Patiënten die ernstige ongewenste voorvallen hebben meegemaakt, moeten ten minste 24 uur na verwijdering van de DUROGESIC-pleister, of langer, uitgaande van de klinische symptomen, worden gecontroleerd, aangezien de serumconcentraties fentanyl geleidelijk afnemen en 20–27 uur later met ongeveer 50% zijn gedaald.

Patiënten en hun verzorgers moeten worden ingelicht dat DUROGESIC een werkzame stof bevat in een hoeveelheid die fataal kan zijn, vooral bij een kind. Daarom dienen alle pleisters buiten het zicht en bereik van kinderen gehouden te worden, zowel voor als na gebruik.

Vanwege de risico's, waaronder een fatale afloop, die in verband worden gebracht met onbedoelde inname, verkeerd gebruik en misbruik, moet patiënten en hun verzorgers worden geadviseerd DUROGESIC te bewaren op een veilige en beveiligde plaats die niet toegankelijk is voor anderen.

Opioïdnaïeve en niet-opioïdtolerante toestand
Het gebruik van DUROGESIC bij opioïdnaïeve patiënten wordt in zeer zeldzame gevallen in verband gebracht met aanzienlijke ademhalingsdepressie en/of overlijden indien gebruikt als eerste opioïde therapie, met name bij patiënten die voor niet-maligne pijn worden behandeld. Het risico op ernstige of levensbedreigende hypoventilatie is aanwezig, zelfs wanneer de laagste dosis DUROGESIC wordt gebruikt bij het opstarten van de behandeling bij opioïdnaïeve patiënten, vooral bij ouderen of patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. De aanleg van tolerantie kan individueel sterk verschillen. Aanbevolen wordt om DUROGESIC te gebruiken bij patiënten van wie reeds is aangetoond dat zij opioïden kunnen verdragen (zie rubriek 4.2).

Ademhalingsdepressie
Sommige patiënten kunnen aanzienlijke ademhalingsdepressie ervaren bij gebruik van DUROGESIC; er moet worden geobserveerd of patiënten deze effecten vertonen. Ademhalingsdepressie kan ook na de verwijdering van de DUROGESIC-pleister voortduren. De incidentie van ademhalingsdepressie neemt toe naarmate de DUROGESIC-dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.9).

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxie. Gebruik van opioïden vergroot op een dosisafhankelijke wijze het risico op CSA. Overweeg de totale dosis opioïden te verlagen bij patiënten die zich presenteren met CSA.

Risico van het gelijktijdige gebruik van middelen die het centrale zenuwstelsel (CZS) onderdrukken, met inbegrip van sedativa zoals benzodiazepines of aanverwante geneesmiddelen, alcohol en CZS-onderdrukkende narcotica
Het gelijktijdige gebruik van DUROGESIC en sedativa zoals benzodiazepines of aanverwante geneesmiddelen, alcohol of CZS-onderdrukkende narcotica kan resulteren in sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s dient het gelijktijdig voorschrijven met sedativa te worden voorbehouden voor patiënten voor wie er geen alternatieve behandelingsmogelijkheden voorhanden zijn. Indien er wordt besloten om DUROGESIC gelijktijdig met sedativa voor te schrijven, dient de laagste effectieve dosis te worden gebruikt en dient de behandelingsduur zo kort mogelijk te zijn.

De patiënten dienen zorgvuldig te worden opgevolgd voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit opzicht wordt het sterk aanbevolen om patiënten en hun zorgverleners te informeren over deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Chronische longaandoeningen
DUROGESIC kan meer ernstige ongewenste effecten hebben bij patiënten met chronische obstructieve of andere longaandoeningen. Bij dergelijke patiënten kunnen opioïden de ademhalingsfunctie verminderen en de luchtwegweerstand vergroten.

Effecten bij langdurige behandeling en tolerantie
Bij herhaalde toediening van opioïden kunnen er zich bij alle patiënten tolerantie voor de analgetische effecten, hyperalgesie, lichamelijke afhankelijkheid en psychologische afhankelijkheid ontwikkelen, terwijl onvolledige tolerantie wordt ontwikkeld voor sommige bijwerkingen zoals constipatie geïnduceerd door opioïden. Met name bij patiënten met chronische niet-maligne pijn is gemeld dat zij mogelijk geen betekenisvolle verbetering van de pijnintensiteit ervaren bij een continue langdurige opioïdenbehandeling. Tijdens de behandeling moet er regelmatig contact zijn tussen de arts en de patiënt om te beoordelen of de behandeling moet worden voortgezet (zie rubriek 4.2). Wanneer wordt besloten dat voortzetting geen voordeel biedt, dient de medicatie geleidelijk te worden afgebouwd om ontwenningsverschijnselen aan te pakken.

