden. Zie voor details rubriek 4.5.

Metabool/Endocrinologisch
  -  Nobiten heeft geen invloed op de glucosespiegels bij de diabetespatiënt. Toch is bij diabetespatiënten de nodige voorzichtigheid vereist, omdat Nobiten bepaalde symptomen van hypoglykemie (tachycardie, palpitaties) kan maskeren.
  -  Bètablokkers kunnen het risico op ernstige hypoglykemie verder verhogen bij gelijktijdig gebruik met sulfonylureumderivaten. Diabetespatiënten moet worden geadviseerd om hun bloedglucosewaarden zorgvuldig te controleren (zie rubriek 4.5).
  -  Beta-adrenerge blokkers kunnen tachycardie maskeren bij hyperthyroïdisme. Plots staken van de behandeling kan de symptomen verergeren.

Respiratoir
  -  Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen moeten beta-adrenerge antagonisten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, omdat de luchtwegvernauwing kan toenemen.

Andere
  -  Patiënten met een voorgeschiedenis van psoriasis mogen beta-adrenerge antagonisten alleen na grondige afweging gebruiken.
  -  Beta-adrenerge antagonisten kunnen de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van anafylactische reacties verhogen.

Bij het begin van de behandeling van chronisch hartfalen met nebivolol is regelmatige controle vereist. Zie voor de dosering en wijze van toediening rubriek 4.2. De behandeling mag niet plotseling worden gestopt, tenzij daar een duidelijke indicatie voor is. Zie voor meer informatie rubriek 4.2.

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Farmacodynamische interacties:

De volgende interacties gelden voor beta-adrenerge antagonisten in het algemeen.

Niet aanbevolen combinaties:
Anti-aritmica van klasse I (kinidine, hydrokinidine, cibenzoline, flecaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexiletine en propafenon): mogelijke potentiëring van het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd en mogelijke toename van het negatief inotrope effect (zie rubriek 4.4).

Calciumantagonisten van het type verapamil/diltiazem: negatief effect op de contractiliteit en de atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil aan patiënten die met betablokkers worden behandeld kan tot ernstige hypotensie en atrioventriculair blok leiden (zie rubriek 4.4).

Centraal werkende antihypertensiva (clonidine, guanfacine, moxonidine, methyldopa, rilmenidine): gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan het hartfalen verergeren door verlaging van de centrale sympathische tonus (verlaging hartfrequentie en hartminuutvolume, vasodilatatie) (zie rubriek 4.4). De kans op “rebound hypertensie” kan toenemen als een behandeling plotseling wordt afgebroken, vooral indien voorafgaand aan het stoppen van de betablokker.

Combinaties waarbij voorzichtigheid geboden is
Anti-aritmica van klasse III (amiodaron): mogelijke potentiëring van het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd.

Gehalogeneerde inhalatie-anesthetica: simultaan gebruik van beta-adrenerge antagonisten en anesthetica kan reflextachycardie onderdrukken en het risico op hypotensie vergroten (zie rubriek 4.4). In het algemeen geldt dat plotseling stoppen van betablokkerbehandeling moet worden vermeden. De anesthesist moet ervan op de hoogte worden gebracht als de patiënt Nobiten gebruikt.

Insuline en orale antidiabetica: hoewel nebivolol geen invloed heeft op de bloedglucose-spiegel, kan simultane toediening bepaalde symptomen van hypoglykemie (palpitaties, tachycardie) maskeren. Gelijktijdig gebruik van bètablokkers met sulfonylureumderivaten kan het risico op ernstige hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.4).

Baclofen (antispasmodisch geneesmiddel), amifostine (antineoplastisch hulpmiddel): gelijktijdig gebruik met antihypertensiva zal waarschijnlijk de daling in bloeddruk doen toenemen, daarom moet de dosis van de antihypertensieve medicatie naargelang de behoefte worden aangepast.

Combinaties waar rekening mee gehouden moet worden
Digitalisglycosiden: simultane toediening kan de atrioventriculaire geleidingstijd verlengen. In klinische studies met nebivolol zijn geen klinische aanwijzingen voor een interactie gezien. Nebivolol heeft geen invloed op de kinetiek van digoxine.

