Medische supervisie
Neoral-Sandimmun mag alleen worden voorgeschreven door artsen, die ervaren zijn in immunosuppressiebehandeling en een goede follow-up kunnen bieden met inbegrip van een regelmatig volledig lichamelijk onderzoek, meting van de bloeddruk en controle van de veiligheidsparameters in een laboratorium. Transplantatiepatiënten die dit geneesmiddel krijgen, dienen behandeld te worden in klinieken met een adequaat laboratorium en adequate ondersteunende medische voorzieningen. De arts die verantwoordelijk is voor de onderhoudsbehandeling dient volledige informatie te krijgen voor de follow-up van zijn patiënt.

Lymfomen en andere maligniteiten
Zoals andere immunosuppressiva, verhoogt ciclosporine het risico op de ontwikkeling van lymfomen en andere kwaadaardige tumoren, in het bijzonder deze van de huid. Dit verhoogde risico lijkt eerder samen te hangen met de mate en de duur van de immunosuppressie dan met het gebruik van specifieke agentia.

Een therapeutisch schema bestaand uit meerdere immunosuppressiva (met inbegrip van ciclosporine) moet dus met voorzichtigheid gebruikt worden, omdat dit lymfoproliferatieve aandoeningen en tumoren van solide organen met zich kan meebrengen, soms met melding van fatale afloop.

Wegens het mogelijke risico op maligniteiten van de huid, moeten patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, vooral deze die behandeld worden voor psoriasis of atopische dermatitis, gewaarschuwd worden om overmatige, onbeschermde blootstelling aan de zon te vermijden. Deze patiënten mogen niet gelijktijdig ultraviolet-B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie krijgen.

Infecties
Zoals andere immunosuppressiva, maakt ciclosporine de patiënten vatbaar voor de ontwikkeling van verschillende bacteriële, schimmel-, parasitaire en virale infecties, vaak met opportunistische pathogenen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), voornamelijk tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd waargenomen bij patiënten die ciclosporine kregen. Deze aandoeningen zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve last en er moet rekening mee gehouden worden bij de differentiële diagnose bij immunogesuppresseerde patiënten met een verslechterende nierfunctie of met neurologische symptomen. Ernstige en/of fatale gevallen werden gemeld. Doeltreffende preventieve en therapeutische strategieën moeten worden toegepast, in het bijzonder bij patiënten die een veelvoudige en langdurige behandeling met immunosuppressiva krijgen.

Niertoxiciteit
Een frequent optredende en potentieel ernstige complicatie, een stijging van het serumcreatinine en -ureum, kan gedurende de behandeling met Neoral-Sandimmun optreden. Deze functionele veranderingen zijn dosisafhankelijk en zijn in het begin omkeerbaar en reageren doorgaans op een verlaging van de dosis. Tijdens langdurige behandeling kunnen sommige patiënten renale structuurveranderingen ontwikkelen (bv. interstitiële fibrose), die bij niertransplantatiepatiënten moeten worden gedifferentieerd van veranderingen ten gevolge van chronische afstoting. Regelmatige controle van de nierfunctie is daarom noodzakelijk in overeenstemming met de lokale richtlijnen voor de indicatie in kwestie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Levertoxiciteit
Neoral-Sandimmun kan ook een dosisafhankelijke en omkeerbare stijging van serumbilirubine en van leverenzymen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Er zijn opgevraagde en spontane meldingen geweest van hepatotoxiciteit en leverschade, waaronder cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen bij patiënten behandeld met ciclosporine. De meeste meldingen betroffen patiënten met significante comorbiditeiten, onderliggende aandoeningen en andere complicerende factoren waaronder complicaties van infecties en bijkomende medicatie die hepatotoxisch kan zijn. In sommige gevallen, voornamelijk bij transplantatiepatiënten, werd een fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8). De parameters om de leverfunctie te bepalen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en bij abnormale waarden kan een dosisverlaging nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Ouderen (leeftijd 65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten moet de nierfunctie zeer nauwkeurig gecontroleerd worden.

Monitoring van de ciclosporinewaarden (zie rubriek 4.2)
Wanneer Neoral-Sandimmun gebruikt wordt bij transplantatiepatiënten, is de routine-monitoring van het ciclosporinegehalte in het bloed een belangrijke veiligheidsmaatregel. Voor de meting van de ciclosporineconcentratie in volbloed heeft een specifiek monoklonaal antilichaam de voorkeur (meting van de moedersubstantie), hoewel ook een HPLC-methode, die eveneens de moedersubstantie meet, kan worden gebruikt. Als plasma of serum wordt gebruikt, dient een gestandaardiseerd separatieprotocol te worden gevolgd (tijd en temperatuur). Voor de initiële controle van patiënten die een levertransplantatie ondergaan, dienen specifieke monoklonale antistoffen te worden gebruikt, hetzij alleen, hetzij samen met niet-specifieke monoklonale antistoffen om zeker te zijn van een dosering die een doeltreffende immunosuppressie geeft.

Bij niet-transplantatiepatiënten wordt aanbevolen om de ciclosporinespiegels in het bloed af en toe te meten, bv. als Neoral-Sandimmun samen wordt toegediend met stoffen die de farmacokinetiek van ciclosporine kunnen beïnvloeden, of bij een ongewone klinische respons (bv. bij gebrek aan werkzaamheid of toegenomen geneesmiddelintolerantie zoals nierinsufficiëntie).

