Waarschuwingen

Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Harmonet geschikt is.

In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Harmonet moet worden gestaakt.

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Producten die levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten, zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE. Andere producten, zoals Harmonet, kunnen tot twee keer dit risiconiveau hebben. De beslissing om een ander product te gebruiken dan een product met het laagste risico van VTE mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Harmonet, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico van VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Naar schatting^[1] zullen ongeveer 9 tot 12 van de 10.000 vrouwen die een gestodeenbevattende gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen, vergeleken met ongeveer 6^[2] vrouwen die een levonorgestrelbevattende gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken.
In beide gevallen is het aantal VTE's per jaar kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.
VTE kan in 1‑2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

Aantal VTE-gevallen per 10.000 vrouwen in één jaar

In extreem zelden voorkomende gevallen is het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen en arteriën. Voor informatie over vaattrombosen van de retina, zie paragraaf “Oogletsels”.

Risicofactoren voor VTE
Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

Harmonet is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor VTE

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium. Harmonet mag pas vanaf de 28^ste dag na de bevalling (voor gebruiksters die geen borstvoeding geven) of na een zwangerschapsonderbreking tijdens het tweede trimester worden gestart (voor informatie over “Zwangerschap en borstvoeding” zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.
De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):

• unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been;
• pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen,
• verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE):

• plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling;
• plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing);
• scherpe pijn op de borst;
• ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties).
Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.
Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)
In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE
Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een CVA bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel). Harmonet is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken.
De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident (CVA):

• plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
• plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie;
• plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen;
• plotselinge moeite met zien in één of beide ogen;
• plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
• verminderd bewustzijn, of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.

Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is.
De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):

• pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
• ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
• vol gevoel, indigestie of naar adem snakken;
• transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid;
• extreme zwakte, angst of kortademigheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Gynaecologische kankers
De gepubliceerde gegevens zijn niet van dien aard dat ze het gebruik van orale contraceptiva, waarvan de voordelen groter blijken dan de risico’s, in vraag stellen. Toch moeten alle vrouwen die dit type bereidingen gebruiken onder zorgvuldig medisch toezicht blijven. In geval van onverwachte vaginale bloedingen moeten de noodzakelijk diagnostische maatregelen getroffen worden om een zwangerschap, een kwaadaardige tumor of andere mogelijke oorzaken uit te sluiten.

Borstkanker
Er zijn risicofactoren bepaald voor de ontwikkeling van borstkanker, waaronder hoge leeftijd, familiale voorgeschiedenis, obesitas, kinderloosheid, een eerste voldragen zwangerschap op latere leeftijd.
Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies meldde een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) van diagnose van borstkanker bij vrouwen die orale HCC’s gebruiken (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 347: 1713-1727, 1996). Het waargenomen risico vermindert en verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaren die volgen op de stopzetting van het orale HCC. Aangezien borstkanker weinig voorkomt bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is de waargenomen toename van dit aantal borstkankers bij gebruiksters van orale HCC’s (ongeacht het langdurige of recente gebruiksters zijn) echter gering in vergelijking met het globale risico voor borstkanker tijdens het leven van elke vrouw. Toch moeten vrouwen met borstnoduli, fibrokystische ziekte of abnormale mammografiebeelden bijzonder aandachtig opgevolgd worden.

Baarmoederkanker
De belangrijkste risicofactor voor baarmoederkanker is de aanwezigheid van het humane papillomavirus (HPV).
Bepaalde studies lijken aan te tonen dat langdurig gebruik van oestroprogestatieve contraceptie gepaard kan gaan met een hoger risico van intra-epitheliale of invasieve cervixkanker bij sommige vrouwen. De precieze oorzaak van deze vaststellingen staat echter nog niet vast en het seksuele gedrag of andere factoren, zoals de betrokkenheid van humaan papillomavirus (HPV), zouden een verklaring kunnen bieden voor deze waarnemingen.
In geval van niet-gediagnosticeerde genitale bloedingen zijn adequate diagnosemaatregelen geïndiceerd.

