Frequentie van de controles teneinde de risico's op hemorragie te beperken
Zie rubriek 4.2. Posologie en wijze van toediening.

Onderhoud van de heparinetherapie
Zie rubriek 4.2. Posologie en wijze van toediening.

Wijziging van de respons op de behandeling met MAREVAN

Een aantal factoren zoals de gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5. Interacties), verandering van het voedingspatroon, verandering van omgeving (lange periode van warmte), verslechtering van de algemene toestand kunnen de individuele respons op de therapie beïnvloeden.
Deze wijzigingen kunnen resulteren in een verhoging van de INR, wat een versterkt risico op bloeding met zich meebrengt of een verlaging van de INR met een verhoogd risico op trombose.
Ofschoon de problemen in verband met hemorragieën het vaakst het gevolg zijn van een excessieve verhoging van de INR (INR>4.0), kunnen zij zich ook voordoen wanneer de INR zich binnen de gebruikelijke therapeutische limieten bevindt. Hemorragieën treden vaker op bij het begin van de behandeling en met hoge doses warfarine.

De belangrijkste factoren die de respons op de behandeling met Marevan kunnen beïnvloeden, vindt u in de onderstaande tabel. In al die situaties is een versterkte controle van de INR aanbevolen.

Het metabolisme van de warfarine, en bijgevolg de antistollende werking kan variëren omwille van genetische anomalieën ter hoogte van de genen die coderen voor CYP2C9 (belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor het metaboliseren van S-warfarine, actief isomeer van warfarine) of voor VKORC1 (vitamine K-epoxidereductase waarop warfarine inwerkt). Deze genetische anomalieën brengen het vaakst een overdreven antistollingseffect teweeg met als gevolg een verhoogd risico op hemorragie.

Antistollingsgerelateerde nefropathie

Bij patiënten met veranderde glomerulaire integriteit of met een voorgeschiedenis van nierziekte kan acuut nierletsel optreden, mogelijk in verband met episoden van overmatige antistolling en hematurie. Er zijn enkele gevallen gemeld bij patiënten zonder reeds bestaande nierziekte. Nauwlettende controle, waaronder evaluatie van de nierfunctie, wordt aanbevolen bij patiënten met een supratherapeutische INR en hematurie (waaronder microscopische).

Andere voorzorgsmaatregelen
Het moge duidelijk zijn dat de beslissing om al dan niet natrium warfarine toe te dienen in bepaalde omstandigheden, afhangt van een klinische evaluatie, waarin het belang ervan afgewogen wordt tegen de mogelijke risico's. Buiten de reeds vermelde pathologieën, moet een dergelijke keuze ook gemaakt worden bij trauma, bij wonden ten gevolge van recente chirurgische ingrepen, de aanwezigheid van katheters en bij matige of ernstige hypertensie.

In geval van bekende deficiëntie van proteïne C (of proteïne S), is, gezien het risico op necrose, voorzichtigheid geboden en moet soms overwogen worden om een vervangende heparinetherapie toe te passen.

In geval van een geplande chirurgische interventie, het trekken van een kies, wordt de wijziging van de behandeling met MAREVAN geval per geval bekeken, maar in het algemeen verdient het de voorkeur de behandeling te onderbreken en over te stappen naar een heparinetherapie.

Elke intramusculaire concomitante injectie (en in mindere mate elke intraveneuze) moet gebeuren in de bovenste ledematen teneinde makkelijker compressie te kunnen uitvoeren, met name met een verband, (en makkelijker een onderzoek te kunnen uitvoeren) in geval van lokale hemorragie.

Warfarine moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die lijden aan trombocytopenie geïnduceerd door heparine en aan een diepe veneuze trombose, gezien het risico op ischemie, necrose en veneus gangreen van de ledematen wanneer de behandeling met heparine onderbroken wordt en de behandeling met warfarine opgestart of voortgezet wordt bij dergelijke patiënten.

Bruuske onderbreking van de antistollingsbehandeling moet worden vermeden.

