Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen
Patiënten met psychotische stoornissen, schizofrenie, depressie of manie, een confusionele status of de ziekte van Parkinson, moeten voorzichtig en onder streng toezicht worden behandeld daar hoger vermelde aandoeningen onder invloed van Lioresal kunnen verergeren.
Bij patiënten die met baclofen zijn behandeld, zijn zelfmoord en zelfmoordgerelateerde voorvallen gemeld. In de meeste gevallen hadden de patiënten bijkomende risicofactoren in verband met een verhoogd risico op zelfmoord, waaronder alcoholmisbruik, depressie en/of een geschiedenis van eerdere zelfmoordpogingen. Patiënten met bijkomende risicofactoren voor zelfmoord dienen tijdens de geneesmiddelentherapie onder nauwlettend toezicht te staan. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten erop worden gewezen alert te zijn op het optreden van klinische verergering, suïcidaal gedrag, zelfmoordgedachten of ongewone gedragsveranderingen en om onmiddellijk een arts te raadplegen als deze symptomen optreden.

Er zijn gevallen van verkeerd gebruik, misbruik, afhankelijkheid gemeld voor baclofen. Bij patiënten met een geschiedenis van middelenmisbruik is voorzichtigheid geboden en de patiënt moet worden gecontroleerd op symptomen van verkeerd gebruik, misbruik of afhankelijkheid van baclofen, bijvoorbeeld dosisescalatie, drugszoekend gedrag, ontwikkeling van geneesmiddeltolerantie.

Epilepsie
Epileptische patiënten moeten extra worden opgevolgd daar een verlaging van de convulsiedrempel mogelijk is. Soms waren er aanvallen bij het stoppen met Lioresal of bij overdosering. Een aangepaste anticonvulsieve behandeling zal worden aangehouden en de patiënt zal zorgvuldig worden opgevolgd.

Encefalopathie
Bij patiënten die baclofen kregen in therapeutische doses zijn gevallen van encefalopathie gemeld, die omkeerbaar waren na het staken van de behandeling. De symptomen omvatten somnolentie, verminderd bewustzijn, verwardheid, myoclonus en coma.
Als tekenen van encefalopathie worden waargenomen, moet baclofen worden gestaakt.

Andere
Lioresal dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met maagulcus of maagulcus‑antecedenten, alsook bij patiënten met cerebro‑vasculaire aandoeningen of een afgenomen long- of leverfunctie.

Verminderde nierfunctie
Lioresal dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie en mag enkel toegediend worden in het eindstadium van nierfalen wanneer het voordeel op weegt tegenover de risico’s (zie rubriek 4.2). Neurologische tekenen en symptomen van overdosering waaronder klinische manifestaties van toxische encefalopathie (bijv. verwardheid, desoriëntatie, slaperigheid en een verlaagd bewustzijnsniveau) werden waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie die orale baclofen innemen met doses van meer dan 5 mg per dag en bij doses van 5 mg per dag bij patiënten met terminaal nierfalen die worden behandeld met chronische hemodialyse. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd voor een snelle diagnose van vroege symptomen van toxiciteit.
Bijzondere voorzorg is geboden wanneer Lioresal gecombineerd wordt met geneesmiddelen of andere medische producten die een belangrijke impact kunnen hebben op de nierfunctie. De nierfunctie moet van dichtbij opgevolgd worden en de dagelijkse dosis Lioresal moet naargelang aangepast worden om toxiciteit van baclofen te vermijden.
Naast het stoppen van de behandeling, kan niet geplande hemodialyse overwogen worden als alternatieve behandeling van patiënten met een zware baclofentoxiciteit. Hemodialyse verwijdert baclofen effectief uit het lichaam, verlicht de klinische symptomen van overdosering en verkort de tijd van herstel bij deze patiënten.

Urinewegaandoeningen
Onder Lioresaltherapie kunnen neurogene stoornissen met invloed op de blaaslediging verbeteren. Daarentegen kan bij patiënten met voorafbestaande sfincterhypertonie acute urineretentie optreden. Daarom dient Lioresal in zulke gevallen met voorzichtigheid aangewend te worden.

Laboresultaten
Daar in zeldzame gevallen melding werd gemaakt van een verhoging van het gehalte aan aspartaataminotransferase, alkalische fosfatasen in bloed en bloedglucose, dienen er tijdens een behandeling met Lioresal op regelmatige tijdstippen aangepaste laboratoriumtests te worden uitgevoerd bij patiënten met leveraandoeningen of diabetes mellitus, ten einde na te gaan of dit geneesmiddel in deze onderliggende aandoeningen geen veranderingen heeft veroorzaakt.