Levertumoren en -aandoeningen
In zeer zeldzame gevallen werden bij gebruiksters van orale HCC’s goedaardige levertumoren gemeld, zoals leveradenoom, en in nog zeldzamere gevallen werden kwaadaardige levertumoren gemeld, zoals hepatocellulair carcinoom. Het risico op het ontwikkelen van een tumor verhoogt met de behandelingsduur. In geïsoleerde gevallen leidden deze tumoren tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen.

Vrouwen met antecedenten van cholestase geassocieerd aan de inname van orale HCC’s of die cholestase ontwikkelen tijdens de zwangerschap, hebben een grotere kans om cholestase te ontwikkelen tijdens de inname van orale HCC’s. Deze vrouwelijke patiënten moeten van nabij worden opgevolgd en wanneer cholestase optreedt, moet de behandeling met orale HCC’s worden gestaakt.

Leveraandoeningen werden gemeld tijdens het gebruik van orale HCC’s. Een vroege diagnose van een leveraandoening gerelateerd aan het gebruik van het geneesmiddel kan de ernst van de hepatotoxiciteit verminderen op het moment dat het geneesmiddel gestopt wordt. Als de leveraandoening wordt vastgesteld, dient de patiënte de inname van het oraal HCC te staken en een niet-hormonale contraceptie te gebruiken en dient zij haar arts te raadplegen.
Bij acute of chronische wijziging van de leverfunctie moet de contraceptieve behandeling worden gestaakt tot herstel van de leverfunctie.

Hoofdpijn en migraine
Het optreden of het verergeren van migraine of het ontstaan van een nieuw type, weerkerende, aanhoudende of ernstige hoofdpijn vereist onmiddellijke stopzetting van de behandeling en zoeken van de oorzaak. Gebruiksters met migraine (in het bijzonder migraine met aura) tijdens behandeling met orale HCC’s kunnen een verhoogd risico van cerebrovasculair accident vertonen (zie rubriek 4.3).

Oogletsels
Gebruik van orale HCC’s ging samen met gevallen van vasculaire trombose van de retina, die soms een gedeeltelijke of volledige blindheid kan veroorzaken. Gebruik van orale HCC’s moet onmiddellijk onderbroken worden indien zich één van de volgende verschijnselen voordoet:

• pijnloos wazig zien
• onverklaard, geleidelijk of plots, partieel of volledig gezichtsverlies;
• proptose of diplopie;
• papiloedeem;
• tekenen van vasculaire letsels van de retina of neuritis optica.

In deze gevallen moeten de noodzakelijke diagnostische en therapeutische maatregelen worden genomen.

Hypertensie
Bij enkele -gebruiksters van orale HCC’s werd een bloeddrukstijging gemeld. Bij vrouwen met hypertensie, met een voorgeschiedenis van hypertensie of met secundaire hypertensie (met inbegrip van bepaalde nieraandoeningen) moet een andere contraceptiemethode aangewend worden. Indien bij deze vrouwen een oraal HCC gebruikt wordt, moeten ze zorgvuldig medisch opgevolgd worden en moet het gebruik van het contraceptivum gestopt worden in geval van aanzienlijke bloeddrukstijging.

Orale HCC’s zijn tegenaangewezen bij patiënten met niet-gecontroleerde arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).

Genitale bloedingen of uitblijven van de regels
Bij sommige vrouwen kan een dervingsbloeding uitblijven tijdens de pilvrije periode. Indien het oraal HCC gedurende de periode voor de eerste uitgebleven dervingsbloeding niet werd ingenomen volgens de aanwijzingen, of indien twee dervingsbloedingen uitblijven, moet een zwangerschap worden uitgesloten voordat de inname van het oraal HCC wordt voortgezet en is een niet-hormonale anticonceptiemethode aanbevolen in afwachting van uitsluiting van een zwangerschap.