Stop niet abrupt met DUROGESIC bij een patiënt die lichamelijk afhankelijk is van opioïden. Na abrupt stoppen met de behandeling of dosisreductie kan het geneesmiddelontwenningsverschijnselensyndroom optreden.
Er zijn meldingen dat snelle afbouw van DUROGESIC bij een patiënt die lichamelijk afhankelijk is van opioïden kan leiden tot ernstige ontwenningsverschijnselen en pijn die niet onder controle is (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8). Wanneer een patiënt niet langer behandeling nodig heeft, is het raadzaam de dosis geleidelijk af te bouwen om ontwenningsverschijnselen tot een minimum te beperken. Het afbouwen van een hoge dosis kan weken tot maanden duren.
Het opioïden-geneesmiddelontwenningsverschijnselensyndroom wordt gekenmerkt door enkele of alle van de volgende symptomen: rusteloosheid, traanproductie, rinorroe, gapen, transpiratie, rillingen, myalgie, mydriase en hartkloppingen. Ook andere symptomen kunnen zich ontwikkelen, waaronder prikkelbaarheid, agitatie, angst, hyperkinesie, tremor, zwakheid, insomnia, anorexia, buikkrampen, nausea, braken, diarree, verhoogde bloeddruk, versnelde ademhaling of versnelde hartslag.

Opioïdengebruiksstoornis (misbruik en afhankelijkheid)
Herhaaldelijk gebruik van DUROGESIC kan leiden tot een opioïdengebruiksstoornis (opioid use disorder (OUD)). Een hogere dosis en een langere duur van de behandeling met opioïden kunnen het risico op OUD verhogen. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van DUROGESIC kan leiden tot overdosis en/of overlijden. Het risico om OUD te ontwikkelen is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiegeschiedenis (ouders of broers en zussen) van middelengebruiksstoornissen (inclusief alcoholgebruiksstoornis), bij huidige tabakgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere geestelijke-gezondheidsstoornissen (bijv. ernstige depressie, angst en persoonlijkheidsstoornissen).

Voor aanvang van de behandeling met DUROGESIC en tijdens de behandeling dienen met de patiënt behandeldoelen en een stopzettingsplan te worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Vóór en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de risico’s en tekenen van OUD. Als deze tekenen optreden, moet patiënten worden geadviseerd contact op te nemen met hun arts.

Patiënten die met opioïde geneesmiddelen worden behandeld, dienen gecontroleerd te worden op tekenen van OUD, zoals ‘drug seeking’-gedrag (bijv. te vroege verzoeken tot verlenging van het voorschrift), met name bij patiënten met een verhoogd risico. Dit omvat de beoordeling van gelijktijdig toegediende opioïden en psychoactieve geneesmiddelen (zoals benzodiazepines). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD dient consultatie van een verslavingsdeskundige te worden overwogen. Indien stopzetting van opioïden moet plaatsvinden (zie rubriek 4.4).

Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, inclusief verhoogde intracraniële druk
DUROGESIC dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO₂-retentie, zoals patiënten met tekenen van verhoogde intracraniële druk, verminderd bewustzijn of coma. DUROGESIC dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hersentumoren.

Hartziekten
Fentanyl kan bradycardie veroorzaken en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bradyaritmiëen.

Hypotensie
Opioïden kunnen hypotensie veroorzaken, met name bij patiënten met acute hypovolemie. Onderliggende symptomatische hypotensie en/of hypovolemie moeten worden gecorrigeerd voordat behandeling met fentanylpleisters voor transdermaal gebruik kan worden opgestart.

Leverinsufficiëntie
Omdat fentanyl wordt gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten in de lever, kan leverinsufficiëntie leiden tot een vertraagde eliminatie. Als patiënten met leverinsufficiëntie worden behandeld met DUROGESIC, moeten zij nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis DUROGESIC indien nodig worden verminderd (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie
Hoewel niet wordt verwacht dat nierinsufficiëntie in een klinisch relevante mate invloed heeft op de eliminatie van fentanyl, is voorzichtigheid toch geboden omdat de farmacokinetiek van fentanyl niet is geëvalueerd in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.2). Behandeling dient alleen te worden overwogen indien de voordelen opwegen tegen de risico’s. Als patiënten met nierinsufficiëntie worden behandeld met DUROGESIC, dan moeten zij nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis DUROGESIC indien nodig worden verminderd. Voor opioïdnaïeve patiënten met nierinsufficiëntie gelden aanvullende beperkingen (zie rubriek 4.2).

Koorts/toepassing van externe warmte
Fentanylconcentraties kunnen toenemen wanneer de huidtemperatuur stijgt (zie rubriek 5.2). Daarom moeten patiënten met koorts nauwlettend worden gecontroleerd op ongewenste effecten van opioïdgebruik en moet de DUROGESIC-dosis indien nodig worden aangepast. Er bestaat een mogelijkheid van een temperatuur-afhankelijke verhoging van de afgifte van fentanyl door het systeem, wat kan leiden tot mogelijke overdosis en overlijden.

