Zie ook 4.8 Bijwerkingen

De volgende waarschuwingen en voorzorgen gelden voor beta-adrenerge anta­gonis­ten in het algemeen.

Anesthetica
Voortzetting van beta-blokkade reduceert het risico op aritmie tijdens induc­tie en intubatie. Als beta
blokkade onderbro­ken wordt als voor­berei­ding op een heelkundige ingreep, dan moet de behande­ling met de
beta-adrenerge antagonist minstens 24 uur van tevoren worden stopgezet.
De nodige voorzich­tigheid is vereist bij het gebruik van bepaalde anesthetica die myocarddepressie
veroor­zaken. De patiënt kan tegen vagale reacties worden beschermd door intraveneuze toedie­ning van atropine.

Cardiovasculair
  -  Als algemene regel geldt dat beta-adrenerge antagonisten niet mogen wor­den gebruikt bij patiënten met onbehandeld congestief hartfalen, tenzij hun toe­stand is gestabili­seerd.
  -  Bij patiënten met een ischemische hartziekte moet de behandeling met een beta-adrenerge antagonist geleidelijk worden afgebouwd over een periode van 1 à 2 weken. Indien nodig moet tegelijkertijd een substi­tutietherapie wor­den gestart om een mogelijke verergering van angina pectoris te voor­komen.
  -  Beta-adrenerge antagonisten kunnen bradycardie veroorzaken. Als de polsfre­quen­tie in rust tot minder dan 50 à 55 slagen per minuut daalt en/of de patiënt symp­tomen ervaart die wijzen op bradycardie, dan moet de dosis worden verlaagd.
  -  Beta-adrenerge antagonisten moeten met de nodige voorzichtigheid worden ge­bruikt:
    -  bij patiënten met perifere circulatiestoornissen (Raynaud-fenomeen of ziekte van Raynaud, claudicatio intermittens), omdat die stoornissen kun­nen verergeren;
    -  bij patiënten met een eerstegraads hartblok, omdat beta-blokkers een nega­tief effect hebben op de geleidingssnelheid;

• bij patiënten met Prinzmetal-angina tengevolge van ongehin­derde vaso­constrictie van de kransslagaders die gemedieerd wordt door de alfa-receptor; beta-adrenerge antagonis­ten kunnen de frequentie en de duur van de angina-aan­val­len doen stijgen.

          -  Combinatie van nebivolol met calciumantagonisten van het type verapamil en diltiazem, met anti-aritmica van klasse I, en met centraal werkende antihypertensiva, wordt doorgaans afgeraden. Zie voor details rubriek 4.5.

Metabool/Endocrinologisch
  -  Nobiten heeft geen invloed op de glucosespiegels bij de diabetespatiënt. Toch is bij diabetespatiënten de nodige voorzichtigheid vereist, omdat Nobiten ­bepaal­de sympto­men van hypoglykemie (tachycardie, palpitaties) kan maske­ren.
  -  Beta-adrenerge blokkers kunnen tachycardie maskeren bij hyperthyroïdisme. Plots staken van de behandeling kan de symptomen verergeren.

Respiratoir
  -  Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen moeten beta-adrenerge anta­gonis­ten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, omdat de lucht­wegvernau­wing kan toenemen.

Andere
  -  Patiënten met een voorgeschiedenis van psoriasis mogen beta-adrenerge anta­go­nisten alleen na grondige afweging gebruiken.
  -  Beta-adrenerge antagonisten kunnen de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van anafy­lactische reacties verhogen.

Bij het begin van de behandeling van chronisch hartfalen met nebivolol is regelmatige controle vereist. Zie
voor de dosering en wijze van toediening rubriek 4.2. De behandeling mag niet plotseling worden gestopt, tenzij
daar een duidelijke indicatie voor is. Zie voor meer  informatie rubriek 4.2.

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Farmacodynamische interacties:

De volgende interacties gelden voor beta-adrenerge anta­go­nis­ten in het algemeen.

Niet aanbevolen combinaties:
Anti-aritmica van klasse I (kinidine, hydrokinidine, cibenzoline, flecaïnide, disopyramide, lidocaïne,
mexiletine en propafenon): mogelijke potentiëring van het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd en
mogelijke toename van het negatief inotrope effect (zie rubriek  4.4).

Calciumantagonisten van het type verapamil/diltiazem: negatief effect op de contractiliteit en de
atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil aan patiënten die met betablokkers worden
behandeld kan tot ernstige hypotensie en atrioventriculair blok leiden (zie rubriek 4.4).

