Systemische effecten

Net als andere topisch toegediende oftalmische geneesmiddelen, worden travoprost en timolol systemisch geabsorbeerd. Door het bèta‑adrenerge bestanddeel, timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire, pulmonale en andere bijwerkingen optreden als waargenomen bij systemische bèta-adrenerge blokkerende geneesmiddelen. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toediening is lager dan na systemische toediening. Voor informatie over hoe systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Hartaandoeningen

Bij patiënten met hart- en vaatziekten (zoals coronaire hartziekte, Prinzmetal angina pectoris en hartfalen) en hypotensie moet therapie met bètablokkers kritisch worden beoordeeld en therapie met andere werkzame bestanddelen moet overwogen worden. Patiënten met hart- en vaatziekten moeten worden gecontroleerd op verschijnselen van verslechtering van deze aandoeningen en op bijwerkingen.

Vanwege hun negatieve effect op de geleidingstijd, moeten bètablokkers met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een eerstegraads hartblok.

Bloedvataandoeningen

Patiënten met ernstige perifere circulatiestoornissen/aandoeningen (te weten ernstige vormen van de ziekte van Raynaud of het syndroom van Raynaud) moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Ademhalingsstelselaandoeningen

Ademhalingsstelselreacties, met inbegrip van overlijden door bronchospasmen bij patiënten met astma, zijn waargenomen na toediening van sommige oftalmische bètablokkers.

DuoTrav moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte/matige chronische obstructieve pulmonale aandoening (COPD) en alleen wanneer de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s.

Hypoglykemie/diabetes

Bètablokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemieën of aan patiënten met labiele diabetes, omdat bètablokkers de verschijnselen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.

Spierzwakte

Bèta-adrenerge blokkerende geneesmiddelen kunnen spierzwakte bevorderen in overeenstemming met bepaalde myasthene symptomen (bijv. diplopie, ptosis en algemene zwakte).

Aandoeningen van de cornea

Oftalmische bètablokkers kunnen droge ogen veroorzaken. Patiënten met een aandoening van de cornea moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Choroïdloslating

Choroïdloslating is gerapporteerd na toediening van geneesmiddelen die kamerwater verminderen (zoals timolol, acetazolamide) na filtratieprocedures.

Andere bètablokkers

Het effect op de intra-oculaire druk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt wanneer timolol wordt toegediend aan patiënten die al een systemisch bètablokkerend geneesmiddel gebruiken. De reactie van deze patiënten moet nauwlettend in de gaten worden gehouden. Het gebruik van twee topische bètablokkers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Anesthesie tijdens chirurgie

Oftalmische bètablokkerende middelen kunnen de systemische bèta-agonistische effecten van bijvoorbeeld adrenaline blokkeren. De anesthesist moet geïnformeerd worden wanneer de patiënt timolol gebruikt.

Hyperthyreoïdie

Bètablokkers kunnen de verschijnselen van hyperthyreoïdie maskeren.

Contact met de huid

Prostaglandinen en prostaglandine‑analogen zijn biologisch actieve stoffen die via de huid geabsorbeerd kunnen worden. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger proberen te raken, moeten passende voorzorgsmaatregelen treffen om direct contact met de inhoud van het flesje te vermijden. Mocht er toch contact zijn met een aanzienlijke hoeveelheid van de inhoud van het flesje, dan moet het blootgestelde gebied onmiddellijk grondig worden gereinigd.

Anafylactische reacties

Patiënten met een anamnese van atopie of van ernstige anafylactische reacties op uiteenlopende allergenen kunnen tijdens het gebruik van bètablokkers gevoeliger zijn voor herhaalde blootstelling aan dergelijke allergenen en kunnen mogelijk niet reageren op de gebruikelijke dosis adrenaline gebruikt voor de behandeling van anafylactische reacties.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

Timolol kan interacties geven met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Het gebruik van twee lokale prostaglandines wordt niet aanbevolen.

