• Zoals alle algemene anaesthetica, mag ook Ketalar uitsluitend worden gebruikt onder de controle van anesthesisten die een adequate ventilatie in stand kunnen houden en de ademhaling kunnen controleren. Een reanimatie-uitrusting moet steeds ter beschikking staan en klaar voor gebruik zijn.
• De intraveneuze injectie moet over een periode van 60 seconden gebeuren. Een snellere toediening kan aanleiding geven tot ademhalingsdepressie of apneu of een verhoogde drukrespons.
• Ketalar is klinisch compatibel met de lokale en algemene anaesthetica.
• Barbituraten en diazepam mogen niet met dezelfde spuit of perfusiefles als Ketalar toegediend worden.
• Zoals met alle algemene anaesthetica, kunnen zich tijdens de ontwaakperiode toestanden van post-operatieve verwarring voordoen. Uittredingsverschijnselen deden zich voor bij ongeveer 12% van de patiënten. De psychologische verschijnselen variëren in intensiteit van aangename droomtoestanden, levendige verbeelding, hallucinaties, nachtmerries tot ontwaakdelirium (die dikwijls uit dissociatieve of instabiele sensaties bestaat). In sommige gevallen gaan deze toestanden gepaard met verwarring, opwinding en irrationeel gedrag die enkele patiënten als een onaangename ervaring herinneren. Deze verschijnselen houden gewoonlijk niet langer dan enkele uren aan, maar zij kunnen tot 24 uur na de ingreep optreden. Er werd geen enkel blijvend psychologisch effect vastgesteld ten gevolge van het gebruik van ketamine. De incidentie van deze uittredingsverschijnselen is minder groot bij jongeren (≤ 15 jaar) en bij bejaarden (> 65 jaar), en is eveneens minder frequent bij intramusculaire toediening. De incidentie van psychologische verschijnselen tijdens het ontwaken, in het bijzonder de waarnemingen van dromen en uittredingsdelirium, kan worden beperkt door het gebruik van lagere doses ketamine in associatie met diazepam, toegediend langs intraveneuze weg, tijdens de inductie en het behoud van de anesthesie. De incidentie van deze reacties kan worden beperkt door het voorkomen van elke verbale of tactiele stimulatie van de patiënt tijdens de ontwaakperiode, zonder evenwel na te laten de levensfuncties te controleren. Om een ernstige ontwakingsreactie te vermijden kan het gebruik van een lichte hypnotische dosis van een kort of ultrakort werkend barbituraat vereist zijn.
• Wanneer Ketalar bij een ambulante patiënt wordt gebruikt, mag de patiënt het hospitaal slechts verlaten wanneer hij volledig van de anesthesie is hersteld et hij moet dan door een verantwoordelijke volwassene worden begeleid.
• Omwille van het behoud van de farynx- en larynx-reflexen, mag Ketalar niet alleen worden gebruikt tijdens diagnostische interventies of chirurgie van de farynx, larynx of van de bronchusboom. Mechanische stimulatie van de farynx moet, indien Ketalar alleen wordt gebruikt, zo mogelijk worden vermeden. Het gebruik van myorelaxantia, samen met een adequate controle van de ademhaling, kan in dergelijke omstandigheden vereist zijn.
• Op cardiovasculair gebied:

Door de aanzienlijke verhoging van het zuurstofverbruik in de hartspier moet ketamine voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die lijden aan hypovolemie, dehydratatie of hartziekten, vooral bij aandoeningen van de kransslagaders (bijv. hartdecompensatie, hartspierischemie, hartinfarct). Daarenboven moet ketamine voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die lijden aan lichte tot matige hypertensie en tachyaritmie.
Bij patiënten met hartdecompensatie, aritmie of hypertensie, moet de hartfunctie tijdens de gehele duur van de operatie ononderbroken worden gecontroleerd.
In klinische studies varieerde de mediane maximale stijging van de bloeddruk tussen 20 en 25 percent van de pre-anesthesiewaarden. Volgens de toestand van de patiënt kan deze verhoging               van de bloeddruk als een gunstig effect, of bij anderen, als een ongewenste reactie beschouwd worden. Deze parameters worden na de anesthesieperiode weer genormaliseerd tot de basiswaarden.