Centraal werkende antihypertensiva (clonidine, guanfacine, moxonidine, methyldopa, rilmenidine):
gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan het hartfalen verergeren door verlaging van de
centrale sympathische tonus (verlaging hartfrequentie en hartminuutvolume, vasodilatatie) (zie rubriek 4.4). De
kans op “rebound hypertensie” kan toenemen als een behandeling plotseling wordt afgebroken, vooral indien
voorafgaand aan het stoppen van de betablokker.

Combinaties waarbij voorzichtigheid geboden is
Anti-aritmica van klasse III (amiodaron): mogelijke potentiëring van het effect op de atrioventriculaire
geleidingstijd.

Gehalogeneerde inhalatie-anesthetica: simultaan gebruik van beta-adrenerge antagonisten en anesthetica
kan reflex­tachycar­die onderdrukken en het risico op hypotensie vergroten (zie rubriek 4.4). In het algemeen geldt
dat plotseling stoppen van betablokkerbehandeling moet worden vermeden. De anesthe­sist moet ervan op de
hoogte worden gebracht als de patiënt Nobiten gebruikt.

Insuline en orale antidiabetica: hoewel nebivolol geen invloed heeft op de bloedglucose-spiegel, kan
simultane toediening bepaalde symptomen van hypoglykemie (palpitaties, tachycardie) maskeren.
Baclofen (antispasmodisch geneesmiddel), amifostine (antineoplastisch hulpmiddel): gelijktijdig gebruik
met antihypertensiva zal waarschijnlijk de daling in bloeddruk doen toenemen, daarom moet de dosis van de
antihypertensieve medicatie naargelang de behoefte worden aangepast.

Combinaties waar rekening mee gehouden moet worden
Digitalisglycosiden: simultane toediening kan de atrioventriculaire geleidingstijd verlengen. In klinische
studies met nebivolol zijn geen klinische aanwijzingen voor een interactie gezien. Nebivolol heeft geen invloed
op de kinetiek van digoxine.

Calciumantagonisten van het type dihydropyridine (amlodipine, felodipine, lacidipine, nifedipine,
nicardipine, nimodipine, nitrendipine):  simultane toediening kan de kans op hypotensie vergroten, en een
verhoogde kans op een verdere verslechtering van de ventrikelpompfunctie bij patiënten met hartfalen kan niet
uitgesloten worden.

Antipsychotica, antidepressiva (tricyclische, barbituraten en fenothiazinen): simultane toediening kan het
hypotensieve effect van de betablokkers versterken (additief effect).

Niet steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs): geen effect op het bloeddrukverlagend effect van
nebivolol.

Sympathicomimetica: simultane toediening kan het effect van beta-adrenerge antagonisten tegengaan.
Beta-adrenerge middelen kunnen tot ongeopponeerde alfa-adrenerge activiteit leiden van sympathicomimetica
met alfa- en beta-adrenerge effecten (risico op hypertensie, ernstige bradycardie en hartblok).

Farmacokinetische interacties:

Aangezien nebivolol gemetaboliseerd wordt via het isoenzym CYP2D6, kan gelijktijdige toediening van
stoffen die dit enzym remmen, zoals paroxetine, fluoxetine, thioridazine en kinidine, tot verhoogde
plasmaspiegels van nebivolol leiden en daarmee tot een verhoogde kans op excessieve bradycardie en
bijwerkingen.

Simultane toediening van cimetidine deed de plasmaspiegel van nebivolol stijgen, zonder het klinische effect te beïnvloeden. Simultane toediening van ranitidine had geen invloed op de farmacokinetiek van nebivolol. Op voorwaarde dat Nobiten tijdens de maaltijd en een antacidum tussen de maaltijden door worden ingenomen bestaat er geen bezwaar tegen het gelijktijdig voorschrijven van beide middelen.

Simultane toediening van nebivolol en nicardipine deed de plasmaspiegel van beide produkten licht stijgen, maar dit had geen invloed op het klinische effect. Simultane toediening van alcohol, furosemide of hydrochloorthiazide heeft geen invloed op de farmacokinetiek van nebivolol.
Nebivolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek en farmacodynamie van warfarine.