Oculaire effecten

Travoprost kan de kleur van het oog geleidelijk veranderen door toename van het aantal melanosomen (pigmentkorrels) in de melanocyten. Voordat de behandeling wordt gestart, moet de patiënten worden verteld dat de kleur van hun ogen blijvend kan veranderen. Eenzijdige behandeling kan permanente heterochromie tot gevolg hebben. De langetermijneffecten op de melanocyten en de gevolgen daarvan zijn op dit moment onbekend. De verandering van de kleur van de iris verloopt traag en kan maanden tot jaren onopgemerkt blijven. De verandering in oogkleur werd vooral gezien bij patiënten met meerkleurige irissen, bijv. blauwbruin, grijsbruin, geelbruin en groenbruin, maar werd ook waargenomen bij patiënten met bruine ogen. Kenmerkend is dat de bruine pigmentatie rond de pupil zich concentrisch uitbreidt naar de periferie van de aangedane ogen, maar ook de hele iris of delen ervan kunnen bruiner worden. Na stopzetting van de behandeling werd er geen verdere toename van de bruine verkleuring van de iris waargenomen.

In gecontroleerde klinische studies werd bij het gebruik van travoprost een donkere verkleuring van de periorbitale huid en/of de oogleden gerapporteerd.

Periorbitale veranderingen en veranderingen van het ooglid, zoals het dieper worden van de sulcus van het ooglid, zijn waargenomen met prostaglandineanalogen.

Travoprost kan de wimpers van het (de) behandelde oog (ogen) geleidelijk veranderen. In klinische studies werden bij ongeveer de helft van de patiënten de volgende veranderingen waargenomen: toename van lengte, dikte, pigmentatie van de wimpers en/of van het aantal wimpers. Het mechanisme van deze veranderingen van de wimpers en hun gevolgen op lange termijn is op dit moment niet bekend.

Uit studies bij apen is gebleken dat travoprost een kleine vergroting van de ooglidspleet veroorzaakte. Dit effect werd echter niet waargenomen tijdens de klinische studies en wordt beschouwd als zijnde soortspecifiek.

Er is geen ervaring met DuoTrav bij inflammatoire oogaandoeningen, noch bij neovasculair, geslotenkamerhoek-, nauwekamerhoek- of aangeboren glaucoom en slechts beperkte ervaring bij thyroïdgerelateerde oogaandoeningen, openkamerhoekglaucoom bij pseudofake patiënten en bij pigmentair of pseudo‑exfoliatief glaucoom.

Macula-oedeem is gerapporteerd bij de behandeling met prostaglandine F_2 analogen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van DuoTrav bij afake patiënten, pseudofake patiënten met een gescheurd achterste lenskapsel of voorste oogkamerlenzen, of bij patiënten met bekende risicofactoren voor cystoïd maculaoedeem.

Bij patiënten met bekende predisponerende risicofactoren voor iritis/uveïtis en bij patiënten met een actieve ontsteking in het oog kan DuoTrav met voorzichtigheid worden gebruikt.

Hulpstoffen

DuoTrav bevat propyleenglycol dat huidirritatie kan veroorzaken.

DuoTrav bevat polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40, dat huidreacties kan veroorzaken.

Patiënten moeten geïnstrueerd worden vóór toediening van DUOTRAV hun contactlenzen te verwijderen en 15 minuten te wachten na indruppeling van de dosis voordat zij hun contactlenzen weer kunnen inzetten (zie rubriek 4.2).

Er is geen onderzoek naar specifieke geneesmiddeleninteracties uitgevoerd met travoprost of timolol.

Er bestaat een kans op additieve effecten die leiden tot hypotensie en/of duidelijke bradycardie wanneer een oftalmische oplossing met een bètablokker gelijktijdig wordt gebruikt met orale calciumkanaalblokkers, bèta‑adrenerge blokkerende middelen, antiarrhythmica (inclusief amiodaron), digitalisglycosiden, parasympathicomimetica of guanethidine.

Bètablokkers kunnen de hypertensieve reactie na plotseling stoppen met gebruik van clonidine potentiëren.

Bij gelijktijdige behandeling met CYP2D6-remmers (zoals kinidine, fluoxetine, paroxetine) en timolol is een krachtigere systemische bètablokkade (zoals vertraagde hartslag, depressie) waargenomen.

Mydriasis als gevolg van het gelijktijdig gebruik van oftalmische bètablokkers en adrenaline (epinefrine) werd af en toe gerapporteerd.