• In geval van viscerale chirurgie kan een aanvullende analgesie vereist zijn (bijv. morfine, pethidine).
• Ketalar moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die lijden aan chronisch alcoholisme of aan een acute alcoholintoxicatie.
• Ketalar moet eveneens met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een pre-anesthetisch hoge cerebrospinale vloeistofdruk.
• Patiënten die door middel van Ketalar onder anesthesie werden gebracht zullen het ziekenhuis slechts 4 tot 5 uur later mogen verlaten.
• Ketalar die bereid werd als vloeistof voor een perfusie moet onmiddellijk gebruikt worden.
• Aangezien de mogelijkheid bestaat dat tonische en clonische bewegingen optreden, in verband met het behoud van de musculaire tonus, is voorzichtigheid aanbevolen bij patiënten met convulsieve anamnese en patiënten die psychiatrische stoornissen (bijv. schizofrenie en acute psychose) vertonen, voortvloeiend uit mogelijke psychologische uittredingsverschijnselen.
• Ketamine wordt in de lever gemetaboliseerd en een klaring van de lever is noodzakelijk opdat de klinische bijwerkingen zouden verdwijnen. Abnormale testen van de leverfunctie, die met het gebruik van ketamine werden geassocieerd, werden vooral bij langer gebruik (> 3 dagen) of geneesmiddelenmisbruik gemeld. Een verlengde werkingsduur van ketamine kan optreden bij patiënten die lijden aan cirrose of een andere leveraandoening. Bij deze patiënten moet de dosis worden verminderd.

Ketamine moet voorzichtig worden gebruikt in de volgende gevallen:

• Porphyria acuta intermittens.
• Bij patiënten met hyperthyreoïdie of die schildklierhormonen krijgen (verhoogd risico van hypertensie, tachycardie).
• Longinfectie of infectie van de bovenste luchtwegen (ketamine sensibiliseert de braakreflex die mogelijk larynx-spasmen kan teweegbrengen).
• Letsels van de intracraniale massa, schedelletsel, oogbolletsels of ernstige hydrocephalie.
• Bij patiënten die aan epileptieaanvallen lijden.
• Bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk (bijv. glaucoom) omdat de druk significant kan verhogen na een enkele dosis ketamine.

Pediatrische patiënten
Ketamine moet bij kinderen onder de 3 maanden met voorzichtigheid worden gebruikt.

Gebruik op lange termijn
Ketalar is niet geïndiceerd noch aanbevolen voor langdurig gebruik (zie rubrieken 4.1 en 4.2).
Gevallen van cystitis, inclusief hemorragische cystitis, acuut nierletsel, hydronefrose en ureteraandoeningen, werden gemeld bij patiënten die Ketalar gedurende een lange periode gebruikten, met name in de setting van misbruik van ketamine. Deze bijwerkingen treden op na een periode van 1 maand tot enkele jaren bij patiënten die een langetermijnbehandeling met ketamine krijgen. Hepatotoxiciteit zoals gemengde leverbeschadiging, cholestatische leverbeschadiging en galverwijding werd ook gemeld bij patiënten in geval van langdurig gebruik (> 3 dagen). Zie rubriek 4.8.

Geneesmiddelenmisbruik en -verslaving
Er zijn meldingen van het gebruik van ketamine als illegale drug. Rapporten suggereren dat ketamine een reeks van symptomen veroorzaakt. Die symptomen omvatten flashbacks, hallucinaties, dysforie, angst, slapeloosheid of desoriëntatie (zie rubriek 4.8). Andere bijwerkingen zijn eveneens gemeld: zie “Gebruik op lange termijn”. Ketamineverslaving en -tolerantie kan zich bij personen met een voorgeschiedenis van geneesmiddelenmisbruik of -verslaving ontwikkelen wanneer het regelmatig gedurende een langdurige periode wordt gebruikt. Ketamine dient daarom voorzichtig voorgeschreven en toegediend worden.

Ketalar is klinisch compatibel met andere algemene of lokale anaesthetica.
Gelijktijdig gebruik van Ketalar met barbituraten of narcotica kan de ontwaaktijd verlengen.