Calciumantagonisten van het type dihydropyridine (amlodipine, felodipine, lacidipine, nifedipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine): simultane toediening kan de kans op hypotensie vergroten, en een verhoogde kans op een verdere verslechtering van de ventrikelpompfunctie bij patiënten met hartfalen kan niet uitgesloten worden.

Antipsychotica, antidepressiva (tricyclische, barbituraten en fenothiazinen): simultane toediening kan het
hypotensieve effect van de betablokkers versterken (additief effect).

Niet steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs): geen effect op het bloeddrukverlagend effect van nebivolol.

Sympathicomimetica: simultane toediening kan het effect van beta-adrenerge antagonisten tegengaan.
Beta-adrenerge middelen kunnen tot ongeopponeerde alfa-adrenerge activiteit leiden van sympathicomimetica met alfa- en beta-adrenerge effecten (risico op hypertensie, ernstige bradycardie en hartblok).

Farmacokinetische interacties:

Aangezien nebivolol gemetaboliseerd wordt via het isoenzym CYP2D6, kan gelijktijdige toediening van stoffen die dit enzym remmen, zoals paroxetine, fluoxetine, thioridazine en kinidine, tot verhoogde plasmaspiegels van nebivolol leiden en daarmee tot een verhoogde kans op excessieve bradycardie en bijwerkingen.

Simultane toediening van cimetidine deed de plasmaspiegel van nebivolol stijgen, zonder het klinische effect te beïnvloeden. Simultane toediening van ranitidine had geen invloed op de farmacokinetiek van nebivolol. Op voorwaarde dat Nobiten tijdens de maaltijd en een antacidum tussen de maaltijden door worden ingenomen bestaat er geen bezwaar tegen het gelijktijdig voorschrijven van beide middelen.

Simultane toediening van nebivolol en nicardipine deed de plasmaspiegel van beide produkten licht stijgen, maar dit had geen invloed op het klinische effect. Simultane toediening van alcohol, furosemide of hydrochloorthiazide heeft geen invloed op de farmacokinetiek van nebivolol.
Nebivolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek en farmacodynamie van warfarine.

Zwangerschap
Nebivolol heeft farmacologische effecten die schadelijk kunnen zijn voor de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene. In het algemeen verminderen beta-blokkers de placentaire perfusie, hetgeen kan leiden tot groeiachterstand, intra-uteriene dood, abortus of voortijdige bevalling. Voorts kunnen er bijwerkingen (met name hypoglykemie en bradycardie) bij de foetus en de pasgeborene optreden. Indien behandeling met beta-blokkers noodzakelijk is moet bij voorkeur voor een beta₁-selectieve blokker worden gekozen.
Nebivolol dient uitsluitend tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien werkelijk noodzakelijk. Als gebruik van nebivolol noodzakelijk wordt geacht, moeten de doorbloeding van de uterus en de placenta en de groei van de foetus met zorg worden gecontroleerd. Verandering van de behandeling moet worden overwogen als er schadelijke effecten op zwangerschap en de foetus zijn. De pasgeboren zuigeling moet zorgvuldig worden gecontroleerd. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie zijn in het algemeen binnen de eerste 3 dagen te verwachten.

Borstvoeding
In dierproeven is gebleken dat nebivolol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Of dit geneesmiddel in humane moedermelk wordt uitgescheiden is niet bekend. De meeste beta-blokkers, vooral lipofiele stoffen als nebivolol en zijn actieve metabolieten, worden in de moedermelk uitgescheiden, alhoewel in een variabele mate. Een risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet uitgesloten worden. Daarom mogen moeders die nebivolol nemen geen borstvoeding geven.

Fertiliteit
Nebivolol had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten, behalve bij doseringen die enkele malen hoger waren dan de aanbevolen maximale dosis voor de mens, toen werden schadelijke effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen bij ratten en muizen waargenomen. Het effect van nebivolol op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.

Er werden geen studies uitgevoerd over de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Uit de farmacodynamische studies is gebleken dat Nobiten 5 mg geen invloed heeft op de psychomotore functie. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van duizeligheid en vermoeidheid die zich incidenteel kan voordoen.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering met Nobiten.

Symptomen
Symptomen van overdosering van beta-blokkers zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasme en acute hartinsufficiëntie.