Bètablokkers kunnen het hypoglykemisch effect van antidiabetica verhogen en de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie

DuoTrav mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij afdoende anticonceptieve maatregelen zijn genomen (zie rubriek 5.3).

Zwangerschap

Travoprost heeft schadelijke farmacologische effecten tijdens de zwangerschap en/of op de foetus/pasgeborene.

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van DuoTrav of de afzonderlijke componenten ervan bij zwangere vrouwen. Timolol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk.

Epidemiologisch onderzoek toonde geen misvormende effecten aan. Wanneer bètablokkers oraal worden toegediend, is echter een risico op remming van de intra-uteriene groei waargenomen. Bovendien werden verschijnselen en symptomen van bètablokkade (zoals bradycardie, hypotensie, ademnood en hypoglykemie) bij de neonaat waargenomen wanneer bètablokkers werden toegediend tot aan de bevalling. Als DuoTrav wordt toegediend tot aan de bevalling moet de neonaat tijdens zijn/haar eerste levensdagen nauwlettend worden gecontroleerd.

DuoTrav mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Voor informatie over hoe systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Borstvoeding

Het is niet bekend of travoprost uit oogdruppels in de moedermelk wordt uitgescheiden. In dierproeven is uitscheiding van travoprost en metabolieten in moedermelk aangetoond. Timolol wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan ernstige bijwerkingen veroorzaken bij de zuigeling. Bij therapeutische doses timolol in oogdruppels is het echter onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid in de moedermelk voldoende is om klinische symptomen van bètablokkade bij het kind te veroorzaken. Voor informatie over hoe systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Het gebruik van DuoTrav door vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aangeraden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van DuoTrav op de humane vruchtbaarheid. Dierstudies tonen aan dat travoprost geen effect heeft op de vruchtbaarheid bij doses tot 75 keer de aanbevolen maximale humane oculaire dosis, terwijl geen relevant effect van timolol werd waargenomen op dit dosisniveau.

DuoTrav heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Zoals met elke oogdruppel kunnen tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen optreden. Als de patiënt na het indruppelen wazig ziet, moet hij/zij wachten tot het gezichtsvermogen weer is hersteld alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen. DuoTrav kan ook hallucinaties, duizeligheid, zenuwachtigheid en/of vermoeidheid veroorzaken (zie rubriek 4.8), wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden. Patiënten moeten geadviseerd worden om niet te rijden en geen machines te bedienen als deze symptomen optreden.

Een topische overdosis met DuoTrav is niet waarschijnlijk of met toxiciteit in verband gebracht.

In geval van accidenteel inslikken, zijn de symptomen van een overdosis door systemische bètablokkade bradycardie, hypotensie, bronchospasme en hartfalen.

Overdosering met DuoTrav moet symptomatisch en ondersteunend worden behandeld. Timolol kan niet gemakkelijk worden verwijderd door middel van dialyse.

Farmacotherapeutische categorie: Oftalmologica: antiglaucoompreparaten en miotica, ATC-code: S01ED51.

Werkingsmechanisme

DuoTrav bevat twee actieve bestanddelen: travoprost en timololmaleaat. Deze twee bestanddelen verlagen de intraoculaire druk door elkaars werkingsmechanismen aan te vullen, en het gecombineerde effect zorgt voor een bijkomende IOD‑verlaging vergeleken met ieder bestanddeel afzonderlijk.

Travoprost, een prostaglandine F_2‑analoog, is een volledige agonist die bijzonder selectief is en een hoge affiniteit heeft voor de prostaglandine FP‑receptor. Het vermindert de intraoculaire druk door verbetering van de uitstroom van kamervocht via het trabeculaire netwerk en de uveosclerale route. De verlaging van de IOD bij de mens begint binnen ongeveer 2 uur na toediening en het maximale effect wordt na 12 uur bereikt. Een significante verlaging van de intraoculaire druk blijft meer dan 24 uur na een enkele dosis gehandhaafd.

Timolol is een niet‑selectieve adrenerge blokker die geen intrinsiek sympathicomimetisch, direct myocardonderdrukkend of membraanstabiliserend effect heeft. Uit tonografisch en fluorofotometrisch onderzoek bij de mens blijkt dat het belangrijkste werkingsmechanisme is gerelateerd aan verminderde kamervochtproductie en een lichte toename van de uitstroom.