Aangezien het succes van de behandeling op lange termijn berust op een goede medewerking van de patiënt, moet de toediening van MAREVAN gebeuren met de grootste omzichtigheid bij seniele patiënten, patiënten die lijden aan alcoholisme of psychose alsook aan drugverslaafde patiënten.

Calciphylaxis is een zeldzaam voorkomend syndroom van aderverkalking met huidnecrose, dat in verband wordt gebracht met een hoge mortaliteit. De aandoening wordt hoofdzakelijk waargenomen bij dialysepatiënten in het eindstadium van hun nierziekte of bij patiënten met bekende risicofactoren zoals proteïne C- of S-deficiëntie, hyperfosfatemie, hypercalciëmie of hypoalbuminemie. Er is melding gemaakt van enkele gevallen van calciphylaxis bij patiënten die warfarine kregen, ook al was bij hen geen sprake van nierziekte. Indien calciphylaxis wordt vastgesteld moet een passende behandeling worden gestart en dient te worden overwogen of de behandeling met warfarine moet worden gestaakt.

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Pediatrische patiënten

Het gebruik van MAREVAN bij kinderen (jonger dan 18 jaar) vereist een frequentere monitoring van de INR aangezien deze moeilijker binnen de therapeutische zone te houden lijkt bij kinderen en adolescenten.

Er werd een groot aantal medicamenteuze interacties wat betreft coumarinederivaten beschreven, vooral door hun P450 cytochroom metabolisme (voornamelijk CYP2C9, alsook CYP1A2). Omwille van de complexiteit van de mechanismen die vaak in het spel zijn, de individuele gevoeligheid van de patiënt en de afwijkingen die verband houden met de dosis en de duur van de behandeling, is het vaak moeilijk de ernst en zelfs de zin van de interactie vast te stellen. Men moet dus, wanneer men een medicijn toevoegt of weglaat bij een patiënt die behandeld wordt met anticoagulantia, de INR frequent herhalen totdat hij een stabiele waarde bereikt heeft. Het is eveneens aangeraden om de bijsluiter van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen te consulteren voor een aanvullende informatie in verband met een potentiële interactie met P450 cytochroom.
Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor geneesmiddelen op basis van planten en voor voedingssupplementen.

MOGELIJKE MEDICAMENTEUZE INTERACTIES MET VERHOGING VAN DE INR EN VERSTERKING VAN DE ANTICOAGULERENDE WERKING
De mogelijke medicamenteuze interacties die een versterking van de antistollende werking van warfarine met zich mee kunnen brengen, vindt u opgelijst in onderstaande lijst, per geneesmiddelenklasse en per specifiek werkzaam bestanddeel

 Verhogingen en verlagingen van de INR werden gerapporteerd.

 Verhogingen en verlagingen van de INR werden gerapporteerd.

MOGELIJKE MEDICAMENTEUZE INTERACTIES MET VERMINDERING VAN DE INR EN VERMINDERING VAN DE ANTISTOLLENDE WERKING
De mogelijke medicamenteuze interacties die een vermindering van de antistollende werking van warfarine met zich mee kunnen brengen, vindt u opgelijst in onderstaande lijst, per geneesmiddelenklasse en per specifiek werkzaam bestanddeel.

 Verhogingen en verlagingen van de INR werden gerapporteerd.

 Verhogingen en verlagingen van de INR werden gerapporteerd.

MOGELIJKE INTERACTIES MET PLANTEN

De grootste omzichtigheid is geboden wanneer men bereidingen op basis van planten inneemt samen met warfarine. Inderdaad, er zijn maar weinig gecontroleerde studies over de mogelijke interactie van planten en het antistollende effect van warfarine. Bovendien kan de hoeveelheid werkzaam bestanddeel nogal eens variëren, aangezien er geen standaardisering van de fabricageprocedés bestaat voor bereidingen op basis van planten, wat de moeilijkheid in de verf zet om de invloed ervan op de antistollende werking te evalueren. De INR moet dus van meer nabij opgevolgd worden wanneer de patiënt bereidingen op basis van planten inneemt.