Het moet worden benadrukt dat de ciclosporineconcentratie in het bloed, het plasma of het serum slechts één van de talrijke factoren is, die de klinische toestand van de patiënt bepaalt. Daarom dienen de resultaten alleen als een leidraad voor de aanpassing van de dosis, in de totale context van andere klinische en laboratoriumonderzoeken.

Hypertensie
Tijdens de behandeling met Neoral-Sandimmun moet de bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. Indien hypertensie optreedt, moet een toepasselijke behandeling met een antihypertensivum worden ingesteld. De voorkeur moet gegeven worden aan een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine, bv. isradipine (zie rubriek 4.5).

Verhoogde bloedlipiden
Aangezien gemeld werd dat Neoral-Sandimmun een lichte en omkeerbare stijging van de bloedlipiden induceert, wordt aanbevolen de lipidenspiegel te bepalen vóór de behandeling en na de eerste maand van de behandeling. Bij gestegen waarden moet een beperking van voedingsvetten en, indien nodig, een verlaging van de dosis in overweging genomen worden.

Hyperkaliëmie
Ciclosporine verhoogt het risico op hyperkaliëmie, in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is eveneens geboden wanneer ciclosporine samen met kaliumsparende geneesmiddelen wordt toegediend (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II-receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, alsook bij patiënten die een kaliumrijk dieet volgen. In deze gevallen is het aangeraden het kaliumgehalte te controleren.

Hypomagnesiëmie
Ciclosporine verhoogt de klaring van magnesium. Dit kan leiden tot symptomatische hypomagnesiëmie, in het bijzonder tijdens de periode rondom de transplantatie. Het is dus aanbevolen het serummagnesiumgehalte te controleren gedurende deze periode, vooral wanneer er neurologische symptomen/klachten zijn. Indien noodzakelijk, moeten magnesiumsupplementen worden toegediend.

Hyperurikemie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met hyperurikemie.

Verzwakte levende vaccins
Gedurende een behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder doeltreffend zijn. Het gebruik van verzwakte levende vaccins moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Interacties
Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de plasmaspiegel van ciclosporine in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie van CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.5).

De niertoxiciteit moet worden gecontroleerd als ciclosporine wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking (zie rubriek 4.5). De klinische toestand van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de bloedspiegels van ciclosporine te controleren en de dosis ciclosporine aan te passen.

Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden (zie rubriek 4.5).

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).

Na het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste 3 uur.

Bijkomende voorzorgen bij niet-transplantatie-indicaties
Patiënten met een verstoorde nierfunctie (behalve patiënten met het nefrotisch syndroom die een aanvaardbare graad van nierinsufficiëntie hebben), ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde infecties of die een maligniteit hebben, zouden geen ciclosporine mogen krijgen.

Voor de behandeling wordt gestart, moet een betrouwbare bepaling van de nierfunctie worden uitgevoerd met minimaal twee metingen van de gGFS. De nierfunctie moet gedurende de behandeling frequent worden bepaald zodat de dosis kan worden aangepast (zie rubriek 4.2).

Bijkomende voorzorgen bij endogene uveïtis
Neoral-Sandimmun moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met het neurologisch Behçet-syndroom. De neurologische toestand van deze patiënten moet zorgvuldig worden gecontroleerd.

Ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met endogene uveïtis is beperkt.

Bijkomende voorzorgen bij nefrotisch syndroom
Patiënten met een abnormale nierfunctie vóór de behandeling moeten een begindosis van 2,5 mg/kg per dag krijgen en moeten zeer nauwlettend worden gecontroleerd.

Bij sommige patiënten kan het moeilijk zijn een door Neoral-Sandimmun veroorzaakte nierdisfunctie op te sporen vanwege veranderingen van de nierfunctie door het nefrotisch syndroom zelf. Dit verklaart waarom in zeldzame gevallen structurele afwijkingen van de nieren in associatie met Neoral-Sandimmun werden waargenomen zonder dat een stijging van het serumcreatinine werd vastgesteld. Een nierbiopsie moet worden overwogen bij patiënten met steroïd-afhankelijke ‘minimal-change’ nefropathie bij wie Neoral-Sandimmun gedurende meer dan één jaar werd gebruikt.

Bij patiënten met het nefrotisch syndroom en behandeld met immunosuppressiva, werden af en toe maligne tumoren (waaronder Hodgkin-lymfoom) gemeld.

Bijkomende voorzorgen bij reumatoïde artritis
Na 6 maanden behandeling moet de nierfunctie om de 4 tot 8 weken worden bepaald, afhankelijk van de stabiliteit van de ziekte, de co-medicatie en bijkomende aandoeningen. Frequentere controles zijn nodig, als de dosis van Neoral-Sandimmun wordt verhoogd of als tegelijk ook een behandeling met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen wordt ingesteld of als de dosis daarvan wordt verhoogd. Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun kan ook nodig zijn wanneer hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet onder controle te krijgen is door een geschikte therapie.

Zoals bij andere langdurige immunosuppressieve behandelingen moet rekening worden gehouden met een verhoogd risico op lymfoproliferatieve aandoeningen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden indien Neoral-Sandimmun samen met methotrexaat wordt toegediend, vanwege nefrotoxische synergie.

Bijkomende voorzorgen bij psoriasis
Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun is aanbevolen indien hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet met geschikte therapie onder controle kan worden gebracht.

Oudere patiënten mogen alleen worden behandeld in geval van invaliderende psoriasis en hun nierfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd.

De ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met psoriasis is beperkt.

De ontwikkeling van maligne tumoren (vooral van de huid) bij psoriasispatiënten werd zowel bij ciclosporine als bij conventionele immunosuppressieve behandeling gemeld. Huidletsels die niet typisch zijn voor psoriasis, maar waarvan wordt vermoed dat ze maligne of premaligne zijn, moeten worden gebiopteerd vóór de behandeling met Neoral-Sandimmun wordt gestart. Patiënten met maligne of premaligne huidafwijkingen zouden alleen met Neoral-Sandimmun mogen worden behandeld na geschikte behandeling van deze letsels en als er geen andere optie voor succesvolle behandeling is.

Bij een klein aantal psoriasispatiënten behandeld met Neoral-Sandimmun, traden lymfoproliferatieve aandoeningen op. Deze verdwenen bij het onmiddellijk stoppen met het geneesmiddel.

Patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met UVB-bestraling of PUVA-fotochemotherapie.

Bijkomende voorzorgen bij atopische dermatitis
Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun is aanbevolen indien hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet met geschikte therapie onder controle kan worden gebracht.

De ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met atopische dermatitis is beperkt.

Oudere patiënten mogen alleen worden behandeld in geval van invaliderende atopische dermatitis en hun nierfunctie zou zorgvuldig moeten worden gecontroleerd.

Goedaardige lymfadenopathie gaat gewoonlijk gepaard met opflakkeringen van atopische dermatitis en verdwijnt steeds spontaan of bij de algemene verbetering van de ziekte.

Een lymfadenopathie, vastgesteld tijdens een behandeling met ciclosporine, moet regelmatig worden gecontroleerd.

Indien de lymfadenopathie niet verdwijnt ondanks verbetering van de ziekte-activiteit, moet als voorzorgsmaatregel een biopsie plaatsvinden om een lymfoom uit te sluiten.

Hoewel het wenselijk is te wachten tot actieve herpes simplex infecties genezen zijn voordat een behandeling met Neoral-Sandimmun wordt gestart, betekent het optreden ervan tijdens de behandeling niet noodzakelijkerwijs dat de behandeling moet worden stopgezet, tenzij de infectie ernstig is.

Huidinfecties met Staphylococcus aureus zijn geen absolute contra-indicatie voor de behandeling met Neoral-Sandimmun, maar moeten onder controle worden gebracht met geschikte antibiotica. Het gebruik van oraal erytromycine, waarvan bekend is dat het de concentratie van ciclosporine in het bloed kan verhogen (zie rubriek 4.5), moet worden vermeden. Als er geen alternatief is, moeten de bloedspiegels van ciclosporine, de nierfunctie en de bijwerkingen van ciclosporine nauwgezet worden gecontroleerd.

Patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met UVB-bestraling of PUVA-fotochemotherapie.

Pediatrisch gebruik bij niet-transplantatie-indicaties
Behalve voor de behandeling van nefrotisch syndroom, is er niet voldoende ervaring met Neoral-Sandimmun. Het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen jonger dan 16 jaar voor niet-transplantatie-indicaties anders dan nefrotisch syndroom kan niet worden aanbevolen.

Speciale hulpstoffen: polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie
Neoral-Sandimmun bevat polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.

Speciale hulpstoffen: ethanol
Neoral-Sandimmun bevat 10, 25, 50, 100 mg alcohol (ethanol) in respectievelijk elke 10, 25, 50, 100 mg capsule Neoral-Sandimmun, overeenkomend met 11,8% v/v. Een dosis van 500 mg Neoral-Sandimmun bevat 500 mg ethanol dat overeenkomt met bijna 13 ml bier of 5 ml wijn. De kleine hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft geen merkbaar effect.

Speciale hulpstoffen: natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 10, 25, 50, 100 mg capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Geneesmiddeleninteracties
Van de vele geneesmiddelen waarvan gemeld is dat ze een interactie hebben met ciclosporine, worden hieronder alleen degenen vermeld waarvan de interacties duidelijk aangetoond zijn en waarvan geacht wordt dat ze klinische implicaties hebben.

Van verschillende middelen is bekend dat zij de ciclosporinespiegels in plasma of volbloed ofwel verhogen ofwel verlagen, gewoonlijk door het remmen of het induceren van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van ciclosporine, in het bijzonder CYP3A4.

Ciclosporine is ook een remmer van CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten en kan de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden en die een substraat zijn van dit enzym en/of deze transporters, verhogen.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verlagen of verhogen: bij transplantatiepatiënten moeten de ciclosporinespiegels vaak worden gemeten en indien nodig moet de dosis van ciclosporine worden aangepast, vooral op het moment van het starten of stoppen met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Bij niet-transplantatiepatiënten is het verband tussen de bloedspiegel en klinische effecten minder goed vastgesteld. Als tegelijkertijd geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat ze de ciclosporinespiegels verhogen, kan het geschikter zijn om frequent de nierfunctie te bepalen en zorgvuldig op ciclosporinegerelateerde bijwerkingen te controleren dan om de bloedspiegels te meten.

Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen
Alle inductoren van CYP3A4 en/of P-gp zullen de ciclosporinespiegels naar verwachting verlagen. Voorbeelden van geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen zijn:
Barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne; nafcilline, sulfadimidine i.v.; probucol; orlistat; Hypericum perforatum (Sint-Janskruid), ticlopidine, sulfinpyrazon, terbinafine, bosentan.

Producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt met Neoral-Sandimmun vanwege het risico op verlaagde bloedspiegels van ciclosporine en het daardoor verminderde effect (zie rubriek 4.3).

Rifampicine induceert het metabolisme van ciclosporine in de darmen en in de lever. Het kan nodig zijn om de dosis van ciclosporine met een factor 3 tot 5 te verhogen tijdens gelijktijdige toediening.

Octreotide verlaagt de orale absorptie van ciclosporine en het kan nodig zijn de dosis van ciclosporine met 50% te verhogen of over te schakelen op intraveneuze toediening.

Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verhogen
Alle remmers van CYP3A4 en/of P-gp kunnen de ciclosporinespiegels verhogen. Voorbeelden zijn:
Nicardipine, metoclopramide, orale anticonceptiva, methylprednisolon (hoge doses), allopurinol, cholinezuur en derivaten, proteaseremmers, imatinib, colchicine, nefazodon.

Macrolide-antibiotica: Erytromycine kan de blootstelling aan ciclosporine met een factor 4 tot 7 verhogen, wat soms leidt tot nefrotoxiciteit. Er is aangetoond dat claritromycine de blootstelling aan ciclosporine verdubbelt. Azitromycine verhoogt de ciclosporinespiegels met ongeveer 20%.

Azool antimycotica: ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol kunnen de blootstelling aan ciclosporine meer dan verdubbelen.

Verapamil verhoogt de bloedconcentraties van ciclosporine met een factor 2 tot 3.

Gelijktijdige toediening met telaprevir verhoogde de voor de dosis genormaliseerde blootstelling aan ciclosporine (AUC) met ongeveer een factor 4,64.

Amiodaron verhoogt de plasmaconcentratie van ciclosporine in belangrijke mate en verhoogt tevens het serumcreatinine. Deze interactie kan optreden lang nadat amiodaron is stopgezet, door de zeer lange halfwaardetijd (ongeveer 50 dagen).

Er is aangetoond dat danazol de bloedconcentraties van ciclosporine met ongeveer 50% verhoogt.

Diltiazem (in een dosis van 90 mg/dag) kan de plasmaconcentratie van ciclosporine met 50% verhogen.

Imatinib kan de blootstelling aan ciclosporine en de C_max met ongeveer 20% verhogen.

Cannabidiol (P-gp-remmer): Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van een andere calcineurineremmer tijdens gelijktijdig gebruik met cannabidiol. Deze interactie kan optreden als gevolg van de remming van intestinale P-gp-efflux, die leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van de calcineurineremmer. Ciclosporine en cannabidiol dienen daarom met voorzichtigheid gelijktijdig te worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Bij transplantatiepatiënten dienen de volbloeddalconcentraties van ciclosporine te worden gecontroleerd en moet de dosis ciclosporine indien nodig worden aangepast. Bij niet-transplantatiepatiënten dient controle van de bloedspiegels van ciclosporine, indien nodig met dosisaanpassing, te worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Levensmiddeleninteracties
Er is gemeld dat een gelijktijdige inname van grapefruit en grapefruitsap (pompelmoessap) de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verhoogt.

Combinaties met verhoogd risico op nefrotoxiciteit
Voorzichtigheid is geboden wanneer ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt met geneesmiddelen met een nefrotoxische synergie zoals aminoglycosiden (met inbegrip van gentamicine, tobramycine), amfotericine B, ciprofloxacine; vancomycine, trimethoprim (+ sulfamethoxazol); derivaten van fibrinezuur (bv. bezafibraat, fenofibraat); niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan,histamine-H₂-receptor-antagonisten (bv. cimetidine, ranitidine), methotrexaat (zie rubriek 4.4).

Bij gelijktijdig gebruik met een geneesmiddel dat een synergetische nefrotoxische werking kan hebben, moet de nierfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd. Als de nierfunctie in belangrijke mate daalt, moet de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel worden verlaagd of moet worden overwogen om een alternatieve behandeling te geven.

Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden vanwege het risico op nefrotoxiciteit en de farmacokinetische interactie via CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.4).

Gevolgen van Direct Acting Antivirals (DAA)-therapie (direct werkende antivirale middelen)
Aan de verdrijving van het HCV-virus gerelateerde veranderingen in de leverfunctie tijdens DAA-therapie kunnen gevolgen hebben voor de farmacokinetiek van ciclosporine. Nauwgezette controle is geboden en het kan nodig zijn om de dosering aan te passen om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van ciclosporine intact blijft.

Effecten van ciclosporine op andere geneesmiddelen
Ciclosporine is een remmer van CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-gp en organisch-aniontransporteiwitten (OATP). Gelijktijdige toediening van ciclosporine en geneesmiddelen die een substraat zijn voor CYP3A4, P-gp en OATP kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit.

Hieronder staan enkele voorbeelden daarvan:
Ciclosporine kan de klaring verlagen van digoxine, colchicine, HMG-CoA-reductaseremmers (statines) en etoposide. Als een van die geneesmiddelen samen met ciclosporine wordt toegediend, is nauwkeurige klinische observatie nodig om toxische verschijnselen van de geneesmiddelen vroeg te kunnen opsporen, zodat de dosering kan worden verlaagd of het middel kan worden stopgezet. Wanneer gelijktijdig toegediend met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines vermeden worden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. Veranderingen in blootstelling van veelgebruikte statines met ciclosporine zijn samengevat in Tabel 1. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse.