Secundaire farmacologie

Na 7 dagen topische oculaire toediening (eenmaal daags 1,4 microgram) geeft travoprost bij konijnen een significante verhoging van de doorbloeding van het uiteinde van de nervus opticus.

Farmacodynamische effecten

Klinische effecten
In een 12 maanden durend, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD uitgangswaarde van 25 tot 27 mmHg was het gemiddelde IOD‑verlagend effect van DuoTrav, eenmaal daags ’s morgens toegediend, 8 tot 10 mmHg. De non‑inferioriteit van DuoTrav in vergelijking met latanoprost 50 microgram/ml + timolol 5 mg/ml op de gemiddelde IOD‑reductie werd aangetoond voor alle meetpunten in het onderzoek.

In een 3 maanden durend, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD uitgangswaarde van 27 tot 30 mmHg was het gemiddelde IOD‑verlagend effect van DuoTrav, eenmaal daags ’s morgens toegediend, 9 tot 12 mmHg, en 2 mmHg meer dan bij travoprost 40 microgram/ml eenmaal daags ’s avonds toegediend en 2 tot 3 mmHg meer dan bij timolol 5 mg/ml tweemaal daags toegediend. Tijdens alle meetmomenten in het onderzoek werd na toediening van DuoTrav een statistisch superieure reductie van de gemiddelde IOD in de ochtend (8 uur ’s morgens, 24 uur na de laatste dosis DuoTrav) ten opzichte van travoprost waargenomen.

In twee 3 maanden durende, gecontroleerde klinische studies bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD uitgangswaarde van 23 tot 26 mmHg was het gemiddelde IOD‑verlagend effect van DuoTrav, eenmaal daags ’s morgens toegediend, 7 tot 9 mmHg. De gemiddelde IOD‑verlaging was niet-inferieur, hoewel numeriek lager, dan de verlaging bij de gelijktijdige behandeling met travoprost 40 microgram/ml eenmaal daags ’s avonds en timolol 5 mg/ml eenmaal daags ’s morgens.

In een 6 weken durende, gecontroleerde klinische studie bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD uitgangswaarde van 24 tot 26 mmHg was het gemiddelde IOD‑verlagend effect van DuoTrav (met polyquaternium-1 als conserveermiddel), eenmaal daags ’s morgens toegediend, 8 mmHg. Dit was equivalent aan het IOD-verlagend effect van DuoTrav (met benzalkoniumchloride als conserveermiddel).

De inclusiecriteria waren voor alle studies dezelfde, met uitzondering van het IOD‑deelnamecriterium en de respons op voorafgaande IOD‑behandelingen. De klinische ontwikkeling van DuoTrav omvatte zowel patiënten die niet werden behandeld alsook patiënten die wel werden behandeld. Onvoldoende respons op monotherapie was geen inclusiecriterium.

De beschikbare gegevens wijzen erop dat toediening ’s avonds enkele voordelen zou kunnen hebben wat betreft gemiddelde IOD‑reductie. Bij het voorschrift voor toediening in de ochtend of in de avond moet men rekening houden met de voorkeur van de patiënt en zijn/haar mogelijkheden om het middel volgens voorschrift te gebruiken.

Absorptie

Travoprost en timolol worden geabsorbeerd door de cornea. Travoprost is een ‘prodrug’ die een snelle ester hydrolyse naar het werkzame vrije zuur ondergaat in de cornea. Na vijf dagen lang eenmaaldaagse toediening van DuoTrav PQ bij gezonde proefpersonen (N=22) was het vrije zuur van travoprost niet kwantificeerbaar in de plasmamonsters van het merendeel van de proefpersonen (94,4 %) en een uur na toediening gewoonlijk niet detecteerbaar. Wanneer meetbaar, liepen de gemeten concentraties (de kwantificatielimiet is  0,01 ng/ml) uiteen van 0,01 tot 0,03 ng/ml. De gemiddelde steady state C_max voor timolol was 1,34 ng/ml en de T_max was ongeveer 0,69 uur na eenmaaldaagse toediening van DuoTrav.