Behandeling
In geval van overdosering of overgevoeligheid moet de patiënt onder strikt toezicht worden gehouden en op de intensive care-afdeling worden behandeld. De bloedsuikerspiegel moet worden gecontroleerd. Absorptie van geneesmiddelenresten die zich nog in het gastro-intestinale kanaal bevinden, kan worden voorkomen door een maagspoeling uit te voeren en geactiveerde kool en een laxans toe te dienen. Soms is kunstmatige beademing nodig. Bradycardie of overmatige vagale reacties moeten worden behandeld door toediening van atropine of methylatropine. Hypotensie en shock moeten met plasma/plasmasubstituten en, indien nodig, met catecholaminen worden behandeld. Het beta-blokkerend effect kan worden tegengegaan door langzame intraveneuze toediening van isoprenalinehydrochloride, in een startdosis van ongeveer 5 microgram/min, of van dobutamine, in een startdosis van 2,5 microgram/min, tot het beoogde effect is bereikt. In refractaire gevallen kan isoprenaline met dopamine worden gecombineerd. Als dat niet het beoogde effect oplevert, dan kan intraveneuze toediening van glucagon in een dosis van 50 à 100 microgram/kg worden overwogen. Zo nodig moet de injectie binnen het uur worden herhaald en - indien vereist - worden gevolgd door intraveneuze infusie van glucagon à 70 microgram/kg/uur. In extreme gevallen van therapieresistente bradycardie kan een pacemaker worden ingebracht.

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve beta-blokker
ATC code: C07AB12
Nebivolol is een racemisch mengsel van twee enantiomeren, SRRR-nebivolol (of d-nebivolol) en RSSS-nebivolol (of l-nebivolol). Het combineert twee farmacologische activiteiten:
  .  het is een competitieve en selectieve beta₁-receptorantagonist: dit effect wordt toegeschreven aan de SRRR-enantiomeer (d-enantiomeer).
  .  het heeft een licht vaatverwijdend effect, als gevolg van een interactie met de L-arginine/stikstofmonoxidebaan.
Enkelvoudige en herhaalde nebivolol-doses verlagen de hartfrequentie en de bloeddruk bij rust en bij inspanning, zowel bij normotensieve personen als bij hypertensiepatiënten. Bij chronische behandeling blijft het antihypertensieve effect gehandhaafd.

Bij therapeutische doses treedt geen alfa-adrenerg antagonisme op.
Tijdens acute en chronische behandeling van hypertensiepatiënten met nebivolol vermindert de systemische vaatweerstand. Ondanks de lagere hartfrequentie kan de vermindering van het hartminuutvolume zowel tijdens rust als bij inspanning gering blijven, als gevolg van het grotere slagvolume. De klinische relevantie van deze hemodynamische verschillen ten opzichte van andere beta₁-receptorantagonisten is niet geheel vastgesteld.
Bij hypertensiepatiënten versterkt nebivolol de door stikstofmonoxide (NO) teweeggebrachte vaatreactie op acetylcholine (Ach), die bij patiënten met functiestoornissen van het endotheel verminderd is.

In een placebogecontroleerde mortaliteit-morbiditeitsstudie bij 2128 patiënten  70 jaar (gemiddelde leeftijd 75,2 jaar) met stabiel chronisch hartfalen, al dan niet met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (gemiddelde LVEF: 36  12,3%, met de volgende verdeling: LVEF minder dan 35% bij 56% van de patiënten, LVEF tussen 35% en 45% bij 25% van de patiënten en LVEF hoger dan 45% bij 19% van de patiënten) die gemiddeld 20 maanden lang werden gevolgd, verlengde nebivolol, toegevoegd aan standaardbehandeling, significant de tijd tot overlijden of ziekenhuisopname om cardiovasculaire redenen (primair eindpunt voor werkzaamheid), met een relatieve risicodaling van 14% (absolute daling: 4,2%). Deze risicodaling begon na 6 behandelmaanden en bleef de gehele behandelduur bestaan (gemiddelde duur: 18 maanden). Het effect van nebivolol was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, of linkerventrikel ejectiefractie van de studiepopulatie. Het gunstige effect op de mortaliteit ongeacht de oorzaak was, vergeleken met placebo, niet statistisch significant (absolute daling: 2,3%).
Bij de patiënten behandeld met nebivolol werd een daling van de plotselinge sterfte gezien (4,1% tegenover 6,6%, een relatieve daling van 38%).