Alle patiënten moet worden geadviseerd om de blootstelling van de locatie waar de DUROGESIC-pleister is aangebracht aan bronnen van rechtstreekse externe warmte te vermijden, zoals warmtekussens, elektrische dekens, verwarmde waterbedden, warmte- of zonnebanklampen, zonnebaden, warmwaterkruiken, langdurige warme baden, sauna's en warme bubbelbaden.

Serotoninesyndroom
Voorzichtigheid is geboden wanneer DUROGESIC wordt gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die van invloed zijn op de serotonerge neurotransmittersystemen.

De ontwikkeling van een mogelijk levensbedreigend serotoninesyndroom kan voorkomen bij het gelijktijdige gebruik van serotonerge werkzame stoffen zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's), en met werkzame stoffen die het metabolisme van serotonine verminderen (inclusief monoamine-oxidaseremmers [MAO-remmers]). Dit kan plaatsvinden bij de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Serotoninesyndroom kan bestaan uit veranderingen in de psychische toestand (bijvoorbeeld onrust, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijvoorbeeld tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire afwijkingen (bijvoorbeeld hyperreflexie, gebrek aan coördinatie, stijfheid) en/of maag-/darmsymptomen (bijvoorbeeld misselijkheid, braken, diarree).

Wanneer het serotoninesyndroom wordt vermoed, moet de behandeling met DUROGESIC worden stopgezet.

Interacties met andere geneesmiddelen
CYP3A4-remmers
Het gelijktijdige gebruik van DUROGESIC en cytochroom-P450-3A4-remmers (CYP3A4-remmers) kan leiden tot een stijging in de fentanylplasmaconcentratie, wat kan zorgen voor een toename of verlenging van zowel de therapeutische als ongewenste effecten, en kan zorgen voor ernstige ademhalingsdepressie. Daarom wordt het gelijktijdige gebruik van DUROGESIC en CYP3A4-remmers niet aanbevolen, tenzij de voordelen zwaarder wegen dan het verhoogde risico op ongewenste effecten. Over het algemeen moet een patiënt twee dagen wachten na het stopzetten van de behandeling met een CYP3A4-remmer voordat de eerste DUROGESIC-pleister wordt aangebracht. De duur van de remming varieert echter, en bij sommige CYP3A4-remmers met een lange eliminatiehalfwaardetijd, zoals amiodaron, of voor tijdsafhankelijke remmers zoals erytromycine, idelalisib, nicardipine en ritonavir, moet deze periode mogelijk langer zijn. Daarom moet eerst de productinformatie van de CYP3A4-remmer worden geraadpleegd voor de halfwaardetijd en de duur van het remmende effect van de werkzame stof, voordat de eerste DUROGESIC-pleister wordt aangebracht. Een patiënt die wordt behandeld met DUROGESIC moet ten minste 1 week wachten na verwijdering van de laatste pleister voordat de behandeling met een CYP3A4-remmer kan worden opgestart. Als gelijktijdig gebruik van DUROGESIC en een CYP3A4-remmer niet kan worden vermeden, dan moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op klachten of symptomen van verhoogde of langdurige therapeutische en ongewenste effecten van fentanyl (met name ademhalingsdepressie), en moet de DUROGESIC-dosering worden verlaagd of onderbroken wanneer dat noodzakelijk wordt geacht (zie rubriek 4.5).

Onopzettelijke blootstelling bij overdracht van pleisters
Onopzettelijke blootstelling van een fentanylpleister aan de huid van een persoon die geen pleister draagt (met name bij kinderen) wanneer een bed wordt gedeeld of wanneer nauw fysiek contact bestaat met iemand die een pleister draagt, kan leiden tot een opioïdoverdosis voor de persoon die de pleister niet draagt. Patiënten moeten worden ingelicht dat de pleister onmiddellijk moet worden verwijderd van de huid van de persoon die geen pleister draagt indien onopzettelijke overdracht van een pleister plaatsvindt (zie rubriek 4.9).

Gebruik bij oudere patiënten
Gegevens uit intraveneus onderzoek naar fentanyl suggereren dat bij oudere patiënten de klaring verminderd kan zijn en de halfwaardetijd langer kan zijn; ook kunnen zij gevoeliger zijn voor de werkzame stof dan jongere patiënten. Als oudere patiënten worden behandeld met DUROGESIC, dan moeten zij nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis indien nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2).

Maag-darmkanaal
Opioïden verhogen de spanning en verminderen de propulsieve samentrekkingen van de gladde spier van het maag-darmkanaal. De hieruit voortkomende verlenging van de gastro-intestinale passagetijd kan de reden zijn dat fentanyl een constiperend effect heeft. Patiënten moeten worden ingelicht over maatregelen ter preventie van constipatie en het gebruik van profylactische laxeermiddelen moet worden overwogen. Bij patiënten met chronische constipatie is extra waakzaamheid geboden. Wanneer er sprake is van paralytische ileus, of indien dit wordt vermoed, moet de behandeling met DUROGESIC worden stopgezet.