Tabel 1  Samenvatting van de blootstellingswijzigingen van vaak gebruikte statines met ciclosporine

Voorzichtigheid is aanbevolen wanneer ciclosporine samen met lercanidipine wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Na gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren, een Pgp-substaat, was de C_max van aliskiren ongeveer 2,5 keer toegenomen en de AUC-waarde ongeveer 5 keer. Het farmacokinetisch profiel van ciclosporine was echter niet significant gewijzigd. Gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van dabigatranetexilaat is niet aanbevolen omwille van de P-gp-inhibitoractiviteit van ciclosporine (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van nifedipine en ciclosporine kan resulteren in een hoger percentage tandvleeshyperplasie in vergelijking met ciclosporine alleen.

Bij gelijktijdige toediening van diclofenac en ciclosporine neemt de biologische beschikbaarheid van diclofenac significant toe, met als mogelijk gevolg een omkeerbare achteruitgang van de nierfunctie. De toegenomen biologische beschikbaarheid van diclofenac wordt zeer waarschijnlijk veroorzaakt door een vermindering van het hoge "first-pass" effect. Wanneer niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen met een zwak first-passeffect (bv. acetylsalicylzuur) samen met ciclosporine worden toegediend, valt een toename van de biologische beschikbaarheid ervan niet te verwachten.

In studies waarbij everolimus of sirolimus in combinatie met volledige doses ciclosporine voor micro-emulsie werd gebruikt, werden verhogingen van het serumcreatinine waargenomen. Dit effect is vaak omkeerbaar wanneer de dosis van ciclosporine wordt verlaagd. Everolimus en sirolimus hadden slechts een kleine invloed op de farmacokinetiek van ciclosporine. Het gelijktijdig toedienen van ciclosporine verhoogt significant de bloedspiegels van everolimus en sirolimus.

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en kaliumsparende geneesmiddelen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II-receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, omdat dit kan leiden tot een significante verhoging van het serumkalium (zie rubriek 4.4).

Ciclosporine kan de plasmaconcentratie van repaglinide verhogen en zo ook het risico op hypoglykemie.

Gelijktijdige toediening van bosentan en ciclosporine bij gezonde vrijwilligers verhoogt de blootstelling aan bosentan verscheidene malen en er was een 35% afname in de blootstelling aan ciclosporine. Gelijktijdige toediening van ciclosporine met bosentan wordt niet aanbevolen (zie bovenstaande deelrubriek “Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen” en rubriek 4.3).

De toediening van meerdere doses ambrisentan en ciclosporine aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een ongeveer 2-voudige toename van de blootstelling aan ambrisentan, terwijl de blootstelling aan ciclosporine marginaal verhoogd werd (ongeveer 10%).

Een significant verhoogde blootstelling aan antracyclineantibiotica (bv. doxorubicine, mitoxantron, daunorubicine) werd waargenomen bij oncologiepatiënten bij de intraveneuze gelijktijdige toediening van antracyclineantibiotica en zeer hoge doses ciclosporine.

Tijdens behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder werkzaam zijn en het gebruik van levende geattenueerde vaccins moet worden vermeden.

Interacties die leiden tot verlaging van de concentraties van andere geneeesmiddelen
Gelijktijdige toediening van ciclosporine en mycofenolaatnatrium of mycofenolaat-mofetil bij transplantatiepatiënten kan de gemiddelde blootstelling aan mycofenolzuur met 20-50% verminderen in vergelijking met andere immunosuppressiva. Met deze informatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden in het geval van onderbreking van of stoppen met ciclosporinetherapie.

Het samen toedienen van een eenmalige dosis ciclosporine (200 mg of 600 mg) met een eenmalige dosis eltrombopag (50 mg) verminderde de AUCinf van eltrombopag in plasma met 18% tot 24% en de Cmax met 25% tot 39%. Het is toegestaan de dosis van eltrombopag aan te passen tijdens de behandeling op basis van het aantal plaatjes bij de patiënt. Als eltrombopag samen wordt toegediend met ciclosporine, moet het aantal plaatjes gedurende 2 tot 3 weken minimaal wekelijks worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis eltrombopag te verhogen afhankelijk van deze plaatjesaantallen.

Pediatrische patiënten
Interactiestudies werden alleen uitgevoerd bij volwassenen.

Zwangerschap
Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde klinische studies bij zwangere vrouwen die ciclosporine gebruiken. Er is een matige hoeveelheid gegevens over het gebruik van ciclosporine bij zwangere patiënten uit de praktijk sinds het in de handel brengen, waaronder transplantatieregistraties en gepubliceerde literatuur waarin de meerderheid van de beschikbare gevallen afkomstig is van ontvangers van transplantaten.

Zwangere vrouwen die na transplantatie immunosuppressieve therapie krijgen, inclusief ciclosporine en ciclosporine-bevattende behandelingen, hebben een risico op voortijdige bevalling (<37 weken).

Onderzoek met ciclosporine bij ratten en konijnen naar de embryo-foetale ontwikkeling (embryo-foetal development, EFD) is embryo-foetale toxiciteit gebleken bij dosisniveaus onder de maximale aanbevolen dosis bij de mens (maximum recommended human dose, MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) (zie rubriek 5.3).

Neoral-Sandimmun mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Het ethanolgehalte van de Neoral-Sandimmun-preparaten dient ook in overweging te worden genomen bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4).

