NovoMix 30 mag niet intraveneus worden toegediend aangezien dit kan leiden tot ernstige hypoglykemie. Intramusculaire toediening moet worden vermeden. NovoMix 30 mag niet worden gebruikt in insuline-infusiepompen.

De patiënt moet een arts raadplegen als hij van plan is te gaan reizen tussen verschillende tijdzones, omdat dit kan betekenen dat de insuline en de maaltijden op verschillende tijdstippen moeten worden gebruikt.

Hyperglykemie

Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, voornamelijk bij diabetes type 1, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglykemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglykemie kan bij diabetes type 1 uiteindelijk leiden tot diabetische ketoacidose, die overlijden tot gevolg kan hebben.

Hypoglykemie

Het overslaan van een maaltijd of onverwachte zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie.

Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In geval van hypoglykemie of bij verdenking van hypoglykemie mag NovoMix niet worden geïnjecteerd. Na stabilisatie van de bloedglucosespiegel van de patiënt moet een aanpassing van de dosis worden overwogen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 4.9).

Vergeleken met bifasische humane insuline kan NovoMix 30 een meer uitgesproken bloedglucoseverlagend effect hebben tot 6 uur na de injectie. Het is mogelijk dat dit moet worden gecompenseerd bij de individuele patiënt door middel van aanpassing van de insulinedosis en/of het nuttigen van voedsel.

Patiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de voor hen gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij moeten hierover geïnformeerd worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lang diabetes hebben verdwijnen.

Een striktere bloedglucoseregulatie kan het risico op hypoglykemieën verhogen en daarom is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2.

Aangezien de toediening van NovoMix 30 altijd verbonden moet zijn met het nuttigen van een maaltijd, moet bij patiënten met bijkomende ziekten of bij patiënten die een behandeling ondergaan waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten is, rekening worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 30.

Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt. Bijkomende aandoeningen van de nier, de lever of aandoeningen die de werking van de bijnier, de hypofyse of de schildklier beïnvloeden, kunnen wijzigingen in de insulinedosis noodzakelijk maken.

Wanneer patiënten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulines, kunnen de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie veranderen of minder uitgesproken zijn dan het geval was bij hun vorige insuline.

Overschakelen van andere geneesmiddelen met insuline

Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke insuline, humane insuline of insuline-analoog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een wijziging van de dosis noodzakelijk maken. Het is mogelijk dat patiënten die van een ander insulinetype zijn overgeschakeld op NovoMix 30, dagelijks meer injecties of een andere dosis nodig hebben dan bij de geneesmiddelen met insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan deze plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste paar weken of maanden.

Reacties op de injectieplaats

Net als bij iedere andere insulinetherapie, kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, roodheid, urticaria, ontsteking, blauwe plekken, zwelling en jeuk. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied verkleint de kans op het ontwikkelen van deze reacties. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 30 noodzakelijk maken.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats van een aangedaan naar een niet-aangedaan gebied, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Gebruik van NovoMix in combinatie met pioglitazon

Er zijn gevallen van hartfalen gemeld wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van hartfalen. Hiermee moet rekening gehouden worden als een behandeling met de combinatie van pioglitazon en NovoMix wordt overwogen. Als de combinatie wordt gebruikt, moeten patiënten opgevolgd worden voor klachten en verschijnselen zoals hartfalen, gewichtstoename en oedeem. De behandeling met pioglitazon moet gestaakt worden als verslechtering van cardiovasculaire symptomen optreedt.

Vermijden van onbedoelde verwisselingen en medicatiefouten

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om altijd voor elke injectie het etiket van de insuline te controleren om onbedoelde verwisselingen tussen NovoMix en andere insulineproducten te vermijden.

Insuline-antilichamen

Insulinetoediening kan de vorming van insuline-antilichamen veroorzaken. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antilichamen een aanpassing in de insulinedosis noodzakelijk maken om zo een neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, GLP-1-receptoragonisten, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converterend enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, anabole steroïden en sulfonamiden.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, groeihormoon en danazol.

Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.

Octreotide/lanreotide kunnen de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.

Alcohol kan het hypoglykemisch effect van insuline versterken of verminderen.

Zwangerschap

Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 30 tijdens de zwangerschap.

Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua embryotoxiciteit of teratogeniteit.

In het algemeen wordt bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbevolen gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling keert de insulinebehoefte snel terug naar het niveau van vóór de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 30 tijdens de borstvoeding. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosis NovoMix 30 aan te passen.

Vruchtbaarheid

Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua vruchtbaarheid.

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).

Patiënten moet geadviseerd worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van een machine. Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden moet de raadzaamheid van het besturen van voertuigen of het bedienen van een machine worden overwogen.

Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:

•  Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben.
•  Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt het bewustzijn heeft verloren, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend, door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Glucose moet intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een terugval te voorkómen, wordt aanbevolen de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend of langwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05.

NovoMix 30 is een bifasische suspensie van 30% opgeloste insuline aspart (snelwerkend humaan insuline-analoog) en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humaan insuline-analoog).

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Het bloedglucoseverlagende effect van insuline aspart is het gevolg van een verbeterde opname van glucose na binding van insuline op de receptoren van spier- en vetcellen en de gelijktijdige remming van de glucosevrijgave vanuit de lever.

NovoMix 30 is een bifasische insuline die voor 30% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt, kan NovoMix 30 korter voor of na een maaltijd (tussen 0 tot 10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (70%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, met een werkingsprofiel vergelijkbaar met dat van humane NPH-insuline.

Wanneer NovoMix 30 subcutaan wordt geïnjecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 24 uur aanhouden (Afbeelding 1).

Afbeelding 1: Werkingsprofiel van NovoMix 30 (^___) en bifasische humane insuline 30 (---) bij gezonde personen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een 3 maanden durend onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 en type 2 bleek dat NovoMix 30 dezelfde mate van regulatie van geglycosyleerde hemoglobine biedt als een behandeling met bifasische humane insuline 30. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. Vergeleken met bifasische humane insuline 30, resulteerde de toediening van NovoMix 30 voor het ontbijt en het avondeten in een lagere postprandiale bloedglucosespiegel na beide maaltijden (ontbijt, avondeten).

Een meta-analyse van negen studies bij patiënten met diabetes type 1 en type 2 toonde dat de nuchtere bloedglucosespiegel hoger was bij patiënten die met NovoMix 30 behandeld werden dan bij patiënten behandeld met bifasische humane insuline 30.

In één studie werden 341 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd naar een behandeling met ofwel NovoMix 30 alleen ofwel NovoMix 30 in combinatie met metformine ofwel metformine in combinatie met sulfonylurea. De belangrijkste variabele voor wat betreft de werkzaamheid – HbA_1c na 16 weken behandeling – was bij aanvang van de studie niet verschillend voor patiënten die werden behandeld met NovoMix 30 in combinatie met metformine of voor patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea. In deze studie had 57% van de patiënten een initiële HbA_1c waarde boven 9%; bij deze patiënten die behandeld werden met NovoMix 30 in combinatie met metformine resulteerde de behandeling in een significant lagere HbA_1c waarde dan bij patiënten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea.

In één studie werden patiënten met diabetes type 2, van wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle was met orale bloedglucoseverlagende middelen alleen, gerandomiseerd naar een behandeling met ofwel tweemaal daags NovoMix 30 (117 patiënten) ofwel eenmaal daags insuline glargine (116 patiënten). Na 28 weken behandeling volgens de doseringsrichtlijnen vermeld in rubriek 4.2 was de gemiddelde reductie van de HbA_1c waarde 2,8% met NovoMix 30 (initieel gemiddelde waarden = 9,7%). Met NovoMix 30 bereikte 66% van de patiënten een HbA_1c waarde onder de 7% en 42% van de patiënten een HbA_1c waarde onder de 6,5%. De gemiddelde nuchtere bloedglucosewaarde verminderde met circa 7 mmol/l (vanaf aanvankelijk 14,0 mmol/l tot 7,1 mmol/l).

Bij patiënten met diabetes type 2 toonde een meta-analyse een lager risico op globale nachtelijke hypoglykemieën en ernstige hypoglykemie met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Het risico op globale hypoglykemie tijdens de dag was verhoogd bij patiënten behandeld met NovoMix 30.