Patiënten met myasthenia gravis
Niet-epileptische (myo)klonische reacties kunnen zich voordoen. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met myasthenia gravis.

Gelijktijdig gebruik van gemengde opioïdagonisten/-antagonisten
Het gelijktijdige gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten
DUROGESIC mag niet worden gebruikt bij opioïdnaïeve pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2). De mogelijkheid van ernstige of levensbedreigende hypoventilatie is altijd aanwezig, ongeacht de dosis DUROGESIC die transdermaal wordt toegediend.

DUROGESIC is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar. DUROGESIC mag uitsluitend worden gebruikt bij opioïdtolerante kinderen van 2 jaar of ouder (zie rubriek 4.2).

Ter voorkoming van onopzettelijk inslikken door kinderen moet de locatie van de DUROGESIC-pleister met zorg worden gekozen (zie rubrieken 4.2 en 6.6) en moet de hechting van de pleister regelmatig worden gecontroleerd.

  
Door opioïden geïnduceerde hyperalgesie
Door opioïden geïnduceerde hyperalgesie (OIH) is een paradoxale reactie op een opioïde waarbij er een toename is in de pijnperceptie ondanks stabiele of toegenomen blootstelling aan opioïden. Het is anders dan tolerantie, waarbij hogere opioïdendoses nodig zijn om hetzelfde analgetische effect te bereiken of terugkerende pijn te behandelen. OIH kan zich manifesteren als verhoogde pijnniveaus, meer gegeneraliseerde pijn (d.w.z. minder plaatselijk) of pijn veroorzaakt door gewone (d.w.z. niet-pijnlijke) stimuli (allodynie) zonder bewijs voor ziekteprogressie. Als OIH wordt vermoed, dient de opioïdendosis te worden verlaagd of afgebouwd, indien mogelijk.

Endocriene effecten
Opioïden zoals fentanyl kunnen de hypothalamus-hypofyse-bijnier- of gonadale as beïnvloeden, vooral na langdurig gebruik. Enkele veranderingen die kunnen worden waargenomen zijn een toename van serumprolactine en een afname van cortisol en testosteron in plasma. Klinische tekenen en symptomen kunnen zich openbaren door deze hormonale veranderingen. Als een endocrien effect zoals hyperprolactinemie of bijnierinsufficiëntie wordt vermoed, wordt passend laboratoriumonderzoek aanbevolen en dient stopzetting van de behandeling met DUROGESIC te worden overwogen.

Farmacodynamiek-gerelateerde interacties

Centraal werkende geneesmiddelen/middelen die het centrale zenuwstelsel (CZS) onderdrukken, met inbegrip van alcohol en CZS-onderdrukkende narcotica
Het gelijktijdige gebruik van DUROGESIC met andere middelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (inclusief benzodiazepinen en andere sedativa/hypnotica, opioïden, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, sederende antihistaminica, alcohol en CZS-onderdrukkende narcotica), spierverslappers en gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) kan resulteren in ademhalingsdepressie, hypotensie, diepe sedatie, coma of overlijden. Het gelijktijdig voorschrijven van CZS-onderdrukkende middelen en DUROGESIC dient te worden voorbehouden voor patiënten voor wie er geen alternatieve behandelingsmogelijkheden voorhanden zijn. Het gelijktijdige gebruik van deze geneesmiddelen met DUROGESIC vereist nauwlettende controle en observatie. De dosis en de duur van het gelijktijdig gebruik dienen te worden beperkt (zie rubriek 4.4).

Monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers)
DUROGESIC wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die gelijktijdige toediening van een MAO-remmer nodig hebben. Ernstige en onvoorspelbare interacties met MAO-remmers, waarbij de opioïde effecten of de serotonerge effecten worden versterkt, zijn gemeld. DUROGESIC mag niet worden gebruikt binnen 14 dagen na stopzetting van de behandeling met MAO-remmers.

Serotonerge geneesmiddelen
Gezamenlijke toediening van fentanyl en serotonerge geneesmiddelen, zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) of monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) kan het risico op serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening, verhogen. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik. Observeer de patiënt zorgvuldig, in het bijzonder tijdens het opstarten van de behandeling en het aanpassen van de dosis (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van gemengde opioïdagonisten/-antagonisten
Het gelijktijdige gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aangeraden. Deze middelen hebben een sterke affiniteit met opioïdreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit, en werken daarom deels als antagonist op het analgetische effect van fentanyl, waardoor ze ontwenningsverschijnselen kunnen veroorzaken bij opioïdafhankelijke patiënten (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetiek-gerelateerde interacties

Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers
Fentanyl, een werkzame stof met een hoge klaring, wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP3A4.