Hulpstoffen
Lioresal-tabletten bevatten tarwezetmeel. Dit middel bevat slechts een zeer kleine hoeveelheid gluten (uit tarwezetmeel) en zal zeer waarschijnlijk geen klachten veroorzaken als u coeliakie heeft. Als u allergisch bent voor tarwe (anders dan coeliakie) dient u dit middel niet te gebruiken.

Abrupte onderbreking
Bij abrupte onderbreking van een ‑ in het bijzonder langdurige ‑ behandeling met Lioresal wordt melding gemaakt van angst, mentale confusie, delirium, hallucinaties, psychotische stoornissen, manie of paranoïa, convulsies (status epilepticus), dyskinesie, tachycardie, hyperthermie, rabdomyolyse en ook als rebound‑fenomeen een voorbijgaande verergering van de spasticiteit en hypertonie.
Ontwenningsverschijnselen, waaronder postnatale convulsies bij neonaten werden gerapporteerd na intra-uteriene blootstelling aan Lioresal via orale weg.
Hoewel er geen gecontroleerde klinische studies zijn in deze populatie, beschrijven casusrapporten de toediening van Lioresal aan neonaten en het vervolgens langzaam afbouwen van de dosis om te helpen de ontwenningsverschijnselen onder controle te krijgen en te voorkomen (zie rubriek 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding).
Voor de intrathecale formulering van Lioresal werd gemeld dat de klinische tekenen na onderbreking van de behandeling kunnen lijken op autonome dysreflexie, maligne hyperthermie, maligne neurolepticasyndroom of andere stoornissen die gepaard gaan met een hypermetabole toestand of uitgebreide rabdomyolyse.
Behalve in dringende gevallen gerelateerd met een overdosering of bij het optreden van ernstige bijwerkingen, zal men de behandeling steeds geleidelijk stopzetten, bij middel van een graduele vermindering van de dosis over een periode van 1 tot 2 weken.

Pediatrische patiënten
Er zijn zeer beperkte klinische gegevens aangaande het gebruik van Lioresal bij kinderen onder de leeftijd van 1 jaar. Gebruik bij deze patiëntenpopulatie moet gebaseerd zijn op de inschatting van de arts van de individuele baten en risico’s van de behandeling.

Te overwegen geobserveerde interacties

Geneesmiddelen die depressie van het centraal zenuwstelsel veroorzaken
Verhoogde sedatie is mogelijk indien Lioresal wordt ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen waardoor depressie van het centraal zenuwstelsel wordt veroorzaakt, met inbegrip van andere spierverslappers (zoals tizanidine), met synthetische narcotica of met alcohol (zie ook rubriek 4.7). Er is ook een verhoogd risico op ademhalingsdepressie. Bovendien werd hypotensie gemeld bij gelijktijdig gebruik van morfine en intrathecale baclofen. Het is belangrijk de ademhalings- en cardiovasculaire functies zorgvuldig op te volgen, vooral bij een cardiopulmonale aandoening en een zwakte van de ademhalingsspieren.

Antidepressiva
Tricyclische antidepressiva kunnen het effect van Lioresal versterken; dit resulteert in een uitgesproken musculaire hypotonie.

Lithium
Gelijktijdig gebruik van orale Lioresal en lithium resulteerde in verergerde hyperkinetische symptomen. Voorzichtigheid moet dus aan de dag worden gelegd wanneer Lioresal gelijktijdig met lithium wordt gebruikt.

Antihypertensiva en andere geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen
Aangezien gelijktijdige behandeling met Lioresal en geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen waarschijnlijk een bloeddrukval zou versterken, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen zo nodig aangepast worden.
Levodopa/Dopa Decarboxylase (DDC) remmer (carbidopa)
Bij Parkinsonpatiënten onder behandeling met een combinatie van levodopa (alleen of in combinatie met DDC-remmer, carbidopa) en Lioresal werd melding gemaakt van mentale confusie, hallucinaties, hoofdpijn, nausea en agitatie. Verergering van de symptomen van parkinsonisme werd ook gemeld. Daarom moet voorzichtigheid aan de dag worden gelegd tijdens gelijktijdige toediening van Lioresal en levodopa/carbidopa.

Middelen die de nierfunctie verminderen
Geneesmiddelen of medische producten die een belangrijke impact kunnen hebben op de nierfunctie, kunnen de baclofen excretie verminderen wat kan leiden tot toxische effecten (zie rubriek 4.4).

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van baclofen op de menselijke vruchtbaarheid. Baclofen bracht geen schade toe aan de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten, bij dosisniveaus die voor hen niet giftig waren.

Zwangerschap
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van baclofen bij zwangere vrouwen. Studies in dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Gegevens in dieren hebben aangetoond dat baclofen door de placentabarrière gaat. Lioresal mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de mogelijke voordelen het halen op de eventuele risico’s voor de foetus.