Er werden interacties gemeld tussen de navolgende planten en warfarine:

• Bromeline, Chinese salie (Dan Shen, Salvia miltiorrhiza), Chinese engelwortel (Dong Quai, Angelica sinensis), look, ginkgo biloba, ginseng en producten op basis van veenbes (= cranberry): deze worden het vaakst geassocieerd met een versterkte werking van warfarine.
• Coenzym Q10 (ubidecarenone) en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum): worden het vaakst geassocieerd met een verminderde werking van warfarine.
• Cannabis en derivaten (meer bepaald delta-9-tetrahydrocannabinol en cannabidiol) : kunnen mogelijk zorgen voor een versterkt antistollend effect van warfarine.

Bepaalde planten met antistollende, antiklonterende en/of fibrinolytische eigenschappen, kunnen de antistollende werking van warfarine beïnvloeden. Omgekeerd, kunnen planten met een procoagulerende werking het effect van warfarine versterken.
Bepaalde van deze planten worden hierna opgelijst (niet-exhaustief).

1  bevat coumarine, heeft eigenschappen die klontervorming tegengaan en kan coagulatie bevorderen aangezien product mogelijk vitamine K bevat.
2  bevat coumarine en salycilaten.
3  bevat coumarine en heeft fibrinolytische eigenschappen.
4  bevat coumarine en heeft eigenschappen die klontervorming tegengaan.
5  heeft eigenschappen die klontervorming tegengaan en fibrines oplossen.

INTERACTIES DIE DE WERKING VAN ANDERE GENEESMIDDELEN KUNNEN BEÏNVLOEDEN

Warfarine kan eveneens de werking van andere geneesmiddelen die gelijktijdig worden ingenomen, beïnvloeden. Vooral het hypoglykemische effect van sulfonylurea kan versterkt worden en een hypoglykemie veroorzaken in sommige gevallen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie

Vanwege de teratogene, foetotoxische en neonatale effecten van warfarine moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd volledig worden geïnformeerd over de risico's van blootstelling tijdens de zwangerschap, de noodzaak van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en het anticiperen op een zwangerschapsplan om een veiliger therapeutisch alternatief mogelijk te maken.

Zwangerschap

Wanneer warfarine tijdens de zwangerschap wordt toegediend, bestaat er een risico op fetale of neonatale bloeding of intra-uterien overlijden, zelfs wanneer de INR van de moeder binnen de therapeutische grenzen valt.

Bovendien kan warfarine ernstige anomalieën bij de foetus veroorzaken, wanneer het tijdens de zwangerschap, en dan vooral tijdens het eerste trimester wordt toegediend. Deze anomalieën bestaan vaak uit een nasale hypoplasie met of zonder chondrodysplasie. Anomalieën van het centrale zenuwstelsel en van de ogen werden eveneens gerapporteerd (agenese van het corpus callosum, syndroom van Dandy-Walker, atrofie van het cerebellum, atrofie van de optische zenuw, anomalieën van de ogen, blindheid) evenals mentale achterstand. Volgende misvormingen komen minder vaak voor: anomalieën van de urinewegen (zoals slechts één nier hebben), asplenie, anencefalie, spina bifida, verlamming van de schedelzenuwen, hydrocefalie, misvormingen van het hart en congenitale hartaandoeningen, polydactylie, misvormingen van de tenen, breuk van het middenrif, cornealeucoom, gespleten verhemelte, gespleten lip, schizencefalie en microcefalie.

Spontane abortussen en de geboorte van doodgeboren kinderen kunnen voorkomen. Het risico op fetale mortaliteit is hoger wanneer warfarine werd gebruikt tijdens de zwangerschap. Een laag geboortegewicht en een groeiachterstand werden eveneens gerapporteerd.

MAREVAN is dus gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Behandeling met MAREVAN wordt afgeraden wanneer u borstvoeding geeft.