Soms komen metrorragie en/of tussenbloedingen (“spotting”) voor, voornamelijk tijdens de eerste 3 maanden van inname van de tabletten. Daarom dient vóór een aanpassingsperiode van ongeveer 3 cycli geen evaluatie te gebeuren van elke onregelmatige bloeding.
Indien de metrorragie en/of spotting  aanhoudt, met onregelmatige tussentijden weerkeert gedurende meerdere opeenvolgende cycli of voor de eerste keer optreedt na verlengd gebruik van Harmonet, moet een mogelijke organische oorzaak uitgesloten worden. De gepaste diagnostische maatregelen moeten genomen worden om een zwangerschap of tumor uit te sluiten.

Van zodra een pathologische oorsprong uitgesloten werd, kan verder gebruik van Harmonet of overschakeling op een ander hormonaal contraceptivum het probleem van metrorragie oplossen. Omwille van het toegenomen risico van trombo-embolie zal overschakeling op een pil met een hoger oestrogeengehalte enkel met veel voorzichtigheid overwogen worden.

Bepaalde vrouwen kunnen oligomenorree of amenorree (eventueel in combinatie met anovulatie) vertonen na stopzetting van orale contraceptiva, in het bijzonder indien deze problemen reeds vóór het begin van de behandeling aanwezig waren. Deze verschijnselen verdwijnen doorgaans vanzelf. Indien ze aanhouden, kan het noodzakelijk zijn een eventuele aandoening van de epifyse op te sporen.

Depressie
Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Vrouwen met antecedenten van depressie moeten zorgvuldig worden gevolgd. Als zich tijdens het gebruik van Harmonet een ernstige depressie voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en een andere contraceptiemethode opgestart worden om een oorzakelijk verband met Harmonet te bepalen.

Immuniteit
Angio-oedeem
Exogene oestrogenen kunnen de symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem veroorzaken of verergeren.

Glucose- en lipidenmetabolisme
Er werd glucose-intolerantie gemeld bij gebruiksters van orale HCC’s. Gebruiksters van orale HCC’s met glucose-intolerantie of diabetes mellitus moeten van nabij opgevolgd worden.

Vrouwen op orale contraceptiva die behandeld worden omwille van hyperlipidemie (hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie) moeten van nabij opgevolgd worden. Bij een kleine groep vrouwelijke patiënten kunnen lipidemiewijzigingen optreden. In geval van niet-gecontroleerde dyslipidemie, is een bijkomende niet-hormonale mechanische contraceptiemethode aanbevolen. Bij een kleine groep patiënten kan aanhoudende hypertriglyceridemie optreden en verantwoordelijk zijn voor pancreatitis of andere complicaties. Indien de hypertriglyceridemie niet kan gecontroleerd worden, moet een niet-hormonale contraceptiemethode overwogen worden.

Andere waarschuwingen
Behandeling met Harmonet moet onmiddellijk gestopt worden in aanwezigheid van de volgende omstandigheden:

• acute gehoorstoornissen of andere zintuiglijke stoornissen;
• vanaf de eerste symptomen van tromboflebitis of trombo-embolie;
• optreden van cholestatische icterus, anicterische hepatitis of veralgemeende pruritus;
• toegenomen aantal epilepsieaanvallen.

Bijzondere aandacht moet geschonken worden aan gebruiksters:

• met benigne borsttumoren;
• met uterusdystrofie (hyperplasie, fibroom);
• met hyperprolactinemie met of zonder galactorree;
• met een voorgeschiedenis van, of met een aandoening die, gekend is omwille van een mogelijk verband met, of toename tijdens, de zwangerschap of gebruik van orale HCC’s: epilepsie, otosclerose, astma, varices, herpes gestationis, galstenen, lupus erythematodes disseminatus, gestoorde lever-, hart- of nierfunctie, chorea, hemolytisch uremisch syndroom.

Bij falen van de contraceptie kan zich zowel een ectopische als een intra-uteriene zwangerschap voordoen.

In geval zich chloasma/melasme voordoen tijdens de zwangerschap of tijdens gebruik van orale HCC’s, is het aanbevolen om blootstelling aan de zon te vermijden.