Het gelijktijdige gebruik van DUROGESIC en cytochroom-P450-3A4-remmers (CYP3A4- remmers) kan leiden tot een stijging in de fentanylplasmaconcentratie, wat kan zorgen voor een stijging of verlenging van zowel de therapeutische als ongewenste effecten, en kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken. De mate van interactie met sterke CYP3A4-remmers is naar verwachting groter dan met zwakke of matige CYP3A4-remmers. Er zijn gevallen gemeld van ernstige ademhalingsdepressie na de gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers en transdermaal fentanyl, inclusief één sterfgeval na gelijktijdige toediening met een matige CYP3A4-remmer. Het gelijktijdige gebruik van CYP3A4-remmers en DUROGESIC wordt niet aanbevolen, tenzij de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Voorbeelden van werkzame stoffen die de concentratie fentanyl in het bloed kunnen verhogen zijn onder andere amiodaron, cimetidine, claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, ritonavir, verapamil en voriconazol (deze lijst is niet volledig). Na gezamenlijke toediening van zwakke, matige of sterke CYP3A4-remmers en kortdurende intraveneuze toediening van fentanyl, bedroeg de daling in de fentanylklaring gemiddeld ≤ 25%; bij het gebruik in combinatie met ritonavir (een sterke CYP3A4-remmer) nam de fentanylklaring echter gemiddeld met 67% af. De mate van de interacties tussen CYP3A4-remmers en transdermale fentanyltoediening op lange termijn is onbekend, maar kan groter zijn dan het geval is bij kortdurende intraveneuze toediening.

Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductoren
Het gelijktijdige gebruik van transdermaal fentanyl en CYP3A4-inductoren kan leiden tot een daling in de fentanylconcentraties in het plasma en een verminderd therapeutisch effect. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren en DUROGESIC. De DUROGESIC-dosis moet mogelijk worden verhoogd of mogelijk moet worden overgestapt naar een andere analgetisch werkzame stof. Verlaging van de dosis fentanyl en zorgvuldige controle is gerechtvaardigd in afwachting van staken van de gelijktijdige behandeling met een CYP3A4-inductor. De effecten van de inductor nemen geleidelijk af en dit kan leiden tot een stijging in de fentanylplasmaconcentraties, wat kan zorgen voor een toename of verlenging van zowel de therapeutische als ongewenste effecten, en kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken. De patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd totdat de effecten van het geneesmiddel gestabiliseerd zijn. Voorbeelden van werkzame stoffen die kunnen leiden tot een daling in de fentanylplasmaconcentraties zijn onder andere carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en rifampicine (deze lijst is niet volledig).

Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van DUROGESIC bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is enige mate van reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend, hoewel bekend is dat fentanyl als intraveneus anestheticum bij menselijke zwangerschappen door de placenta gaat. Bij pasgeborenen waarbij de moeder DUROGESIC chronisch heeft gebruikt tijdens de zwangerschap is het neonataal abstinentiesyndroom gemeld. DUROGESIC mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het strikt noodzakelijk is.

Het gebruik van DUROGESIC tijdens de bevalling wordt niet aangeraden omdat het middel niet mag worden gebruikt voor de behandeling van acute of postoperatieve pijn (zie rubriek 4.3). Aangezien fentanyl de placenta passeert, kan het gebruik van DUROGESIC tijdens de bevalling bovendien resulteren in ademhalingsdepressie bij het pasgeboren kind.

Borstvoeding
Fentanyl wordt uitgescheiden in moedermelk en kan sedatie/ademhalingsdepressie veroorzaken bij een pasgeborene die borstvoeding krijgt. Borstvoeding moet daarom worden gestaakt tijdens behandeling met DUROGESIC en gedurende ten minste 72 uur nadat de pleister is verwijderd.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van fentanyl op de vruchtbaarheid. Onderzoeken bij ratten hebben aangetoond dat er sprake is van verminderde vruchtbaarheid en verhoogde sterfte van embryo's bij doses die toxisch waren voor de moederdieren (zie rubriek 5.3).

DUROGESIC kan het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van mogelijk gevaarlijke taken zoals rijden of het bedienen van machines, aantasten.

Symptomen en tekenen
De tekenen van overdosering van fentanyl liggen in het verlengde van de farmacologische werking, waarbij het ernstigste effect ademhalingsdepressie is. Toxische leuko-encefalopathie is ook waargenomen bij overdosering met fentanyl.