Foetale/neonatale bijwerkingen
Ontwenningsverschijnselen, waaronder postnatale convulsies bij neonaten, zijn gemeld na intra-uteriene blootstelling aan orale Lioresal (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Borstvoeding
Oraal therapeutisch toegediende Lioresal-doses gaan over in de moedermelk maar in zodanig kleine hoeveelheden dat de zuigeling waarschijnlijk geen enkele bijwerking zal ondervinden.

Lioresal kan bijwerkingen zoals duizeligheid, sedatie, slaperigheid en visuele beperking veroorzaken (zie rubriek 4.8), die de reactiesnelheid van de patiënt negatief kunnen beïnvloeden. Daarom mogen patiënten die deze bijwerkingen ondervinden, geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Symptomen
Voornamelijk symptomen van depressie van het centraal zenuwstelsel of encefalopathie: somnolentie, bewustzijnsvermindering, ademhalingsdepressie, coma.
De volgende symptomen kunnen zich ook voordoen: mentale confusie, hallucinaties, excitatie, convulsies, abnormaal elektro-encefalogram (“burst suppression” patroon en trifasische golven, gegeneraliseerde vertraging van EEG), accommodatiestoornissen, verzwakte pupilreflex, veralgemeende musculaire hypotonie, myoclonus, hyporeflexie of areflexie, convulsies, perifere vasodilatatie, hypotensie of hypertensie, bradycardie, tachycardie of cardiale aritmie; hypothermie, nausea, braken, diarree, speekselhypersecretie; verhoogde LDH, SGOT en alkalische fosfatasen, rabdomyolyse, tinnitus.
De toestand van de zieke kan verergeren indien deze tegelijkertijd andere substanties of geneesmiddelen innam die inwerken op het centraal zenuwstelsel (bv. alcohol, diazepam, tricyclische antidepressiva).

Behandeling
Een specifiek antidotum is niet gekend.
Ondersteunende maatregelen en symptomatische behandeling zijn aangewezen voor complicaties zoals hypotensie, hypertensie, convulsies, gastro-intestinale stoornissen, ademhalingsdepressie en cardiovasculaire depressie.
Na ingestie van een potentieel toxische hoeveelheid moet men actieve kool in beschouwing nemen, vooral wanneer de ingestie pas plaatsvond. Evacuatie van het geneesmiddel uit de maag (bv. maagspoeling) kan in specifieke gevallen overwogen worden, vooral kort (60 minuten) na ingestie van een potentieel levensbedreigende overdosis. Comateuze patiënten en patiënten met convulsies moeten vóór de evacuatie van het geneesmiddel geïntubeerd worden.
Daar het geneesmiddel vooral renaal wordt uitgescheiden, moeten grote hoeveelheden vocht worden toegediend, indien mogelijk samen met een diureticum. De hemodialyse (soms ongepland) kan van een zeker belang zijn in geval van ernstige intoxicatie geassocieerd met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). In geval van convulsies, i.v. diazepam met de nodige voorzorgen toedienen.

Farmacotherapeutische categorie: Spasmolyticum met spinaal aangrijpingspunt, ATC-code: M03B X01.

Lioresal is een spasmolyticum met spinaal aangrijpingspunt. De chemische structuur van baclofen is analoog met deze van het gamma‑aminoboterzuur (GABA) dat een neurotransmitter remmer is.
Baclofen onderdrukt de monosynaptische en de polysynaptische reflextransmissie op niveau van het ruggenmerg door stimulering van de GABA ß‑receptoren; hierdoor wordt de vrijstelling van de stimulerende aminozuren zoals glutamaat en aspartaat geïnhibeerd.
Baclofen oefent geen invloed uit op de neuro‑musculaire prikkeloverdracht. Het werkt antinociceptief.
Bij neurologische aandoeningen die gepaard gaan met spasmen van de dwarsgestreepte musculatuur, komen de eigenschappen van baclofen niet alleen tot uiting door een werking op de reflexe spiercontracties, doch eveneens door een uitgesproken intensiteitsvermindering van pijnlijke spasmen, automatismen en clonus.
Baclofen stimuleert de secretie van maagzuur.