Distributie

Het vrije zuur van travoprost is de eerste uren meetbaar in het kamervocht van dieren. In het menselijk plasma is het alleen tijdens het eerste uur na oculaire toediening van DuoTrav meetbaar. Timolol kan gemeten worden in menselijk kamerwater na oculaire toediening van timolol en in plasma gedurende maximaal 12 uur na oculaire toediening van DuoTrav.

Biotransformatie

Metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute van zowel travoprost als het werkzame vrije zuur. De systemische metabole routes lopen parallel aan die van het endogene prostaglandine F_2, die worden gekenmerkt door reductie van de 13‑14 dubbele binding en oxidatie van de 15‑hydroxyl en ‑oxidatieve splitsingen van de bovenste zijketen.

Timolol wordt gemetaboliseerd via twee routes. Eén route geeft een ethanolaminezijketen op de thiadiazolring en de andere geeft een ethanolzijketen op de morfolinestikstof en een tweede vergelijkbare zijketen met een carbonylgroep naast de stikstof. De plasma t_1/2 van timolol is 4 uur na oculaire toediening van DuoTrav.

Eliminatie

Het vrije zuur van travoprost en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Minder dan 2% van een oculaire dosis travoprost wordt als vrij zuur in de urine teruggevonden. Timolol en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. Ongeveer 20% van een dosis timolol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, de rest wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van metabolieten.

Toediening van DuoTrav bij apen, tweemaal daags, bleek de ooglidspleet te vergroten en de pigmentatie van de iris op vergelijkbare wijze als bij oculaire toediening van prostanoïden te versterken.

DuoTrav met polyquaternium-1 als conserveermiddel induceerde op gekweekte humane hoornvliescellen en na topische oculaire toediening bij konijnen een minimale toxiciteit van het oogoppervlak in vergelijking met oogdruppels geconserveerd met benzalkoniumchloride.

Travoprost

Topische tweemaal daagse oculaire toediening van travoprost aan apen gedurende een jaar in concentraties van maximaal 0,012% in het rechteroog veroorzaakte geen systemische toxiciteit.

Reproductietoxiciteitstudies met travoprost werden via de systemische weg verricht bij ratten, muizen en konijnen. De bevindingen zijn gerelateerd aan de activiteit van de FP‑receptoragonist in de uterus met vroegtijdige embryoletaliteit, vruchtverlies na de implantatie en foetotoxiciteit. Bij drachtige ratten resulteerde de systemische toediening van travoprost gedurende de periode van organogenese bij doses die meer dan 200 keer zo hoog waren als de klinische dosis, in een verhoogde incidentie van misvormingen. Er werden lage niveaus van radioactiviteit gemeten in het vruchtwater en in de foetale weefsels bij drachtige ratten die ³H‑travoprost kregen toegediend. In reproductie- en ontwikkelingsstudies werd een potent effect op vruchtverlies aangetoond, vooral bij ratten en muizen (respectievelijk 180 pg/ml en 30 pg/ml plasma) bij blootstellingen van 1,2 tot 6 maal de klinische blootstelling (tot 25 pg/ml).

Timolol

Niet‑klinische gegevens duidden niet op een speciaal risico voor mensen voor timolol. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. In reproductietoxiciteitsstudies met timolol werd een vertraagde foetale ossificatie bij ratten aangetoond, echter zonder bijwerkingen op de postnatale ontwikkeling (7000 maal de klinische dosering), en een toegenomen foetale resorptie bij konijnen (14.000 maal de klinische dosering).

Polyquaternium-1
Mannitol (E421)
Propyleenglycol (E1520)
Polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40)
Boorzuur
Natriumchloride
Natriumhydroxide en/of zoutzuur (om de pH in te stellen)
Gezuiverd water.

Niet van toepassing.

2 jaar.

Weggooien 4 weken na eerste opening.

Bewaren beneden 30°C.

2,5 ml ovaal polypropyleen (PP) of lage densiteit polyethyleen (LDPE) flesje en PP of LDPE druppelaar met PP schroefdop, in een beschermend foliezakje.

Verpakkingsgrootten van 1, 3 of 6 flesjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 april 2006
Datum van laatste verlenging: 07 oktober 2010