Behandeling
Voor de behandeling van ademhalingsdepressie moeten er onmiddellijk tegenmaatregelen worden genomen, inclusief het verwijderen van de DUROGESIC-pleister en het fysiek of verbaal stimuleren van de patiënt. Deze handelingen kunnen worden gevolgd door de toediening van een specifieke opioïdantagonist, zoals naloxon. Ademhalingsdepressie na overdosering kan langer aanhouden dan de duur van de werking van de opioïdantagonist. Het interval tussen de intraveneuze doses antagonist moet zorgvuldig worden bepaald, aangezien het risico bestaat op hernarcotisering nadat de pleister is verwijderd; herhaaldelijke toediening of een continu infuus met naloxon kan noodzakelijk zijn. Omkering van het narcotische effect kan leiden tot een acute terugkeer van de pijn en de afgifte van catecholaminen.

Als de klinische situatie hierom vraagt, moet een vrije luchtweg worden gecreëerd en onderhouden, mogelijk met een orofaryngeale of endotracheale tube, en zuurstof moet worden toegediend en de ademhaling ondersteund of gereguleerd, naar behoefte. De juiste lichaamstemperatuur en vloeistofinname moeten in stand worden gehouden.

In het geval van een ernstige of aanhoudende hypotensie, moet worden gedacht aan hypovolemie en moet de aandoening worden aangepakt met de geschikte parenterale vloeistoftoediening.

Farmacotherapeutische categorie: Analgetica, opioïden, fenylpiperidinederivaten,
ATC-code: N02AB03

Werkingsmechanisme
Fentanyl is een opioïde analgeticum dat vooral interactie heeft met de µ-opioïdreceptor. De primaire therapeutische werking is pijnstilling en sedatie.

Pediatrische patiënten
De veiligheid van DUROGESIC is geëvalueerd tijdens drie open-label onderzoeken onder 289 pediatrische patiënten met chronische pijn, in de leeftijd van 2 tot en met 17 jaar. Tachtig van deze kinderen waren in de leeftijd van 2 tot en met 6 jaar. Van de 289 proefpersonen in deze drie onderzoeken begonnen 110 een DUROGESIC-behandeling met een dosering van 12 mcg/u. Van deze 110 proefpersonen hadden 23 (20,9%) eerder < 30 mg orale morfine-equivalenten per dag gehad, 66 (60,0%) 30 tot 44 mg orale morfine-equivalenten per dag en 12 (10,9%) ten minste 45 mg orale morfine-equivalenten per dag (voor 9 proefpersonen [8,2%] zijn geen gegevens bekend). Startdoseringen van 25 mcg/u en hoger werden gebruikt door de resterende 179 proefpersonen, waarbij 174 (97,2%) eerder een opioïddosis hadden gebruikt van ten minste 45 mg orale morfine-equivalenten per dag. Onder de resterende 5 proefpersonen met een startdosering van ten minste 25 mcg/u bij wie de eerdere opioïddoses < 45 mg orale morfine-equivalenten per dag bedroegen, had er 1 (0,6%) eerder < 30 mg orale morfine-equivalenten per dag ontvangen en 4 (2,2%) hadden 30 tot 44 mg orale morfine-equivalenten per dag gekregen (zie rubriek 4.8).

Absorptie
DUROGESIC biedt een voortdurende systemische levering van fentanyl gedurende de periode van 72 uur waarin de pleister is aangebracht. Na aanbrengen van DUROGESIC absorbeert de huid onder het systeem de fentanyl en ontstaat er een depot van fentanylconcentraat in de bovenste huidlagen. Fentanyl wordt zo beschikbaar voor de systemische circulatie. De polymeermatrix en de verspreiding van fentanyl in de huidlagen zorgen ervoor dat de afgiftesnelheid relatief constant is. De concentratiegradiënt tussen het systeem en de lagere concentratie in de huid zorgt voor de afgifte van het geneesmiddel. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van fentanyl na het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik is 92%.

Na de eerste keer aanbrengen van DUROGESIC zal de fentanylserumconcentratie geleidelijk stijgen; meestal stabiliseert deze zich binnen 12 tot 24 uur en blijft deze relatief constant gedurende de rest van de periode van 72 uur waarin de pleister is aangebracht. Aan het einde van de tweede periode van 72 uur wordt een steady-state serumconcentratie bereikt en deze blijft behouden tijdens het aanbrengen van volgende pleisters van dezelfde grootte. Als gevolg van accumulatie liggen de AUC- en C_max-waarden voor een doseringsinterval in steady state ongeveer 40% hoger dan na één keer aanbrengen. Patiënten bereiken en behouden een steady-state serumconcentratie die wordt bepaald door individuele variaties in de permeabiliteit van de huid en de klaring van fentanyl door het lichaam. Er is een hoge mate van individuele variatie in plasmaconcentraties waargenomen.

Uit een farmacokinetisch model valt af te leiden dat de fentanylserumconcentraties kunnen stijgen met 14% (bereik 0‑26%) als een nieuwe pleister wordt aangebracht na 24 uur in plaats van na de aanbevolen periode van 72 uur.