Interacties tussen ketamine en de volgende medicamenten werden gemeld:

Atracurium en tubocurarine
Het gebruik van ketamine bij patiënten die atracurium of tubocurarine toegediend krijgen, heeft een verhoging van de neuromusculaire blokkages tot gevolg.
Bij het gelijktijdig gebruik van deze medicamenten met ketamine moet de dosering van atracurium en tubocurarine worden verminderd en beademingsapparatuur voorzien in geval van complicaties (ernstige ademhalingsdepressie, apneu).
Deze geneesmiddelencombinaties moeten voorzichtig worden gebruikt.

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Het gebruik van sint-janskruid voor een chirurgische ingreep die een anesthesie vergt, kan complicaties meebrengen zoals hypotensie (verhoogd risico van cardiovasculaire collaps) of een uitgesteld begin van de anesthesie.
Om complicaties te vermijden is het aangeraden elke behandeling met sint-janskruid ten minste 5 dagen voor het gebruik van een anaestheticum te stoppen.

Gehalogeneerde anaesthetica
Het gelijktijdig gebruik van ketamine en gehalogeneerde anaesthetica kan de halfwaardetijd van ketamine verlengen en bijgevolg de ontwaaktijd uitstellen. Het gelijktijdig gebruik van ketamine (vooral bij hoge doseringen en bij snelle toediening) en gehalogeneerde anaesthetica kan het risico van bradycardie en hypotensie verhogen en het hartdebiet verminderen.

Depressoren van het centraal zenuwstelsel (CNS)
Het gebruik van ketamine met depressoren van het CNS (ethanol, fenothiazine, sedatieve H₁ antihistaminica of myorelaxantia) kan CNS-depressies uitlokken en/of het risico van ademhalingsdepressies verhogen. De vermindering van de doseringen ketamine kan vereist zijn bij gelijktijdige toediening met anxiolytica, sedativa en hypnotica.

Tramadol
Het gelijktijdig gebruik van tramadol, een analgetisch opioïde, met een andere depressor van het centraal zenuwstelsel zoals ketamine, moet voorzichtig gebeuren.
Hoge doseringen tramadol die samen met anaesthetica worden toegediend kunnen ademhalingsdepressies teweegbrengen.

Thiopental
Ketamine werkt antagonistisch in op het hypnotisch effect van thiopental.

Schildklierhormonen
Patiënten die schildklierhormonen toegediend krijgen lopen bij een gelijktijdige behandeling met ketamine meer risico hypertensie of tachycardie te ontwikkelen.

Antihypertensiva
Het gelijktijdig gebruik van antihypertensiva en ketamine verhoogt het risico van hypotensie.

Sympathicomimetica en vasopressine
Sympathicomimetica (met directe of indirecte werking) en vasopressine kunnen het sympathicomimetische effect van ketamine versterken.

Ergometrine
Het gelijktijdige gebruik van ergometrine kan de bloeddruk verhogen.

Theopylline en aminofylline
Wanneer theopylline of aminofylline en ketamine gelijktijdig worden toegediend, kan men een klinisch betekenisvolle verlaging van de convulsiedrempel merken. Onvoorziene extensorkrampen werden waargenomen bij de gelijktijdige toediening van deze twee geneesmiddelen.

Diazepam en barbituraten
Een verminderde dosis Ketalar, samen met diazepam toegediend, kan gebruikt worden om een evenwichtige anesthesie te verkrijgen, door de combinatie met andere middelen zoals distikstofoxide en zuurstof. Het is bekend dat diazepam de halfwaardetijd van ketamine verlengt en zijn farmacodynamische effecten langer aanhoudt, wat doseringsaanpassingen noodzakelijk kan maken.

Barbituraten en diazepam mogen niet met dezelfde spuit of dezelfde perfusiefles als Ketalar toegediend worden (zie ook rubriek 4.2).

CYP3A4 inhibitoren
Geneesmiddelen die de activiteit van het enzyme CYP3A4 inhibberen, verlagen over het algemeen de hepatische klaring, hetgeen een verhoging induceert van de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4, zoals ketamine. Een gelijktijdige toediening van ketamine met geneesmiddelen die het enzyme CYP3A4 inhiberen, kan een verlaging van de ketaminedosering noodzakelijk maken, om het gewenste klinische resultaat te verkrijgen.

CYP3A4 inductoren
Geneesmiddelen die de activiteit van het enzyme CYP3A4 induceren, verhogen over het algemeen de hepatische klaring, hetgeen een verlaging induceert van de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4, zoals ketamine. Een gelijktijdige toediening van ketamine met geneesmiddelen die het enzyme CYP3A4 induceren, kan een verhoging van de ketaminedosering noodzakelijk maken, om het gewenste klinische resultaat te verkrijgen.