Vruchtbaarheid

Geen gegevens beschikbaar.

MAREVAN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het verdient echter aanbeveling dat patiënten die ambulant behandeld worden, een ‘antistollingskaart’ bij zich zouden dragen, met het oog op mogelijke verwondingen.

Het toedienen van een hogere dosis dan de therapeutische of het per ongeluk innemen van een te hoge dosis MAREVAN kan aanleiding geven tot hemorragieën die pas één tot drie dagen na de toediening zullen optreden. In geval van accidentele orale inname, moet men de patiënt laten braken of de maag leegpompen wanneer de inname nog niet zo lang geleden gebeurde.

De vroege hemorragische symptomen zijn de volgende: micro- of macroscopische hematurie, melena, uteriene bloedingen of excessieve menstruatie, petechieën, ecchymoses, bloeding van slijmvlies (bijvoorbeeld tandvlees, epistaxis), bloeding van littekens of recente wonden (bijvoorbeeld bij het scheren).

De behandeling wordt bepaald in functie van de ernst van de symptomen en van het feit of anticoagulantia al dan niet moeten blijven worden toegediend.

In geval er zich hemorragische fenomenen voordoen, moet men onmiddellijk de INR bepalen. Een INR hoger dan 3,0 vereist een vermindering van de dosis, omissie van één of meerdere dosis anticoagulantia of toediening van vitamine K1 (fytomenadione). Wanneer de hemorragieën klinisch niet significant zijn (bijvoorbeeld epistaxis van korte duur, kleine geïsoleerde hematomen), volstaat het meestal om de dosis te verlagen of toediening te onderbreken. Bij een matig ernstige hemorragie, dient men 2 à 5mg vitamine K1 via de mond toe. Bij een ernstige hemorragie, kan men teruggrijpen naar een intraveneuze injectie met vitamine K1 (1 à 10mg, niet meer dan 1mg per minuut ). Bijkomende doses mogen worden toegediend na intervallen van 4 uur, in functie van de INR die nauwgezet wordt opgevolgd, met een maximum van 40mg. Vitamine K1 mag niet intramusculair worden toegediend.

Men dient er de aandacht op te vestigen dat vitamine K1 in doses van meer dan 5mg, een resistentie tegen orale anticoagulantia met zich mee kan brengen, die meerdere dagen kan aanhouden. Bijgevolg moet men, wanneer de antistollende werking noodzakelijk blijft, tijdelijk overstappen naar de heparinetherapie. Tegelijkertijd, herneemt men progressief, terwijl men de INR regelmatig controleert, de behandeling met MAREVAN; wanneer men de therapeutische dosis bereikt heeft, onderbreekt men de heparinetherapie.

Bij zeer ernstige hemorragieën (mogelijk fataal), is een onmiddellijk herstel van de stolling noodzakelijk. Dat kan gebeuren door intraveneus een infuus met bevroren plasmaconcentraat, vers plasma of vers volbloed toe te dienen om de coagulatiefactoren II, VII, IX et X te vervangen. In dit geval kan men eveneens een geconcentreerd PPSB-complex toedienen (dat de coagulatiefactoren II, VII, IX en X bevat).

Farmacotherapeutische categorie: Vitamine K-antagonist.
ATC-code: B01AA03.