Zwangerschap
Nebivolol heeft farmacologische effecten die schadelijk kunnen zijn voor de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene. In het algemeen verminderen beta-blokkers de placentaire perfusie, hetgeen kan leiden tot groeiachterstand, intra-uteriene dood, abortus of voortijdige bevalling. Voorts kunnen er bijwerkingen (met name hypoglykemie en bradycardie) bij de foetus en de pasgeborene optreden. Indien behandeling met beta-blokkers noodzakelijk is moet bij voorkeur voor een beta₁-selectieve blokker worden gekozen.
Nebivolol dient uitsluitend tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien werkelijk noodzakelijk. Als
gebruik van nebivolol noodzakelijk wordt geacht, moeten de doorbloeding van de uterus en de placenta en de
groei van de foetus met zorg worden gecontroleerd. Verandering van de behandeling moet worden overwogen als
er schadelijke effecten op zwangerschap en de foetus zijn. De pasgeboren zuigeling moet zorgvuldig worden
gecontroleerd. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie zijn in het algemeen binnen de eerste 3 dagen te
verwachten.

Borstvoeding
In dierproeven is gebleken dat nebivolol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Of dit geneesmiddel in
humane moedermelk wordt uitgescheiden is niet bekend. De meeste beta-blokkers, vooral lipofiele stoffen als
nebivolol en zijn actieve metabolieten, worden in de moedermelk uitgescheiden, alhoewel in een variabele mate. Een risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet uitgesloten worden. Daarom
mogen moeders die nebivolol nemen geen borstvoeding geven.

Fertiliteit
Nebivolol had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten, behalve bij doseringen die enkele malen hoger waren
dan de aanbevolen maximale dosis voor de mens, toen werden schadelijke effecten op de mannelijke en
vrouwelijke voortplantingsorganen bij ratten en muizen waargenomen. Het effect van nebivolol op de menselijke
vruchtbaarheid is onbekend.

Er werden geen studies uitgevoerd over de effecten op de rijvaar­dig­heid en het vermogen om machines te
bedienen. Uit de farmacodynamische studies is gebleken dat Nobiten 5 mg geen invloed heeft op de psy­
chomotore functie. Bij het besturen van voertuigen of het be­dienen van machines dient rekening te worden
gehouden met de mogelijkheid van ­­dui­zeligheid en vermoeidheid die zich incidenteel kan voordoen.

duizeligheid, beide bij ongeveer 11% van de patiënten. De overeenkomstige frequenties bij placebopatiënten
waren respectievelijk ongeveer 2% en 7%. 
De volgende incidenties werden gemeld voor bijwerkingen (in elk geval mogelijk geneesmiddel-
gerelateerd) die met name bij de behandeling van chronisch hartfalen van belang kunnen zijn:
  -  Verergering van hartfalen deed zich voor bij 5,8% van de nebivololpatiënten vergeleken met 5,2% van de placebopatiënten.
  -  Orthostatische hypotensie werd gemeld bij 2,1% van de nebivololpatiënten vergeleken met 1.0% van de placebopatiënten.
  -  Geneesmiddelintolerantie deed zich voor bij 1,6% van de nebivololpatiënten vergeleken met 0,8% van de placebopatiënten.
  -  Eerstegraads atrioventriculair blok deed zich voor bij 1,4% van de nebivololpatiënten vergeleken met 0,9% van de placebopatiënten.
  -  Oedeem in de benen werd gemeld bij 1,0% van de nebivololpatiënten vergeleken met  0,2% van de placebopatiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden:

België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
www.fagg.be
Afdeling Vigilantie:
Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

Luxemburg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Website: www.guichet.lu/pharmacovigilance

Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering met Nobiten.

Symptomen
Symptomen van overdosering van beta-blokkers zijn: bradycardie, hypotensie, bronchos­pasme en acute
hartinsufficiëntie.