Gepubliceerde gegevens van de National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) beschreven zwangerschapsuitkomsten bij vrouwelijke ontvangers van nier- (482), lever- (97) en hart- (43) transplantaten die ciclosporine kregen. De gegevens duidden op succesvolle zwangerschappen met een percentage levendgeborenen van 76%, 76,9% en 64% bij ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten. Premature bevalling (< 37 weken) werd gemeld bij 52%, 35% en 35% van ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten.

Er werd gemeld dat de percentages miskramen en grote geboorteafwijkingen vergelijkbaar waren met de percentages die in de algemene bevolking worden waargenomen. Een mogelijk direct effect van ciclosporine op maternale hypertensie, pre-eclampsie, infecties of diabetes kon niet worden uitgesloten, gegeven de beperkingen die inherent zijn aan registraties en meldingen uit de praktijk na het in de handel brengen.

Er is een beperkt aantal waarnemingen beschikbaar bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan ciclosporine, tot een leeftijd van ongeveer 7 jaar. De nierfunctie en bloeddruk bij deze kinderen waren normaal.

Borstvoeding
Ciclosporine wordt overgedragen naar moedermelk. Moeders die een behandeling krijgen met Neoral-Sandimmun dienen geen borstvoeding te geven vanwege het potentieel van Neoral-Sandimmun om ernstige bijwerkingen te veroorzaken bij pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met het geneesmiddel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor de pasgeborene/zuigeling en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Beperkte gegevens hebben aangetoond dat de verhouding van ciclosporine in melk ten opzichte van maternaal bloed in het bereik van 0,17 tot 1,4 lag. Afgaande op de melkinname door de zuigeling was de hoogste geschatte dosis ciclosporine ingenomen door een volledig met moedermelk gevoede zuigeling ongeveer 2% van de voor het gewicht gecorrigeerde dosis van de moeder.

Bij vrouwen die borstvoeding geven moet eveneens rekening worden gehouden met het ethanolgehalte van de Neoral-Sandimmun formuleringen (zie rubriek 4.4).

Vruchtbaarheid
Er zijn beperkte gegevens over het effect van Neoral-Sandimmun op de vruchtbaarheid bij mensen (zie rubriek 5.3). Tot 15 mg/kg/dag (onder MRHD op basis van BSA) werden er geen ongewenste effecten waargenomen op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Neoral-Sandimmun kan neurologische en visuele stoornissen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Neoral-Sandimmun heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden bij het besturen van een motorvoertuig of bij het bedienen van machines.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van Neoral-Sandimmun op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

De orale LD₅₀ van ciclosporine is 2329 mg/kg bij muizen, 1480 mg/kg bij ratten en >1000 mg/kg bij konijnen. De intraveneuze LD₅₀ is 148 mg/kg bij muizen, 104 mg/kg bij ratten en 46 mg/kg bij konijnen.

Symptomen
De ervaring met acute overdosering van ciclosporine is beperkt. Orale doses ciclosporine tot 10 g (ongeveer 150 mg/kg) werden verdragen met relatief geringe klinische gevolgen zoals braken, sufheid, hoofdpijn, tachycardie en bij enkele patiënten matig ernstige omkeerbare nierfunctiestoornissen. Ernstige intoxicatiesymptomen werden echter gemeld na accidentele parenterale overdosering van ciclosporine bij premature neonaten.

Behandeling
In alle gevallen van overdosering, moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen en moet symptomatische behandeling worden toegepast. Geforceerd braken en een maagspoeling kunnen nuttig zijn gedurende de eerste uren na orale inname. Ciclosporine is niet in belangrijke mate dialyseerbaar en wordt door hemoperfusie op actieve kool niet goed geëlimineerd.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, calcineurineremmers, ATC-code: L04AD01

Ciclosporine (ook bekend als ciclosporine A) is een uit 11 aminozuren bestaand cyclisch polypeptide. Het is een krachtig immunosuppressivum waarvan bij dieren is aangetoond dat het de overleving van allogene transplantaten van huid, hart, nier, pancreas, beenmerg, dunne darm en long verlengt. Studies duiden erop dat ciclosporine het optreden van celgemedieerde reacties remt, inclusief afstoting van allogene transplantaten, vertraagde huidovergevoeligheid, experimentele allergische encefalomyelitis, Freund-adjuvansartritis, "graft-versus-host disease" (GVHD) en ook T-celafhankelijke antilichaamvorming. Op cellulair niveau remt ciclosporine de productie en afgifte van lymfokines, inclusief van het interleukine 2 (T-celgroeifactor, TCGF). Ciclosporine lijkt de rustende lymfocyten in de fasen G₀ of G₁ van de celcyclus te blokkeren en remt de antigeengetriggerde afgifte van lymfokines door geactiveerde T-lymfocyten.

Al het beschikbare bewijs wijst erop dat ciclosporine een specifiek en omkeerbaar effect op lymfocyten heeft. In tegenstelling tot cytostatica onderdrukt ciclosporine de hematopoëse niet en heeft het geen invloed op de functie van fagocyten.

Bij de mens werden transplantaties van solide organen en beenmerg met succes uitgevoerd gebruik makend van ciclosporine om afstoting en GVHD te voorkomen en te behandelen. Ciclosporine werd met succes gebruikt bij zowel hepatitis C-virus- (HCV)- positieve als HCV-negatieve levertransplantatiepatiënten. Met ciclosporine werden ook gunstige effecten waargenomen in de behandeling van diverse aandoeningen, die van auto-immune oorsprong zijn of als dusdanig kunnen worden beschouwd.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van ciclosporine bij steroïd-gevoelig nefrotisch syndroom is aangetoond.

