Tolerantie:
Na herhaald gebruik gedurende verschillende weken kan het hypnotische effect van benzodiazepines verminderen.

Afhankelijkheid:
Het gebruik van thiëno- of benzodiazepines kan leiden tot lichamelijke en psychische afhankelijkheid. Het risico vergroot met de dosis en de behandelingsduur; het is groter bij patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of geneesmiddelenmisbruik.

Ontwenning:
Bij lichamelijke afhankelijkheid kan een plotse stopzetting van de behandeling of een snelle verlaging van de dosering van clotiazepam ontwenningsreacties veroorzaken die levensbedreigend kunnen zijn. Deze kunnen variëren van milde dysforie en slapeloosheid tot een ernstig syndroom dat buik- en spierkrampen, braken, zweten, tremor en convulsies kan omvatten. Andere symptomen kunnen optreden, zoals hoofdpijn, spierpijn, spasmen, extreme angst, spanning, agitatie, verwardheid en prikkelbaarheid. In ernstige gevallen kunnen de volgende tekenen en symptomen, waaronder reacties die levensbedreigend kunnen zijn, optreden: derealisatie, depersonalisatie, hyperacusis, versuffing en kriebelingen in de ledematen, overgevoeligheid voor licht, geluid en lichamelijk contact, hallucinaties, epilepsieaanvallen, delirium tremens, depressie, manie, psychose en suïcidaliteit.

Rebound-slapeloosheid en angst:
Bij stopzetting van de behandeling kan zich een voorbijgaand syndroom manifesteren waarbij de symptomen die tot de behandeling met clotiazepam leidden opnieuw en in een ernstigere vorm optreden. Het kan gepaard gaan met andere reacties zoals stemmingswisselingen, angst of slaapstoornissen en agitatie. Omdat het risico van een ontwenningssyndroom en een rebound-effect groter is bij een plotse stopzetting van de behandeling, wordt de geleidelijke afbouw van de behandeling aanbevolen.

Geneesmiddelenmisbruik:
Geneesmiddelenmisbruik is een bekend risico voor benzodiazepines en patiënten dienen dienovereenkomstig te worden gecontroleerd wanneer ze clotiazepam krijgen. Benzodiazepines kunnen worden misbruikt. Er zijn meldingen geweest van sterfgevallen door overdoses wanneer benzodiazepines worden ingenomen met andere onderdrukkers van het CZS, waaronder opioïden, andere benzodiazepines, alcohol en/of illegale stoffen. Met deze risico’s dient rekening te worden gehouden wanneer clotiazepam wordt voorgeschreven of toegediend. Om deze risico’s te verlagen dient de laagste effectieve dosis te worden gebruikt, en dienen patiënten advies te krijgen over correcte bewaring en verwijdering van ongebruikt geneesmiddel om misbruik (bijv. door vrienden en naasten) te voorkomen.

Behandelingsduur:
De behandelingsduur dient zo kort mogelijk te zijn (zie rubriek 4.2 “Dosering en wijze van toediening”) afhankelijk van de indicatie. De behandeling mag niet langer dan 4 weken duren bij patiënten die aan slapeloosheid lijden en 8 tot 12 weken bij angstige patiënten, met inbegrip van de periode van dosisverlaging. De behandeling mag alleen verlengd worden na herevaluatie van de toestand van de patiënt.

Bij het instellen van de behandeling dient de patiënt geïnformeerd te worden dat de behandeling van beperkte duur is en moet hem exact uitgelegd worden hoe de dosering zal afgebouwd worden. Het is bovendien belangrijk dat de patiënt op de hoogte is van een mogelijk rebound-effect, zodat hij minder bang moet zijn voor deze symptomen wanneer ze optreden bij stopzetting van de behandeling.

Amnesie:
Benzodiazepines kunnen anterograde amnesie veroorzaken, die meestal enkele uren na inname van het product optreedt. Om dit risico te verminderen, moeten de patiënten ervoor zorgen dat ze een ononderbroken slaap van 7-8 uur hebben (zie ook rubriek 4.8 “Bijwerkingen”).

Psychiatrische en paradoxale reacties:
Bij het gebruik van benzodiazepines kunnen ongeduld, agitatie, prikkelbaarheid, agressiviteit, waanvoorstellingen, woedeaanvallen, nachtmerries, hallucinaties, psychosen, ongepast gedrag en andere gedragsbijwerkingen optreden. In dergelijk geval dient het gebruik van het geneesmiddel onderbroken te worden.
Deze effecten kunnen vaker voorkomen bij kinderen en oudere patiënten.

Wanneer een behandeling met de maximaal aanbevolen doseringen niet of niet meer de verwachte gunstige effecten heeft, wordt het niet aanbevolen de dosering nog meer te verhogen vanwege het gevaar van versterking van de bijwerkingen en de afhankelijkheidsrisico’s.

De behandeling dient met voorzichtigheid te worden ingesteld bij epilepsiepatiënten.