Een stijging in de huidtemperatuur kan de absorptie van transdermaal fentanyl versterken (zie rubriek 4.4). Een stijging in de huidtemperatuur als gevolg van het aanbrengen van een warmtekussen op een lage stand op de plaats waar de DUROGESIC-pleister is aangebracht tijdens de eerste tien uur van één keer aanbrengen verhoogde de gemiddelde AUC-waarde van fentanyl met 2,2 keer en de gemiddelde concentratie aan het einde van de warmteapplicatie met 61%.

Distributie
Fentanyl wordt snel verspreid naar verschillende weefsels en organen, zoals blijkt uit het grote distributievolume (3 tot 10 l/kg na intraveneuze toediening bij patiënten). Fentanyl accumuleert zich in skeletspieren en vet, en wordt langzaam afgegeven in het bloed.

In een onderzoek bij kankerpatiënten die werden behandeld met transdermaal fentanyl was de plasmaproteïnebinding gemiddeld 95% (bereik 77–100%). Fentanyl passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. Het passeert tevens de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Biotransformatie
Fentanyl is een werkzame stof met een hoge klaring en wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door CYP3A4 in de lever. De belangrijkste metaboliet, norfentanyl, en andere metabolieten zijn inactief. De huid lijkt fentanyl dat transdermaal wordt toegediend, niet te metaboliseren. Dit is vastgesteld in een assay met menselijke keratinocyten en in klinische onderzoeken waarbij 92% van de dosis afgegeven door het systeem als onveranderd fentanyl werd aangetroffen in de systemische circulatie.

Eliminatie
Nadat een pleister 72 uur is aangebracht varieert de gemiddelde halfwaardetijd van fentanyl van 20 tot 27 uur. Als gevolg van de doorgaande absorptie van fentanyl uit het huiddepot na verwijdering van de pleister, is de halfwaardetijd van fentanyl na transdermale toediening 2 tot 3 keer langer dan bij intraveneuze toediening.

Na intraveneuze toediening varieert de gemiddelde totale klaring van fentanyl in de verschillende onderzoeken over het algemeen tussen de 34 en 66 l/u.

Binnen 72 uur na intraveneuze toediening van fentanyl is ongeveer 75% van de dosis uitgescheiden in de urine en ongeveer 9% in de feces. Excretie vindt hoofdzakelijk plaats in de vorm van metabolieten, met minder dan 10% van de dosis als ongewijzigde werkzame stof.

Lineariteit/non-lineariteit
De fentanylserumconcentraties die zijn bereikt, zijn evenredig met de grootte van de DUROGESIC-pleister. De farmacokinetiek van transdermaal fentanyl verandert niet bij herhaald aanbrengen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties
Er is een hoge variabiliteit tussen de proefpersonen voor wat betreft de farmacokinetiek van fentanyl, de relaties tussen fentanylconcentraties, therapeutische en ongewenste effecten en de tolerantie voor opioïden. De minimale effectieve fentanylconcentratie is afhankelijk van de pijnintensiteit en het eerdere gebruik van opioïden. Zowel de minimaal effectieve concentratie als de toxische concentratie stijgen wanneer de tolerantie toeneemt. Het is daarom niet mogelijk om een optimaal therapeutisch concentratiebereik voor fentanyl vast te stellen. Aanpassing van de individuele fentanyldosis moet worden gebaseerd op de respons en mate van tolerantie van de patiënt. Er moet rekening worden gehouden met een wachttijd van 12 tot 24 uur na het aanbrengen van de eerste pleister en na een dosisverhoging.

Speciale populaties

Ouderen
Gegevens uit onderzoek met intraveneus fentanyl wijzen erop dat bij oudere patiënten de klaring verminderd kan zijn en de halfwaardetijd langer kan zijn; ook kunnen zij gevoeliger zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. In een onderzoek met DUROGESIC was de farmacokinetiek van fentanyl bij gezonde oudere patiënten niet significant afwijkend van die bij gezonde jongere proefpersonen, hoewel piekserumconcentraties meestal lager waren en de gemiddelde halfwaardetijd verlengd was naar ongeveer 34 uur. Oudere patiënten moeten zorgvuldig worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en zo nodig moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie
De invloed van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van fentanyl is naar verwachting beperkt omdat de uitscheiding van onveranderde fentanyl via de urine minder dan 10% bedraagt en er geen bekende actieve metabolieten worden uitgescheiden door de nieren. Aangezien de invloed van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van fentanyl echter niet is onderzocht, is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverinsufficiëntie
Patiënten met leverinsufficiëntie moeten nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosis DUROGESIC moet indien nodig worden verlaagd (zie rubriek 4.4). Gegevens van proefpersonen met cirrose en gesimuleerde gegevens van proefpersonen met verschillende gradaties van leverfalen die zijn behandeld met transdermaal fentanyl suggereren dat fentanylconcentraties hoger kunnen zijn en de fentanylklaring lager dan bij proefpersonen met een normale leverfunctie. De simulaties suggereren dat de steady-state AUC van patiënten met een leverziekte Child-Pugh graad B (Child-Pugh-score = 8) ongeveer 1,36 keer groter zou zijn dan bij patiënten met een normale leverfunctie (graad A; Child-Pugh-score = 5,5). Bij patiënten met een leverziekte graad C (Child‑Pugh-score = 12,5) duiden de resultaten erop dat de fentanylconcentratie zich bij elke toediening ophoopt, waardoor deze patiënten in steady state een AUC hebben die ongeveer 3,72 keer groter is.