Behandeling
In geval van overdosering of overgevoeligheid moet de patiënt onder strikt toe­zicht worden gehouden en
op de intensive care-afdeling worden be­han­deld. De bloedsuikerspiegel moet worden gecontroleerd.
Absorptie van ge­nees­mid­de­len­res­ten die zich nog in het ga­stro-intestinale kanaal bevinden, kan wor­den voor­
komen door een maag­spoe­ling uit te voeren en geactiveerde kool en een laxans toe te dienen. Soms is kunst­mati­ge
beademing nodig. Bradycar­die of over­matige vagale reac­ties moeten worden behandeld door toediening van atro­
pine of me­thylatropi­ne. Hypo­tensie en shock moeten met plas­ma/plasma­substitu­ten en, indien nodig, met
catecholaminen worden behandeld. Het beta-blokkerend effect kan worden tegen­gegaan door langzame intrave­
neuze toe­diening van isoprenalinehydrochlo­ride, in een startdosis van on­ge­veer 5 microgram/min, of van dobu­
tamine, in een start­dosis van 2,5 microgram/min, tot het beoogde effect is bereikt. In refractaire gevallen kan
isoprenaline met dopamine worden gecombi­neerd. Als dat niet het beoog­de effect oplevert, dan kan intraveneu­ze
toediening van glu­cagon in een dosis van 50 à 100 microgram/kg worden overwo­gen. Zo nodig moet de injectie
binnen het uur worden herhaald en - indien vereist - worden gevolgd door intra­veneuze infusie van glu­cagon à 70
microgram/kg/uur. In extreme gevallen van therapieresis­tente bradycardie kan een pace­maker worden ingebracht.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve beta-blokker
ATC code: C07AB12
Nebivolol is een racemisch mengsel van twee enantiomeren, SRRR-nebivolol (of d-nebivolol) en
RSSS-nebivolol (of l-nebivolol). Het combineert twee farmacologische activiteiten:
  .  het is een competitieve en selectieve beta₁-receptorantagonist: dit effect wordt toegeschreven aan de SRRR-enantiomeer (d-enantiomeer).
  .  het heeft een licht vaatverwijdend effect, als gevolg van een interactie met de
    L-arginine/stikstofmonoxidebaan.
  Enkelvoudige en herhaalde nebivolol-doses verlagen de hartfrequentie en de bloed­druk bij rust en bij
inspanning, zowel bij normotensieve personen als bij hyper­tensie­patiënten. Bij chronische behandeling blijft het
antihypertensieve effect gehandhaafd.

Bij therapeutische doses treedt geen alfa-adrenerg antagonisme op.
Tijdens acute en chronische behandeling van hypertensiepatiënten met nebivolol vermindert
de systemische vaatweerstand. Ondanks de lagere hartfrequentie kan de vermindering van het
hartminuutvolume zowel tijdens rust als bij inspanning gering blijven, als gevolg van het
grotere slagvolume. De klinische relevantie van deze hemodynamische verschillen ten opzichte
van andere beta₁-receptorantagonisten is niet geheel vastgesteld.
Bij hypertensiepatiënten versterkt nebivolol de door stikstofmonoxide (NO) teweeggebrachte
vaatreactie op acetylcholine (Ach), die bij patiënten met functiestoornissen van het endotheel
verminderd is.

In een placebogecontroleerde mortaliteit-morbiditeitsstudie bij 2128 patiënten  70 jaar (gemiddelde
leeftijd 75,2 jaar) met stabiel chronisch hartfalen, al dan niet met een verminderde linkerventrikelejectiefractie
(gemiddelde LVEF: 36  12,3%, met de volgende verdeling: LVEF minder dan 35% bij 56% van de patiënten,
LVEF tussen 35% en 45% bij 25% van de patiënten en LVEF hoger dan 45% bij 19% van de patiënten) die
gemiddeld 20 maanden lang werden gevolgd, verlengde nebivolol, toegevoegd aan standaardbehandeling,
significant de tijd tot overlijden of ziekenhuisopname om cardiovasculaire redenen (primair eindpunt voor
werkzaamheid), met een relatieve risicodaling van 14% (absolute daling: 4,2%). Deze risicodaling begon na 6
behandelmaanden en bleef de gehele behandelduur bestaan (gemiddelde duur: 18 maanden). Het effect van
nebivolol was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, of linkerventrikel ejectiefractie van de studiepopulatie. Het
gunstige effect op de mortaliteit ongeacht de oorzaak was, vergeleken met placebo, niet statistisch significant
(absolute daling: 2,3%).
Bij de patiënten behandeld met nebivolol werd een daling van de plotselinge sterfte gezien (4,1%
tegenover 6,6%, een relatieve daling van 38%).

In vitro en in vivo dierproeven hebben uitgewezen dat nebivolol geen intrinsieke
sympathicomimetische activiteit bezit.
In vitro en in vivo dierproeven hebben uitgewezen dat, in farmacologische doses, nebivolol geen
membraan-stabiliserende werking heeft.
Nebivolol oefent bij gezonde vrijwilligers geen significant effect uit op de maximale inspanningscapaciteit of op
het uithoudingsvermogen. Beschikbare preklinische en klinische gegevens bij hypertensieve patiënten hebben
geen nadelige effecten op de erectiele disfunctie aangetoond.