Zwangerschap

Er werden geen gecontroleerde klinische studies tijdens de zwangerschap uitgevoerd. Veilig gebruik tijdens zwangerschap werd niet vastgesteld waardoor het gebruik niet aanbevolen wordt, met uitzondering van toediening tijdens een chirurgische ingreep bij een keizersnede of vaginale bevalling. Ketamine passeert de placentabarrière snel, doch in beperkte mate. Sommige pasgeborenen die blootgesteld werden aan ketamine dat toegediend werd aan de moeder aan een intraveneuze dosis van ≥1,5 mg/kg tijdens de bevalling, vertoonden ademhalingsdepressie en een lage Apgar-score waardoor neonatale reanimatie nodig was.

Bij intraveneuze dosissen hoger dan 2 mg/kg werd een duidelijke stijging van de bloeddruk van de moeder en de baarmoedertonus waargenomen.

Er zijn onvoldoende gegevens wat betreft de intramusculaire injecties en intraveneuze onderhoudsperfusies van ketamine bij de kraamvrouw en geen enkele doseringsaanbeveling kan worden gegeven. De farmacokinetische gegevens die over intramusculaire injecties beschikbaar zijn, worden in rubriek 5.2 vermeld.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding
Bij gebrek aan gegevens over de mogelijke uitscheiding van ketamine in de moedermelk, is het aanbevolen geen borstvoeding te geven gedurende een voldoende lange periode om de volledige eliminatie toe te laten.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van ketamine op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

De patiënt dient erop te worden gewezen dat het besturen van voertuigen en het bedienen van gevaarlijke machines moet vermeden worden tijdens de eerste 24 uur of langer (afhankelijk van de dosis ketamine en/of andere gebruikte producten) na de anesthesie.

Ketalar heeft een brede veiligheidsmarge. Overdosering of een te hoge toedieningssnelheid kan het ontwaken echter vertragen of een, in het algemeen matige en voorbijgaande, ademhalingsdepressie veroorzaken. Ademhalingsstilstand en overlijden werd zelden bij overdosering met Ketalar gemeld.

Verloskunde
Zie rubriek 4.6.

Behandeling
Ademhalingsdepressie kan kunstmatige beademing vereisen. Toediening van analeptica moet niet worden toegepast.

Farmacotherapeutische categorie: Anaesthetica, algemeen, ATC-code: N01AX03.

Ketamine (Ketalar) is een snelwerkend, niet-barbituraat anaestheticum, met als scheikundige naam 2-(0-chlorofenyl)-2-(methylamino) cyclohexanon hydrochloride.

Werkingsmechanisme:
De werking van ketamine induceert een zogenaamd "dissociatieve" anesthesie. Deze toestand omvat een bewustzijnsverlies, catalepsie, amnesie, hypnose of sedatie en analgesie; de patiënt blijkt niet langer met zijn omgeving in contact te staan, maar slaapt niet, omwille van een verminderde activiteit ter hoogte van de neocortex en de subcorticale structuren (thalamus) en een verhoogde activiteit ter hoogte van het limbisch stelsel en het reticulum.

Farmacodynamische effecten:
Deze anesthetische toestand wordt gekenmerkt door:

• diepe en aanhoudende analgesie.
• het behoud van de farynx- en larynx-reflexen.
• het behoud of een discrete toename van de spiertonus.
• de gebruikelijke cardiovasculaire en respiratoire stimulatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid:
De duur van de anesthesie is afhankelijk van de dosis en de toedieningsweg.
Het ontwaken treedt vroeg op, maar er kan een zekere tijd vereist zijn voordat een volledig normaal gedrag wordt verkregen.
Dit gebeurt meestal geleidelijk en zonder agitatie.
De post-anesthetische analgesie houdt goed stand na het opnieuw tot bewustzijn komen; zij duurt nog ongeveer 40 minuten.

Absorptie:
Ketamine wordt snel geabsorbeerd na zijn parenterale toediening.

Distributie:
Ketamine passeert gemakkelijk de placenta en wordt snel verdeeld in weefsels die zeer goed van bloedvaten voorzien zijn (bijv. hart, longen en hersenen), daarna in de spieren en de perifere weefsels, en uiteindelijk in de vetten. De binding van ketamine aan de plasmaproteïnen is zwak, ongeveer 12%.