Gebruik bij oudere patiënten/patiënten met organische hersenstoornissen/respiratoire insufficiëntie:
Oudere of verzwakte patiënten kunnen gevoeliger zijn voor het geneesmiddel. Clotiazepam dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen vanwege het risico op sedatie en/of musculoskeletale zwakte die het risico op vallen, met ernstige gevolgen in deze populatie, kunnen verhogen. Oudere patiënten dienen een verlaagde dosis te krijgen (zie rubriek 4.2). Een lagere dosis wordt ook aanbevolen bij patiënten met organische hersenstoornissen, chronische respiratoire insufficiëntie (vanwege het risico van respiratoire depressie) of zeer oude patiënten.

Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met ernstige nierstoornissen wordt een aangepaste dosering aanbevolen. Bij nierinsufficiëntie dient de dosis clotiazepam verlaagd te worden.

Gebruik bij leverinsufficiëntie:
Benzodiazepines zijn niet aangewezen bij ernstige leverinsufficiëntie omdat ze encefalopathie kunnen veroorzaken. Bij lichte of matige leverinsufficiëntie dient de dosis clotiazepam verlaagd te worden. Bij een gewijzigde leverfunctie moeten gepaste therapeutische maatregelen genomen worden zoals stopzetting van de behandeling.

Gebruik bij hartinsufficiëntie:
Bij patiënten met hartstoornissen is een aangepaste dosering aanbevolen.

Pediatrische patiënten:
Benzodiazepines mogen alleen aan kinderen toegediend worden na een uiterst nauwgezette evaluatie van de noodzaak van een dergelijke behandeling. De behandelingsduur dient zo kort mogelijk te zijn. Het gebruik van benzodiazepines bij kinderen jonger dan 6 jaar is voorbehouden voor zeldzame specifieke indicaties na beslissing en onder toezicht van een specialist (neuropediater, psychiater). Kinderen zijn gevoeliger voor de effecten van benzodiazepines op het CZS. De niet volledige ontwikkeling van het metaboliseringsschema kan de vorming van niet-actieve metabolieten gedeeltelijk of volledig verhinderen.

Benzodiazepines zijn niet aanbevolen bij de primaire behandeling van psychotische ziekte.

Benzodiazepines mogen niet alleen gebruikt worden voor de behandeling van depressie of angst geassocieerd met depressie (ze kunnen bij deze patiënten zelfmoord bevorderen).

Benzodiazepines moeten met uiterste voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of geneesmiddelenmisbruik.

Lactose:
Patiënten met galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie (zeldzame erfelijke aandoeningen) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium:
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Risico door het gelijktijdig gebruik van opioïden:
Het gelijktijdig gebruik van clotiazepam en opioïden kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Omwille van deze risico’s, moet het gelijktijdig voorschrijven van sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of opioïd-gerelateerde geneesmiddelen worden beperkt tot patiënten voor wie er geen andere behandelingsopties mogelijk zijn. Als wordt besloten om clotiazepam gelijktijdig met opioïden voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt en moet de duur van de behandeling zo kort mogelijk zijn (zie ook de algemene aanbevelingen omtrent dosering in rubriek 4.2).
Patiënten moeten nauwlettend worden opgevolgd voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In deze context wordt het ten zeerste aanbevolen om patiënten en hun verzorgers (indien aanwezig) te informeren om alert te zijn voor deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Specifieke studies: effecten van andere geneesmiddelen op clotiazepam
Het gelijktijdige gebruik van clotiazepam en alcohol is niet aanbevolen: het gebruik van het product in combinatie met alcohol kan een sterkere sedatie veroorzaken en de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.

Voorzichtigheid is ook aanbevolen bij toediening van clotiazepam met onderdrukkers van het CZS: onderdrukkende effecten van het centraal zenuwstelsel, met inbegrip van ademhalingsdepressie, kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik met antipsychotica (neuroleptica), hypnotica, anxiolytica, sedativa, MAO-remmers en andere antidepressiva, narcotische analgetica, anti-epileptica, anesthetica en sedatieve antihistaminica.

Opioïden
Gelijktijdig gebruik van sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of opioïd-gerelateerde geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden als gevolg van het additief depressieve effect op het CZS. De dosering en de duur van het gelijktijdige gebruik moeten beperkt worden (zie rubriek 4.4).
Narcotische analgetica kunnen ook een euforieversterkend effect hebben, wat leidt tot een grotere psychische afhankelijkheid.

Verbindingen die sommige leverenzymen remmen (vooral cytochroom P450) kunnen de werking van benzodiazepines versterken. Dit geldt ook, in mindere mate, voor benzodiazepines die alleen door conjugatie gemetaboliseerd worden.

De metabole klaring van clotiazepam wordt niet significant beïnvloed door de gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva, cimetidine en isoniazide.

Theofylline is een benzodiazepine-antagonist.

Zwangerschap:
In veel studies werd een verhoogd risico van congenitale misvormingen gemeld bij behandeling met producten uit dezelfde therapeutische klasse tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Aangezien een behandeling met dergelijke producten meestal niet hoogdringend is, dient het gebruik van CLOZAN tijdens het eerste trimester van de zwangerschap vermeden te worden. Na deze periode dient de behandeling met voorzichtigheid, en alleen wanneer een duidelijk therapeutisch effect kan worden verwacht, te worden ingesteld.