Baclofen wordt snel en volledig uit de gastro‑intestinale tractus geresorbeerd.
Bij toediening per os van een enkele dosis van 10, 20 en 30 mg, worden na 0,5 tot 1,5 uur maximale plasmaspiegels geregistreerd van respectievelijk 180, 340 en 650 nanogram/ml. De hiermee overeenstemmende oppervlakten onder de concentratiecurven in het serum zijn evenredig met de dosis.
Het distributievolume van baclofen bedraagt 0,7 l/kg en het percentage van binding aan plasmaproteïnen bedraagt ongeveer 30% en is constant in het concentratiebereik van 10 nanogram/ml tot 300 microgram/ml.
In het cerebrospinaal vocht bereikt baclofen spiegels die ongeveer 8,5 maal lager zijn dan deze in het plasma.
De plasma eliminatie‑halfwaardetijd van baclofen bedraagt 3 tot 4 uur. Baclofen wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden. Binnen de 72 uur wordt ongeveer 75% van de toegediende dosis via de nieren uitgescheiden, waarvan slechts 5% onder de vorm van metabolieten. Het overige van de toegediende dosis wordt uitgescheiden in de faeces, met eveneens 5% onder de vorm van metabolieten.
Het voornaamste metaboliet is het ß‑(p‑chlorofenyl)‑-hydroxyboterzuur, dat farmacologisch inactief is.

Speciale populaties
Oudere patiënten (65 jaar of ouder)
De farmacokinetiek van baclofen bij oudere patiënten is bijna hetzelfde als bij patiënten jonger dan 65 jaar. Na een enkele orale dosis hebben oudere patiënten een tragere eliminatie maar een vergelijkbare systemische blootstelling van baclofen vergeleken met volwassenen jonger dan 65 jaar. Extrapolatie van deze resultaten voor behandeling met meerdere dosissen suggereert geen significant farmacokinetisch verschil tussen patiënten jonger dan 65 jaar en oudere patiënten.

Pediatrische patiënten
Na orale toediening van 2,5 mg Lioresal tablet bij kinderen (2 tot 12 jaar), werden Cmax van 62,8±28,7 nanogram/ml en Tmax in het bereik van 0,95-2 u gemeld. Gemiddelde plasmaklaring (Cl) van 315,9 ml/u/kg; volume van distributie (Vd) van 2,58 l/kg en halfwaardetijd (T1/2) van 5,10 u werden gemeld.

Afgenomen leverfunctie
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met afgenomen leverfunctie na toediening van Lioresal. Aangezien de lever echter geen belangrijke rol speelt in de dispositie van baclofen, is het onwaarschijnlijk dat de farmacokinetiek van baclofen zou worden gewijzigd tot een klinisch significant niveau bij patiënten met afgenomen leverfunctie.

Verminderde nierfunctie
Er is geen gecontroleerde klinische farmacokinetische studie beschikbaar bij patiënten met verminderde nierfunctie na toediening van Lioresal. De eliminatie van baclofen in urine is grotendeels ongewijzigd. Schaarse plasmaconcentratiegegevens alleen verzameld bij vrouwelijke patiënten onder chronische hemodialyse of gecompenseerd nierfalen duiden op aanzienlijk verminderde klaring en verhoogde halfwaardetijd van baclofen bij deze patiënten. Aanpassing van de dosis baclofen op basis van de systemische niveaus moet worden overwogen bij patiënten met verminderde nierfunctie en onmiddellijke hemodialyse is een effectieve manier om overmatige baclofen in systemische circulatie te stoppen.

Bij ratten had baclofen per os geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid of de postnatale ontwikkeling bij toediening van doses die niet toxisch waren voor de moederdieren. Baclofen is niet teratogeen bij muizen, ratten en konijnen bij toediening van doses van 0,34 tot 1,35 keer de maximale dosering die wordt aanbevolen bij volwassenen (uitgedrukt in mg/m²). Lioresal per os verhoogde de incidentie van omfalokèle (buikhernia) bij foetussen van ratten waarvan de moeder ongeveer 1,3-maal de maximale orale dosering voor volwassenen in mg/m² kregen. Die afwijking werd niet gezien bij muizen en konijnen. Bij ratten en konijnen vertraagde Lioresal per os de groei van de foetussen (ossificatie van beenderen) bij toediening van doses die ook toxisch waren voor de moederdieren.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Baclofen was negatief voor wat betreft mutageen en genotoxisch potentieel bij testen in bacteriën, zoogdiercellen, gist en Chinese hamsters. Dit bewijs geeft aan dat baclofen onwaarschijnlijk een mutageen potentieel heeft.

Baclofen had geen carcinogeen potentieel in een studie van 2 jaar bij ratten. Bij wijfjesratten werd een ogenschijnlijk dosisgebonden stijging van de incidentie van ovariumcysten en van vergrote en/of hemorragische bijnieren waargenomen. De klinische relevantie van die bevindingen is niet bekend.

Colloïdaal silicium, microkristallijne cellulose, tarwezetmeel, polyvidon, magnesiumstearaat.

Niet van toepassing.

Lioresal 10 mg tabletten: 3 jaar.
Lioresal 20 mg tabletten: 4 jaar.

Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Lioresal 10 mg: Alu/PVC blisterverpakkingen met 50 tabletten.
Lioresal 25 mg: Alu/PVC blisterverpakkingen met 50 tabletten.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 November 1972
Datum van laatste verlenging: 19 September 2014