Natrium warfarine, het werkzame bestanddeel van MAREVAN, is een oraal antistollingsmiddel van de coumarinegroep. MAREVAN inhibeert de werking van vitamine K op het niveau van de leverenzymen die verschillende coagulatiefactoren zoals factor II (protrombine), factor VII (proconvertine), factor IX (factor van Christmas), en de factor X (factor van Stuart-Power) produceren alsook de anticoagulerende proteïnes C en S. MAREVAN heeft geen enkel effect op het catabolisme van deze coagulatiefactoren. De anticoagulerende werking van MAREVAN treedt pas op na depletie van deze diverse factoren in het bloed, waarbij de afname afhangt van de halfwaardetijd van de factoren, te weten 4 à 6 uur voor factor VII, 20 à 24 uur voor factor IX, 48 à 72 uur voor factor X, 60 uur voor factor II, 8 uur voor proteïne C en 30 uur voor proteïne S. Hieruit volgt een sequentiële afname van de actieve werkingsduur van de factoren VII, IX, X en II onder invloed van natrium warfarine. De graad van inhibitie van de synthese van deze coagulatiefactoren hangt af van de toegediende dosis natrium warfarine. Bij toediening van de gebruikelijke therapeutische doses, wordt de synthese van deze factoren ongeveer 30 à 50% geïnhibeerd. Een anticoagulantie-effect wordt meestal binnende 24 uur waargenomen maar bereikt zijn piek pas na 72 à 96 uur. Het antitrombogeen effect van natrium warfarine blijkt in het algemeen pas na een significante daling van de concentratie en de activiteit van de factoren IX en X, wat pas gebeurt na een periode van 2 à 7 dagen na het opstarten van de behandeling. Natrium warfarine heeft geen rechtstreekse invloed op bestaande trombi maar het inhibeert wel de vorming van trombi in geval van hemostase en kan uitbreiding van reeds bestaande bloedklonters voorkomen.
Omwille van de inhiberende werking op de coagulatiefactoren die interveniëren in de intrinsieke en extrinsieke coagulatiemechanismes, verhoogt MAREVAN tegelijkertijd de INR die de integriteit van het extrinsieke systeem meet en de duur van geactiveerde cefaline (activated partial thromboplastin time [APTT]) die de integriteit van het intrinsieke systeem meet.

Absorptie
Via orale weg wordt natrium warfarine volledig geabsorbeerd met een plasmapiek (t max) na ongeveer 4 uur.

Distributie
Het klaarblijkelijke distributievolume bedraagt ongeveer 0,14 L/kg. Het bindingspercentage aan de plasmaproteïnes bedraagt 97%.

Biotransformatie
Natrium warfarine wordt via levermetabolisatie uitgescheiden via het systeem van het cytochroom P450 waarbij inactieve gehydroxyleerde metabolieten worden gevormd en door reductases die tot gereduceerde metabolieten leiden, met een bewaarde minimale anticoagulerende werking.
De halfwaardetijd van plasma-eliminatie van warfarine bedraagt gemiddeld 40 uur (gaande van 20 tot 60 uur).

Eliminatie
De metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de urine en in mindere mate in de feces, via de gal. De hoeveelheid natrium warfarine die in ongewijzigde vorm wordt uitgescheiden in de urine is erg klein.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Er bestaat een dissociatie tussen het farmacokinetische profiel en het tijdsverloop van de werking van MAREVAN; de antistollende werking bereikt pas haar piek na 72 à 96 uur.
Een enkele dosis natrium warfarine blijft 2 à 5 dagen actief.

Kenmerken bij bepaalde patiënten
Blijkbaar ondergaat de farmacokinetica van natrium warfarine geen wijziging bij oudere personen. Oudere patiënten (60 jaar en ouder) vertonen echter een antistollingsrespons, uitgedrukt in INR, die hoger is dan verwacht, wat een verlaging van de dosis kan rechtvaardigen om een adequate antistolling te verkrijgen. De reden waarom de respons hier meer uitgesproken is, is onbekend.

De wijziging van de nierklaring heeft maar weinig invloed op de antistollingsrespons op warfarine.
Leverinsufficiëntie kan de antistollingsrespons op warfarine versterken, via een wijziging van de synthese van de stollingsfactoren en een vermindering van de metabolisatie van warfarine.

Niet van toepassing.

Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Erythrosine (E 127)

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 25°C en in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

MAREVAN wordt verkocht in dozen van 60 tabletten. De basisverpakking bestaat uit 3 alu/PVC-blisterverpakkingen van 20 tabletten in een kartonnen etui.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25.12.1963
Datum van laatste verlenging: 15.01.1999