Een vrouw die zwanger kan worden en aan wie clotiazepam voorgeschreven wordt, moet contact opnemen met haar arts wanneer ze een zwangerschap plant of vermoedt zodat de arts eventueel kan beslissen om de behandeling stop te zetten.

Indien clotiazepam om medische redenen in hoge dosissen toegediend wordt aan het einde van de zwangerschap of tijdens de bevalling, kunnen effecten zoals hypothermie, hypotonie en een licht “respiratory distress syndrome” optreden bij pasgeborenen als gevolg van de farmacologische werking van het werkzame bestanddeel.

Bovendien kunnen kinderen van wie de moeder aan het einde van de zwangerschap herhaaldelijk benzodiazepines genomen heeft, een lichamelijke gewenning ontwikkeld hebben en post partum ontwenningssymptomen vertonen.

Borstvoeding:
Aangezien benzodiazepines in de moedermelk terechtkomen, wordt hun toediening tijdens de borstvoeding niet aanbevolen.

Sedatie, amnesie, verminderde concentratie en gewijzigde spierfunctie kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen negatief beïnvloeden. De patiënten moeten worden op de hoogte gebracht van het optreden van deze effecten en zij moeten worden gewaarschuwd in geval van autogebruik of bedienen van gevaarlijke machines wanneer zij dit geneesmiddel innemen. Onvoldoende slaap verhoogt het risico van verminderde waakzaamheid (zie ook rubriek 4.5 “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”).

Symptomen van overdosering:
- In lichte gevallen: sufheid, verwardheid, lethargie, slaperigheid, verminderde reflexen
- In ernstigere gevallen: ataxie, hypotonie, hypotensie, ademhalingsdepressie, zelden coma en zeer zelden overlijden.
De behandeling dient symptomatisch te zijn en het opwekken van braken binnen het uur (als de patiënt bij bewustzijn is) of een evacuerende maagspoeling met bescherming van de luchtwegen (als de patiënt bewusteloos is) en/of toediening van actieve kool (wanneer de maagspoeling de absorptie niet vermindert) worden aanbevolen.

Antidotum: flumazenil is aangewezen bij ernstige intoxicatie met coma en/of respiratoire insufficiëntie. De aanbevolen initiële IV dosis bedraagt 0,3 mg. Indien de gewenste graad van bewustzijn niet binnen 60 seconden bereikt wordt, kunnen nieuwe injecties toegediend worden tot de patiënt ontwaakt of tot een maximale totale dosis van 2 mg. Gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva of andere geneesmiddelen die convulsies kunnen veroorzaken, en ECG-afwijkingen (QRS- of QT-verlenging) zijn belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van flumazenil.

Intoxicatie in combinatie met het gebruik van alcohol of andere geneesmiddelen of in geval van onderliggende pathologie kan fataal zijn en vereist een dringende ziekenhuisopname. In dit geval zullen de respiratoire en cardiovasculaire functies in een intensieve verzorgingseenheid gecontroleerd worden.

Farmacotherapeutische categorie: thiënodiazepines, ATC-code: N05B A21.

Het farmacologische profiel van CLOZAN is vergelijkbaar met dat van de producten uit de klasse van de benzodiazepines.

Het werkingsmechanisme van clotiazepam, een thiënodiazepinederivaat, is niet volledig bekend. Het benadert dat van de benzodiazepines, die vooral inwerken ter hoogte van het limbische systeem, het hersengebied dat rechtstreeks bij de emotionele toestanden betrokken is. De werking van de benzodiazepines houdt verband met een verhoogde fixatie van gamma-aminoboterzuur (GABA) ter hoogte van de GABA-ergische receptoren, die het inhiberend vermogen van GABA versterkt.

Op farmacodynamisch gebied oefent clotiazepam, zoals alle benzodiazepines, anxiolytische, anticonvulsieve, spierverslappende en hypnosedatieve effecten uit.

Absorptie
Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt na ongeveer 60 minuten en de eliminatiehalfwaardetijd van clotiazepam bedraagt 3 tot 4 uur.

Biotransformatie/Eliminatie
Clotiazepam wordt snel en in hoge mate gemetaboliseerd (eliminatiehalfwaardetijd van de metabolieten varieert tussen 3 en 18 uur). Sommige van deze metabolieten dragen bij tot de farmacologische werking van clotiazepam. De ongewijzigde substantie wordt niet teruggevonden in de urine. De binding aan humaan serumalbumine bedraagt 93 tot 95%.

Tabletten 5 mg: lactosemonohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, natriumcarmellose, chinolinegeel (E104) lak, patentblauw V (E131) lak, talk, magnesiumstearaat.

Tabletten 10 mg: lactosemonohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, natriumcarmellose, chinolinegeel (E104) lak, talk, magnesiumstearaat.

Niet van toepassing.

60 maanden.

Bewaren bij kamertemperatuur (15°-25°C). Gebruik CLOZAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.

Gleuftabletten van 5 mg en 10 mg beschikbaar in dozen van 20 en 50 tabletten in PVC/aluminium blisterverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 06/11/1984.
B. Datum van de hernieuwing van de vergunning: 24/04/2009.