Pediatrische patiënten
Fentanylconcentraties werden gemeten bij meer dan 250 kinderen tussen de 2 en 17 jaar die fentanylpleisters kregen in een dosisbereik van 12,5 tot 300 mcg/u. Rekening houdend met lichaamsgewicht lijkt de klaring (l/u/kg) gemiddeld 80% hoger te zijn bij kinderen van 2 tot 5 jaar en 25% hoger bij kinderen van 6 tot 10 jaar, in vergelijking met kinderen van 11 tot 16 jaar, die naar verwachting een vergelijkbare klaring hebben als volwassenen. Met deze bevindingen is rekening gehouden bij het bepalen van de aanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.

Standaard onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit zijn uitgevoerd aan de hand van parenterale toediening van fentanyl. Bij een onderzoek bij ratten had fentanyl geen invloed op de vruchtbaarheid van de mannetjes. Bij sommige onderzoeken met vrouwtjesratten kwam een verminderde fertiliteit en verhoogde embryomortaliteit naar voren.

Effecten op het embryo waren het gevolg van maternale toxiciteit en niet het gevolg van directe effecten van de stof op het embryo in ontwikkeling. In de onderzoeken bij twee soorten (ratten en konijnen) was er geen indicatie van teratogene effecten. In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bleek de overlevingskans van nageslacht aanzienlijk te zijn gedaald bij doses waarbij het gewicht van het moederdier licht daalde. Dit effect kan het gevolg zijn van een verandering in de moederzorg, of een rechtstreeks effect van fentanyl op de jongen. Effecten op somatische ontwikkeling en gedrag van het nageslacht zijn niet waargenomen.

Onderzoek naar mutageen potentieel bij bacteriën en knaagdieren leverden negatieve resultaten op. Fentanyl had mutagene effecten in zoogdiercellen in vitro, vergelijkbaar met andere opioïde analgetica. Een mutageen risico bij het gebruik van therapeutische doses lijkt onwaarschijnlijk, aangezien de effecten uitsluitend voorkwamen bij hoge concentraties.

Een carcinogeniciteitsonderzoek (dagelijkse subcutane injecties met fentanylhydrochloride gedurende twee jaar bij Sprague Dawley-ratten) heeft geen bevindingen opgeleverd die duiden op een oncogeen potentieel.

Achterzijde: laagje van polyester/ethyleenvinylacetaat copolymeer,
Beschermlaag: laagje van gesiliconiseerd polyester, 
Laag met geneesmiddel:   polyacrylaat kleefstof.

Inkt (op achterzijde):

DUROGESIC 12 mcg/uur
Drukinkt, oranje.

DUROGESIC 25 mcg/uur
Drukinkt, rood.

DUROGESIC 50 mcg/uur
Drukinkt, groen.

DUROGESIC 75 mcg/uur
Drukinkt, blauw.

DUROGESIC 100 mcg/uur
Drukinkt, grijs

Om interferentie met de klevende eigenschappen van Durogesic te voorkomen, mag geen crème, olie, lotion of poeder gebruikt worden op het huidgebied wanneer de Durogesic pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht.

2 jaar

Bewaren in het oorspronkelijke zakje ter bescherming tegen licht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Iedere pleister is verpakt in een zakje dat door hitteverzegeling is afgesloten. Het zakje bestaat uit een laminaat van polyethyleentereftalaat (PET), lagedichtheidpolyethyleen (LDPE), aluminiumfolie, kleefstof en een laagje acrylonitriel of papier, PET, kleefstof, aluminiumfolie en cyclisch olefinecopolymeer.
DUROGESIC wordt geleverd in kartonnen doosjes met 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 of 30 afzonderlijk verpakte pleisters.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Instructies voor verwijderen:
Gebruikte pleisters moeten worden dichtgevouwen zodat de kleefzijde aan zichzelf kleeft. Vervolgens moeten de pleisters veilig worden weggegooid. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/09/1996 (25 mcg/h, 50 mcg/h, 75 mcg/h, 100 mcg/h) ; 27/06/2005 (12 mcg/h)
Datum van laatste verlenging: 22/02/2008