Diarree en braken kunnen de darmresorptie van orale HCC’s verminderen (zie rubriek 4.2).

Gebruik van orale contraceptiva kan het normale tryptofaanmetabolisme verstoren, wat op zijn beurt een relatief pyridoxinetekort kan veroorzaken. De klinische betekenis van dit effect is echter nog niet gekend.

Het folaatgehalte in het serum kan dalen door gebruik van orale HCC’s. Gebruiksters die zwanger worden korte tijd na het stopzetten van een behandeling met orale contraceptiva, lopen een toegenomen risico van tekort aan folaten, met de bijhorende verwikkelingen

Harmonet bevat lactose en sacharose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Medisch onderzoek/consultatie
Voordat met Harmonet wordt begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige anamnese (inclusief familiegeschiedenis) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek (een onderzoek van de borsten, lever, ledematen en bekkenorganen met inbegrip van een cytologisch onderzoek van de baarmoederhals) worden uitgevoerd, op geleide van contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Harmonet ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose.

Voor elke combinatie van oestrogenen/progestagenen moet de voorgeschreven behandeling gebeuren met de laagst mogelijke dosering oestrogenen/progestagenen die overeenstemt met een laag faalcijfer en in functie van de noden van de gebruikster.

De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter goed te lezen en zich te houden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen gebaseerd te zijn op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis te worden aangepast.

Vrouwen dienen erop te worden gewezen dat hormonale anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Laboratoriumonderzoeken
Het gebruik van HCC’s kan bepaalde fysiologische veranderingen veroorzaken die kunnen worden weerspiegeld in de resultaten van bepaalde biologische tests, met name:

• biochemische parameters van de leverfunctie (inclusief daling van bilirubine en alkalinefosfatase), schildklierfunctie (totaal van T3 en T4 verhoogd, wat kan worden verklaard door de toename van TBG, verminderde binding van vrij T3 door hars), bijnierfunctie (verhoging van plasmacortisol, toename van “cortisol-binding globulin”, daling van dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS), nierfunctie (verhoging van creatinine plasmaspiegels en creatinineklaring)
• plasmaspiegels van transporteiwitten zoals “corticosteroid-binding globulin” en lipiden-/lipoproteïnefracties
• parameters van het koolhydratenmetabolisme
• parameters van de bloedstolling en fibrinolyse
• daling van het folaatgehalte in het serum

Orale contraceptiva kunnen de oorzaak zijn van vals-positieve resultaten bij een evaluatie van de alkalische fosfatasenactiviteit in de neutrofielen voor een vroegtijdige diagnose van de zwangerschap.

De interacties tussen ethinylestradiol en andere stoffen kunnen aanleiding geven tot een daling of stijging van de serumconcentraties ethinylestradiol.

Daling van de serumconcentraties ethinylestradiol kan een toegenomen incidentie van tussenbloedingen en van menstruele onregelmatigheden veroorzaken en eventueel de doeltreffendheid van het oraal contraceptivum verminderen Bij gelijktijdige inname van stoffen die de serumspiegels van ethinylestradiol kunnen verminderen, is het aanbevolen om een bijkomende, niet-hormonale, mechanische contraceptiemethode te gebruiken (condoom, spermadodend middel…). In geval van langdurig gebruik van deze stoffen kan beter een andere contraceptiemethode overwogen worden.

Na stopzetting van de stoffen die de serumconcentratie ethinylestradiol kunnen verminderen, is het aanbevolen een bijkomende, niet-hormonale, mechanische contraceptiemethode te gebruiken (condoom, spermadodend middel…) gedurende minstens 7 dagen. In geval van behandeling met leverenzyminductoren moeten deze maatregelen langer opgevolgd worden. Het kan namelijk meerdere weken duren alvorens de enzyminductie volledig verdwijnt, in functie van de toegediende dosis, de behandelingsduur en de eliminatiesnelheid van de enzyminducerende stof.