Absorptie
Na orale toediening van Neoral-Sandimmun worden de piekbloedconcentraties van ciclosporine binnen 1-2 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van ciclosporine na toediening van Neoral-Sandimmun bedraagt 20 tot 50%. Bij toediening van Neoral-Sandimmun met een vetrijke maaltijd werd een daling van de AUC en de C_max van ongeveer 13 en 33% waargenomen. Binnen het therapeutische doseringsbereik is er een lineair verband tussen de toegediende dosis en de blootstelling (AUC) aan ciclosporine. De inter- en intra-individuele variabiliteit voor de AUC en de C_max bedraagt ongeveer 10-20%. Neoral-Sandimmun-oplossing en zachte gelatinecapsules zijn bio-equivalent.

Neoral-Sandimmun-toediening resulteert in een 59% hogere C_max en ongeveer 29% hogere biologische beschikbaarheid dan Sandimmun-toediening. De beschikbare gegevens duiden erop dat na een 1:1-overschakeling van Sandimmun zachte gelatinecapsules naar Neoral-Sandimmun zachte gelatinecapsules de dalconcentraties in het volbloed vergelijkbaar zijn en binnen het gewenste therapeutische bereik blijven. Toediening van Neoral-Sandimmun verbetert de dosislineariteit van de blootstelling aan ciclosporine (AUC_B). Het absorptieprofiel van Neoral-Sandimmun is constanter dan dat van Sandimmun en wordt minder beïnvloed door gelijktijdige voedselinname of door het dagritme.

Distributie
Ciclosporine verdeelt zich grotendeels buiten het bloedvolume, met een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 3,5 l/kg. In het bloed is 33 tot 47% aanwezig in het plasma, 4 tot 9% in de lymfocyten, 5 tot 12% in de granulocyten en 41 tot 58% in de erytrocyten. In het plasma is ongeveer 90% gebonden aan eiwitten, voornamelijk aan lipoproteïnen.

Biotransformatie
Ciclosporine wordt in grote mate gemetaboliseerd tot een vijftiental metabolieten. Het metabolisme vindt voornamelijk plaats in de lever via cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en de belangrijkste metabole routes zijn mono- en dihydroxylatie en N-demethylatie op verschillende plaatsen in het molecuul. Alle metabolieten die tot dusver geïdentificeerd zijn, bevatten de intacte peptidestructuur van de moederverbinding; sommige hebben een zwakke immunosuppressieve werking (tot een tiende van die van het onveranderde geneesmiddel).

Eliminatie
Eliminatie gebeurt hoofdzakelijk via de gal, waarbij slechts 6% van de orale dosis via de urine wordt uitgescheiden. Slechts 0,1% wordt in de urine uitgescheiden in onveranderde vorm.

De gegevens betreffende de terminale halfwaardetijd van ciclosporine variëren sterk afhankelijk van de toegepaste bepalingsmethode en de onderzochte populatie. De terminale halfwaardetijd varieert van 6,3 uur bij gezonde vrijwilligers tot 20,4 uur bij patiënten met een ernstige leveraandoening (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De terminale halfwaardetijd bij niertransplantatiepatiënten bedroeg ongeveer 11 uur, met een spreiding tussen 4 en 25 uur.

Speciale populaties
Patiënten met een nierfunctiestoornis
In een studie uitgevoerd bij patiënten met terminaal nierfalen, was de systemische klaring ongeveer twee derde van de gemiddelde systemische klaring bij patiënten met normaal functionerende nieren. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt verwijderd met dialyse.

Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er kan een 2- tot 3-voudige verhoging van de blootstelling aan ciclosporine worden waargenomen bij patiënten met leverfunctiestoornissen. In een studie uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leveraandoening en met door biopsie aangetoonde levercirrose, was de terminale halfwaardetijd 20,4 uur (bereik van 10,8 tot 48,0 uur) in vergelijking met 7,4 tot 11,0 uur bij gezonde personen.

Pediatrische patiënten
Farmacokinetische gegevens van pediatrische patiënten aan wie Sandimmun of Neoral-Sandimmun is toegediend zijn erg beperkt. Bij 15 niertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 3-16 jaar, was de ciclosporine-volbloedklaring na intraveneuze toediening van Sandimmun 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifieke RIA). In een studie bij 7 niertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 2-16 jaar varieerde de ciclosporineklaring van 9,8-15,5 ml/min/kg. Bij 9 levertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 0,65-6 jaar, was de klaring 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). In vergelijking met volwassen transplantatiepatiënten zijn de verschillen in biologische beschikbaarheid tussen Neoral-Sandimmun en Sandimmun bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassenen.

Er werd voor ciclosporine geen bewijs gevonden van teratogene effecten bij ratten en konijnen met orale toediening (tot 300 mg/kg/dag). Ciclosporine was embryo- en foetotoxisch zoals aangetoond door verminderd foetusgewicht samen met gerelateerde groeivertraging van het skelet. De NOEL’s liggen onder de maximale aanbevolen dosis bij de mens (maximum recommended human dose, MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA). Zwangere ratten, die intraveneus 6 en 12 mg/kg/dag ciclosporine kregen (onder de MRHD op basis van BSA), hadden foetussen met een verhoogde incidentie van ventriculair septumdefect.