Pediatrische patiënten

Een 16 weken durende klinische studie waarin de postprandiale glykemische regulatie bij maaltijdgerelateerde NovoMix 30 met maaltijdgerelateerde humane insuline/bifasische humane insuline 30 en NPH-insuline bij het slapengaan werd vergeleken, werd verricht bij 167 patiënten tussen 10 en 18 jaar. De gemiddelde HbA_1c bleef vergelijkbaar met baseline gedurende de hele studie in beide behandelingsgroepen en er was geen verschil in het aantal hypoglykemieën met NovoMix 30 of bifasische humane insuline 30.
In een kleinere (54 patiënten) en jongere (tussen 6 en 12 jaar) populatie, behandeld in een dubbelblind, cross-over onderzoek (12 weken met elke behandeling) waren het aantal hypoglykemische episodes en de toename van de postprandiale glucosespiegel significant lager met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Finale HbA_1c was significant lager in de bifasische humane insuline 30-groep in vergelijking met NovoMix 30.

Absorptie, distributie en eliminatie

De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming zoals vastgesteld bij opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 30 omvat 30% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 70% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH-insuline.

De maximale serum-insulineconcentratie is bij NovoMix 30 gemiddeld 50% hoger dan die van bifasische humane insuline 30. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die bifasische humane insuline 30 nodig heeft. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 140 ± 32 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,20 eenheden/kg lichaamsgewicht. De gemiddelde halfwaardetijd (t_½) van NovoMix 30, die de opnamesnelheid van de aan protamine gebonden fractie weergeeft, was circa 8-9 uur. De plasma-insulineconcentraties keerden 15-18 uur na een subcutane toediening van een dosis terug naar de basale spiegels. Bij patiënten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt, en concentraties duidelijk boven nul werden minstens 14 uur na de toediening gemeten.

Speciale doelgroepen

De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij oudere patiënten of bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie.

Pediatrische patiënten
De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij kinderen of adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van opgeloste insuline aspart werden echter onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met diabetes type 1. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare t_max als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat C_max betreft tussen de leeftijdsgroepen, wat het belang van een individuele instelling van insuline aspart benadrukt.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij in-vitrotests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline.

Glycerol
Fenol
Metacresol
Zinkchloride
Dinatriumfosfaatdihydraat
Natriumchloride
Protaminesulfaat
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Vóór ingebruikname: 2 jaar.

Tijdens gebruik of wanneer meegenomen als reserve: het product mag maximaal 4 weken bewaard worden.

Vóór ingebruikname: bewaren in de koelkast (2°C–8°C). Uit de buurt houden van het koelelement. Niet in de vriezer bewaren.

NovoMix 30 Penfill
Tijdens gebruik of wanneer meegenomen als reserve: bewaren beneden 30°C. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

NovoMix 30 FlexPen
Tijdens gebruik of wanneer meegenomen als reserve: bewaren beneden 30°C. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren.
Houd de dop op FlexPen ter bescherming tegen licht.

NovoMix 30 Penfill
3 ml suspensie in een patroon (type 1 glas), met een zuiger (broombutyl) en een rubberen stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevat een glazen bolletje waarmee de vloeistof gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.

Verpakkingsgrootten met 5 en 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

NovoMix 30 FlexPen
3 ml suspensie in een patroon (type 1 glas), met een zuiger (broombutyl) en een rubberen stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik, gemaakt van polypropyleen. De patroon bevat een glazen bolletje waarmee de vloeistof gemakkelijk kan worden geresuspendeerd.

Verpakkingsgrootten met 1 (met of zonder naalden), 5 (zonder naalden) en 10 (zonder naalden) voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Nadat NovoMix 30 Penfill of NovoMix 30 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 30 Penfill of NovoMix 30 FlexPen op kamertemperatuur te laten komen voordat de insuline wordt geresuspendeerd volgens de instructies bij het eerste gebruik.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u ziet dat de geresuspendeerde vloeistof niet gelijkmatig wit, troebel en waterig is.
De patiënt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 30 suspensie direct vóór gebruik geresuspendeerd moet worden.

NovoMix 30 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.

De patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Naalden, patronen en voorgevulde pennen mogen niet met anderen gedeeld worden.

De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 2 juli 2010