Bij de dosis van 2,5 mg/kg in intraveneuze bolus duurt de distributiefase van ketamine bij de mens ongeveer 45 minuten met een halfwaardetijd van 10 tot 15 minuten, wat correleert met de duur van het anesthetische effect (ongeveer 20 minuten). De anesthetische werking eindigt met de herverdeling in de perifere weefsels.

Vijf minuten na een intraveneuze bolusinjectie van een dosis van 2 mg/kg zijn de plasmapiekwaarden van ketamine ongeveer 1,8 tot 2,0 mcg/ml en ongeveer 1,7 tot 2,2 mcg/ml, 15 minuten na een intramusculaire injectie van een dosis van 6 mg/kg bij volwassenen en kinderen.

Bij kraamvrouwen die een intramusculaire dosis van 250 mg (ongeveer 4,2 mg/kg) kregen, was de placentaire overdrachtssnelheid van ketamine vanuit de moederarterie naar de navelstrengader 47% op het ogenblik van de bevalling (1,72 tegen 0,75 mcg/ml). De gemiddelde bevallingsduur voor deze kraamvrouwen was 12 minuten vanaf het ogenblik van de ketamine-injectie tot de vaginale bevalling van de pasgeborene.

Biotransformatie:
Ketamine wordt snel gemetaboliseerd tot meerdere metabolieten, die in het plasma, de urine en de gal worden uitgescheiden. Ketamine gaat eerst in de lever een N-demethylatie (door het cytochroom P450) ondergaan. Daarna gebeurt een hydroxylatie van de cycohexanon met de vorming van in water oplosbare conjugata die in de urine zullen worden uitgescheiden. Het CYP3A4-enzyme is het voornaamste enzyme verantwoordelijk voor de N-demethylatie van ketamine naar norketamine in de levermicrosomen; de CYP2B6- en CYP2C9-enzymes dragen hiertoe in geringe mate bij. Er gebeurt dan een oxidatie die resulteert in de vorming van een cyclohexanonderivaat.
De twee belangrijkste metabolieten, die door het microsomiaal systeem in de lever worden gevormd, zijn metaboliet I (of norketamine), met een activiteit 5 tot 10 keer lager dan deze van ketamine, en  metaboliet II (of dehydronorketamine).
De andere minder belangrijke metabolieten van onbepaalde chemische structuur doen zich in zeer minieme concentraties voor en hebben geen farmacologische werking.

Eliminatie:
De eliminatie van het product gebeurt voornamelijk langs de urinewegen, in de vorm van metabolieten. Na 5 dagen vindt men ongeveer 90 % van de gemarkeerde ketamine terug in de urine. De langste eliminatiehalfwaardetijden werden met de metaboliet I (ongeveer 4 uur) en met metaboliet II (ongeveer 7 uur) opgemerkt.

Uit gepubliceerde onderzoeken bij dieren (inclusief primaten) in doses die resulteren in lichte tot matige anesthesie is gebleken dat het gebruik van anesthetica tijdens de periode van maximale hersenontwikkeling of synaptogenese resulteert in celverlies in de ontwikkelende hersenen en kan geassocieerd worden met langdurige cognitieve gebreken. De klinische relevantie van deze niet-klinische bevindingen is niet bekend.

Benzethoniumchloride – Water voor injecteerbare bereidingen.

Daar Ketalar en barbituraten chemisch incompatibel zijn ten gevolge van de vorming van neerslag, mogen ze niet met dezelfde spuit worden toegediend.

5 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.

Verpakking van 1 injectieflacon met 10 ml oplossing voor injectie.

Unidosisverpakking: Na opening: Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt tenzij de methode van openen het risico van microbiologische contaminatie uitsluit. Vernietig al het ongebruikt product na toediening van de gepaste dosis.
Wanneer de oplossing en de verpakking het toelaat, moeten voor parenterale weg bestemde geneesmiddelen voor toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Ketalar mag niet worden gebruikt als in de oplossing deeltjes zichtbaar zijn of als de oplossing niet helder is.

Datum van eerste verlening van de vergunning:   01 maart 1971
Datum van laatste hernieuwing: 19/01/2007