In twee gepubliceerde onderzoeken, vertoonden konijnen die in utero werden blootgesteld aan ciclosporine (10 mg/kg/dag subcutaan) een verminderd aantal nefronen, nierhypertrofie, systemische hypertensie en progressieve nierinsufficiëntie tot een leeftijd van 35 weken. Deze bevindingen werden niet aangetoond bij andere species en de relevantie ervan voor mensen is niet bekend.
In een onderzoek bij ratten naar peri- en postnatale ontwikkeling verhoogde ciclosporine in de hoogste dosis van 45 mg/kg/dag pre- en post-implantatiemortaliteit van de nakomelingen en verlaagde het de gewichtstoename van de overlevende jongen. De NOEL ligt onder de MRHD op basis van BSA.

In een onderzoek bij ratten naar vruchtbaarheid werden tot een dosis van 15 mg/kg/dag (onder de MRHD op basis van BSA) bij mannelijke en vrouwelijke ratten geen ongewenste effecten waargenomen.

Ciclosporine werd onderzocht in een aantal in vitro- en in vivo testen voor genotoxiciteit en er waren geen aanwijzingen voor een klinisch relevant mutageen potentieel.

Carcinogeniciteitstudies werden uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke ratten en muizen. In de 78 weken durende muizenstudie, bij doses van 1, 4 en 16 mg/kg/dag, werd bewijs gevonden van een statistisch significante tendens van lymfocytaire lymfomen bij vrouwelijke dieren en de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannelijke dieren in de middelste doseringsgroep was significant hoger dan de controlewaarde. In de 24 maanden durende rattenstudie met doses van 0,5, 2 en 8 mg/kg/dag, was het aantal adenomen van de eilandjes van Langerhans significant hoger dan de controlewaarde bij de laagste dosis. De hepatocellulaire carcinomen en de adenomen van de eilandjes van Langerhans waren niet dosisafhankelijk.

Capsule-inhoud (10 mg)
Alfa-tocoferol
Ethanol watervrij
Propyleenglycol
Maïsolie-mono-di-triglyceriden
Macrogolglycerolhydroxystearaat/polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie.

Capsulewand (10 mg)
Titaandioxide (E 171)
Glycerol 85%
Propyleenglycol
Gelatine

Opdruk (10 mg)
Karmijnzuur (E 120)
Aluminium chloride hexahydraat
Natriumhydroxide
Propyleenglycol
Hypromellose / Hydroxypropyl methylcellulose 2910
Isopropanol / Isopropyl alcohol

Capsule-inhoud (25 mg)
Alfa-tocoferol
Ethanol watervrij
Propyleenglycol
Maïsolie-mono-di-triglyceriden
Macrogolglycerolhydroxystearaat/polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie

Capsulewand (25 mg)
Zwart ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Glycerol 85%
Propyleenglycol
Gelatine

Opdruk (25 mg)
Karmijnzuur (E120)
Aluminium chloride hexahydraat
Natriumhydroxide
Propyleenglycol
Hypromellose / Hydroxypropyl methylcellulose 2910
Isopropanol / Isopropyl alcohol

Capsule-inhoud (50 mg)
Alfa-tocoferol
Ethanol watervrij
Propyleenglycol
Maïsolie-mono-di-triglyceriden
Macrogolglycerolhydroxystearaat/polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie

Capsulewand (50 mg)
Titaandioxide (E171)
Glycerol 85%
Propyleenglycol
Gelatine

Opdruk (50 mg)
Karmijnzuur (E120)
Aluminium chloride hexahydraat
Natriumhydroxide
Propyleenglycol
Hypromellose / Hydroxypropyl methylcellulose 2910
Isopropanol / Isopropyl alcohol

Capsule-inhoud (100 mg)
Alfa-tocoferol
Ethanol watervrij
Propyleenglycol
Maïsolie-mono-di-triglyceriden
Macrogolglycerolhydroxystearaat/polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie

Capsulewand (100 mg)
Zwart ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E 171)
Glycerol 85%
Propyleenglycol
Gelatine

Opdruk (100 mg)
Karmijnzuur (E 120)
Aluminium chloride hexahydraat
Natriumhydroxide
Propyleenglycol
Hypromellose / Hydroxypropyl methylcellulose 2910
Isopropanol / Isopropyl alcohol

Niet van toepassing.

2 jaar

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Een stijging van de temperatuur tot 30°C gedurende maximaal 3 maanden heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Neoral-Sandimmun-capsules moeten in de blisterverpakking worden bewaard tot ze nodig zijn voor gebruik. Wanneer een blisterverpakking wordt geopend, komt er een kenmerkende geur vrij. Dat is normaal en betekent niet dat er iets mis is met de capsule.

Blisterverpakkingen van dubbelzijdig aluminium bestaande uit een polyamide/aluminium/polyvinyl chloride (PA/AL/PVC) onderkant en aluminiumfolie aan de bovenkant.

Neoral-Sandimmun 10 mg, 25 mg, 50 mg en 100 mg zachte capsules:

Verpakking met 5, 20, 30, 50, 60 & 90 zachte capsules
Verpakking met 100 & 250 zachte capsules
Verpakking met 100 (5x20), 250 (5x50), 300 (5x60) & 500 (10x50) zachte capsules

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen speciale vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 september 1998 (10 mg)
08 Augustus 1995 (25/50/100 mg)
Datum van laatste verlenging: 28 februari 2005