De beide nebivolol enantiomeren worden na orale toediening snel geabsorbeerd. De absorptie van nebivolol
wordt niet beïnvloed door voedselinname; Nobiten kan zowel tijdens de maaltijd als tussen de maal­tijden door
worden ingenomen. Nebivolol wordt intensief gemetaboliseerd, deels tot actieve hydroxy-metabolie­ten. Het
metabolisme van nebivolol verloopt via alicyclische en aromatische hydroxylering, N-dealkylering en
glucuronidering, tevens worden glucuronides van hydroxymetabolieten gevormd. Het metabolisme van nebivolol
is onderhevig aan CYP2D6-afhankelijk genetisch oxidatief polymorfisme. De orale biologische beschikbaarheid
van nebivolol is gemiddeld 12% bij snelle metaboliseerders, is vrijwel volledig bij langzame metaboliseerders.
Bij steady-state en bij een zelfde dosis, zijn de piek plasma spiegels van onveranderd nebivolol ongeveer 23 maal
hoger in langzame metaboliseerders dan in snelle metaboliseerders. Wanneer onveranderde stof plus actieve
metabolieten worden beschouwd, is het verschil in piek plasma gehalte 1,3 -1,4-voudig. Omwille van het verschil
in metabolisatiesnelheid, dient de dosis van Nobiten telkens aangepast aan de individuele behoefte van de patiënt:
langzame metaboliseerders kunnen daarom lagere dosissen behoeven.
In snelle metaboliseerders zijn de eliminatiehalfwaardetijden van de nebivolol-enantiomeren ongeveer 10
uur. In langzame metaboliseerders is dat 3-5 maal zo lang. Bij snelle metaboliseerders zijn de bereikte
plasmaspiegels van de RSSS-enantiomeer iets hoger dan die van de SRRR-enantiomeer. In langzame
metaboliseerders is het verschil groter. In snelle metaboliseerders zijn de eliminatiehalfwaardetijden van de
hydroxymetabolieten van beide enantiomeren ongeveer 24 uur en in langzame metaboliseerders ongeveer
tweemaal zo lang.
De meeste patiënten (snelle metaboliseerders) bereiken een steady-state plasma spiegel binnen de 24 uur
voor nebivolol en binnen enkele dagen voor de hydroxy-metabolieten. Binnen een gebied van 1-30 mg zijn de
plasmaconcentraties proportioneel met de dosis. De far­macokinetische eigenschappen van nebivolol worden niet
beïnvloed door de leeftijd.

In het plasma zijn de beide nebivololenantiomeren vooral gebonden aan albumine. De eiwitbinding van
SRRR-nebi­volol en RSSS-nebivolol in het plasma bedraagt 98,1% respectievelijk 97,9%.
Eén week na de toediening is 38% van de dosis uitgescheiden via de urine en 48% via de feces. De
excretie met de urine van onveranderd nebivolol bedraagt minder dan 0,5% van de toegediende dosis.

Preklinische gegevens uit conventionele studies naar genotoxiciteit, reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit en carcinogeniciteit, laten geen speciaal risico zien voor de mens. Nadelige effecten op de voortplantingsfunctie werden alleen waargenomen bij hoge doses, die de aanbevolen maximale dosis voor de mens met een veelvoud overschrijden (zie rubriek 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Polysorbaat 80 (E433)
Hypromellose (E464)
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Natriumcros­car­mellose (E468)
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Magne­sium­stearaat (E572)

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Tabletten in blisterverpakking (PVC/aluminium).
Verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

7. Houder van de vergunning voor het in DE Handel brengen

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

België
BE177703

Luxemburg
Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen: 2011041087

Nationale nummers:

• Nobiten 5mg tabletten – 14 tabletten: 0306479
• Nobiten 5mg tabletten – 56 tabletten: 0306496
• Nobiten 5mg tabletten – 100 tabletten: 0530508
• Nobiten 5mg tabletten – 28 tabletten: 0306482
• Nobiten 5mg tabletten – 56 tabletten UD: 0306501
• Nobiten 5mg tabletten – 100 tabletten UD: 0628701

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 9 augustus 1996
Datum van hernieuwing van de vergunning: 13 januari 2011

10/2024

Datum van goedkeuring van de tekst: 11/2024