In vitro en in vivo dierproeven hebben uitgewezen dat nebivolol geen intrinsieke sympathicomimetische activiteit bezit.
In vitro en in vivo dierproeven hebben uitgewezen dat, in farmacologische doses, nebivolol geen membraan-stabiliserende werking heeft.
Nebivolol oefent bij gezonde vrijwilligers geen significant effect uit op de maximale inspanningscapaciteit of op het uithoudingsvermogen. Beschikbare preklinische en klinische gegevens bij hypertensieve patiënten hebben geen nadelige effecten op de erectiele disfunctie aangetoond.

De beide nebivolol enantiomeren worden na orale toediening snel geabsorbeerd. De absorptie van nebivolol wordt niet beïnvloed door voedselinname; Nobiten kan zowel tijdens de maaltijd als tussen de maaltijden door worden ingenomen. Nebivolol wordt intensief gemetaboliseerd, deels tot actieve hydroxy-metabolieten. Het metabolisme van nebivolol verloopt via alicyclische en aromatische hydroxylering, N-dealkylering en glucuronidering, tevens worden glucuronides van hydroxymetabolieten gevormd. Het metabolisme van nebivolol is onderhevig aan CYP2D6-afhankelijk genetisch oxidatief polymorfisme. De orale biologische beschikbaarheid van nebivolol is gemiddeld 12% bij snelle metaboliseerders, is vrijwel volledig bij langzame metaboliseerders.
Bij steady-state en bij een zelfde dosis, zijn de piek plasma spiegels van onveranderd nebivolol ongeveer 23 maal hoger in langzame metaboliseerders dan in snelle metaboliseerders. Wanneer onveranderde stof plus actieve metabolieten worden beschouwd, is het verschil in piek plasma gehalte 1,3 -1,4-voudig. Omwille van het verschil in metabolisatiesnelheid, dient de dosis van Nobiten telkens aangepast aan de individuele behoefte van de patiënt: langzame metaboliseerders kunnen daarom lagere dosissen behoeven.
In snelle metaboliseerders zijn de eliminatiehalfwaardetijden van de nebivolol-enantiomeren ongeveer 10 uur. In langzame metaboliseerders is dat 3-5 maal zo lang. Bij snelle metaboliseerders zijn de bereikte plasmaspiegels van de RSSS-enantiomeer iets hoger dan die van de SRRR-enantiomeer. In langzame metaboliseerders is het verschil groter. In snelle metaboliseerders zijn de eliminatiehalfwaardetijden van de hydroxymetabolieten van beide enantiomeren ongeveer 24 uur en in langzame metaboliseerders ongeveer tweemaal zo lang.
De meeste patiënten (snelle metaboliseerders) bereiken een steady-state plasma spiegel binnen de 24 uur voor nebivolol en binnen enkele dagen voor de hydroxy-metabolieten. Binnen een gebied van 1-30 mg zijn de plasmaconcentraties proportioneel met de dosis. De far­macokinetische eigenschappen van nebivolol worden niet beïnvloed door de leeftijd.

In het plasma zijn de beide nebivololenantiomeren vooral gebonden aan albumine. De eiwitbinding van SRRR-nebivolol en RSSS-nebivolol in het plasma bedraagt 98,1% respectievelijk 97,9%.
Eén week na de toediening is 38% van de dosis uitgescheiden via de urine en 48% via de feces. De excretie met de urine van onveranderd nebivolol bedraagt minder dan 0,5% van de toegediende dosis.

Preklinische gegevens uit conventionele studies naar genotoxiciteit, reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit en carcinogeniciteit, laten geen speciaal risico zien voor de mens. Nadelige effecten op de voortplantingsfunctie werden alleen waargenomen bij hoge doses, die de aanbevolen maximale dosis voor de mens met een veelvoud overschrijden (zie rubriek 4.6).

Polysorbaat 80 (E433)
Hypromellose (E464)
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Natriumcros­car­mellose (E468)
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Magne­sium­stearaat (E470b)

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Tabletten in blisterverpakking (PVC/aluminium).
Verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste vergunning: 9 augustus 1996
Datum van hernieuwing van de vergunning: 13 januari 2011