Tegenaangewezen combinatie
Er werd een interactie waargenomen tussen orale contraceptiva en sint-janskruid (Hypericum perforatum). Deze interactie is waarschijnlijk een gevolg van de inductie van bepaalde iso-enzymen van het cytochroom P450 door Hypericum perforatum. sint-janskruid (Hypericum perforatum) mag dan ook niet samen met orale contraceptiva worden gebruikt

Afgeraden combinaties
Daling van de serumspiegels van ethinylestradiol:

• Elke stof die de gastro-intestinale transittijd verkort;
• Enzyminductoren: anticonvulsiva (barbituraten, fenytoïne, primidon, carbamazepine, topiramaat, felbamaat), dexamethason, fenylbutazon, rifabutine, rifampicine, griseofulvine. Verminderde doeltreffendheid van het contraceptivum door een toegenomen levermetabolisme gedurende de behandeling en één cyclus na stopzetting van de behandeling;
• Ritonavir (vermoedelijk door inductie van leverenzymen);
• Modafinil: risico van verminderde doeltreffendheid van het contraceptivum gedurende de behandeling en één cyclus na stopzetting van de behandeling met modafinil.
• Waarschijnlijk ook oxcarbazepine en nevirapine

Stijging van de serumspiegels van ethinylestradiol:

• Atorvastatine
• Ascorbinezuur en paracetamol
• Stoffen die de iso-enzymen 3A4 van het cytochroom P450 remmen, zoals indinavir, fluconazol, voriconazol, troleandomycine (dat het risico van intrahepatische cholestase kan verhogen bij gelijktijdige toediening van orale HCC’s), ketoconazol en intraconazol.

Andere
De behoefte aan orale antidiabetica of insuline kan wijzigen als gevolg van het effect van orale anticonceptiva op de glucosetolerantie.

Orale contraceptiva kunnen het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden door remming van de microsomale leverenzymen of door inductie van de leverbinding van de geneesmiddelen, in het bijzonder glucuronidatie of door andere mechanismen.
De weefsel- en plasmaconcentraties van deze bestanddelen kunnen dalen (bijv. lamotrigine, levothyroxine, valproaat) of stijgen (bijv. theofylline, ciclosporine, corticosteroïden, orale anticoagulantia), maar het klinisch belang hiervan is niet altijd duidelijk.

Bij patiënten die met flunarizine behandeld worden: risico van galactorree door toegenomen gevoeligheid van het borstweefsel voor prolactine onder flunarizine.

Het is best om de Samenvatting van de productkenmerken te raadplegen, zie rubriek “Interacties”, voor alle gelijktijdig toegediende medicatie.

Farmacodynamische interacties
Tijdens klinische studies waarin patiënten behandeld werden voor infecties door hepatitis-C virus (HCV) met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, met of zonder ribavirine, kwamen verhogingen van transaminase (ALT) van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC's). Bovendien werden ook bij patiënten die behandeld werden met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir verhoogde ALT-waarden waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC's (zie rubriek 4.3).

Daarom moeten gebruiksters van Harmonet overstappen op een alternatieve methode van anticonceptie (bijv. progestageen-alleen anticonceptie of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze combinatiegeneesmiddelen begint. Harmonet kan weer gestart worden 2 weken na het afronden van de behandeling met deze combinatiegeneesmiddelen.

Zwangerschap
Alvorens een behandeling met contraceptiva in te stellen, moet zwangerschap uitgesloten worden.

Bij vermoeden van zwangerschap, moet het gebruik van orale contraceptiva onmiddellijk gestaakt worden.
Er is geen absoluut bewijs dat de oestrogenen en de progestagenen in orale HCC’s schadelijk zijn voor de foetus wanneer de bevruchting toevallig plaatsvindt tijdens het gebruik van orale HCC’s (zie rubriek 4.3).

In de klinische praktijk, in tegenstelling tot diëthylstilbestrol, sluiten de resultaten van talrijke epidemiologische studies momenteel een risico uit van aangeboren afwijkingen ten gevolge van oestrogenen die alleen of in combinatie worden toegediend in het begin van de zwangerschap. Bijgevolg kan zwangerschapsonderbreking niet gerechtvaardigd worden bij zwangerschapsdiagnose tijdens behandeling met oestroprogestativa.

Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Harmonet hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding
Gebruik van Harmonet gedurende de periode van borstvoeding kan een afname van de melkproductie en een wijziging van de melksamenstelling veroorzaken. Er werden kleine hoeveelheden contraceptiehormonen en/of hun metabolieten gevonden in moedermelk en er werden bijwerkingen gemeld bij de zuigeling, met name geelzucht en borstzwelling. Het gebruik van orale HCC’s is niet aanbevolen tot na het spenen. Indien de vrouw borstvoeding wil geven, moet een ander contraceptiemiddel voorgesteld worden.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

Symptomen
De symptomen van een overdosering bij volwassenen en bij kinderen zijn de volgende: nausea, braken, vertigo, buikpijn, slaperigheid, vermoeidheid. Bij vrouwen kunnen dervingbloeding en gespannen borsten voorkomen.

Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum en een eventuele behandeling moet ingesteld worden in functie van de symptomen.

Farmacotherapeutische categorie: progestativa en oestrogenen in vaste combinatie, ATC-code: G03AA10

Werkingsmechanisme
Harmonet onderdrukt gonadotrofinen waardoor de ovulatie wordt voorkomen, hetgeen leidt tot contraceptie.
Het verkregen contraceptief effect van HCC’s steunt op verschillende mechanismen. De ovulatieremming wordt beschouwd als de belangrijkste van deze mechanismen.

Gestodeen wordt snel en volledig geresorbeerd. Het ondergaat nagenoeg geen first pass effect en is na orale toediening volledig biologisch beschikbaar. Na eenmalige, orale toediening bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 13 uren. Na herhaalde orale toedieningen van 75 µg gestodeen + 20 µg ethinylestradiol, wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd tot ongeveer 20 uren. In het plasma wordt gestodeen vrijwel uitsluitend gebonden aan eiwitten en slechts een fractie is aanwezig in vrije vorm. Vooral de toename van SHBG enerzijds en de hoge bindingsaffiniteit van gestodeen aan dit eiwit anderzijds zijn verantwoordelijk voor de opstapeling van het geneesmiddel in het plasma, alsmede voor de verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd. Gestodeen wordt volledig gemetaboliseerd door reductie van de 3-ketogroep en van de dubbele D4-binding  en ook door een zeker aantal hydroxylaties. De metabolieten van gestodeen worden uitgescheiden met de urine (50%) en met de feces (33%) met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Ethinylestradiol wordt snel en bijna volledig geresorbeerd na orale toediening. Door een belangrijke first pass metabolisatie bedraagt de gemiddelde biologische beschikbaarheid circa 40-60%, met een aanzienlijke inter-individuele variatie. Na herhaalde orale toedieningen stijgen de plasmaspiegels van ethinylestradiol met circa 25 tot 50% en bereiken ze een steady state gedurende de tweede helft van elke cyclus. Ethinylestradiol bindt zich sterk aan albumine (ongeveer 98 %) maar niet aan SHBG. Ethinylestradiol wordt uitgescheiden onder vorm van metabolieten. Ongeveer 40% wordt uitgescheiden via de urine en ongeveer 60 % via de feces. De renale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 28 uren.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.

Kern: lactosemonohydraat, maïszetmeel, povidon 25, magnesiumstearaat
Omhulling: sacharose, povidon 90, polyethyleenglycol 6000, calciumcarbonaat, talk, was E.

Niet van toepassing.

3 jaar

Bewaren beneden 25°C.
De blisterverpakkingen in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.

Kalenderverpakking met 1 x 21 en 3 x 21 tabletten in PVC/Alu blisterverpakking. De blisters zijn verpakt in een etui en voorzien van een silica gel droogmiddel. Het droogmiddel draagt een ‘Do not eat’ (Niet eten) logo.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 maart 1996
Datum van laatste hernieuwing: 30 oktober 2006