Voor de start van de behandeling met schildklierhormonen of voor het uitvoeren van een schildkliersuppressietest dienen de volgende aandoeningen of stoornissen uitgesloten of behandeld te worden: coronaire insufficiëntie, angina pectoris, arteriosclerose, hypertensie, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie. Ook een autonoom functionerende schildklier moet uitgesloten of behandeld worden voor de start van de behandeling met schildklierhormoon.

Als een behandeling met levothyroxine wordt opgestart bij risicopatiënten voor psychotische stoornissen, is het aanbevolen om te beginnen met een lage levothyroxinedosis en deze geleidelijk te verhogen in het begin van de behandeling. Opvolging van de patiënt is aangeraden. Als tekenen van psychotische stoornissen optreden, moet een dosisaanpassing van levothyroxine overwogen worden.

Aangezien levothyroxine een nauwe therapeutische index heeft, is een zorgvuldige dosis titratie noodzakelijk (zie rubriek 4.2). Zelfs een door geneesmiddelen veroorzaakte lichte hyperthyreoïdie moet bij patiënten met coronaire insufficiëntie, hartinsufficiëntie of tachycardiale aritmieën vermeden worden. Daarom dienen in dit geval regelmatig controles van de schildklierhomoonparameters te worden uitgevoerd.

In het geval van secundaire hypothyreoïdie dient de oorzaak vastgesteld te worden voordat vervangingstherapie wordt gegeven en indien nodig moet een vervangingstherapie van een gecompenseerde bijnierinsufficiëntie worden aangevangen.

Als het vermoeden van een autonoom functionerende schildklier bestaat, dient er voor de behandeling een TRH-test te worden uitgevoerd of dient een suppressiescintigram te worden verkregen.

Hemodynamische parameters moeten worden gemonitord wanneer met een behandeling met levothyroxine wordt gestart bij te vroeg geboren neonaten met een zeer laag geboortegewicht, omdat circulatoire collaps als gevolg van een nog onvoldoende ontwikkelde bijnierfunctie kan optreden.
Bij postmenopauzale vrouwen die chronisch levothyroxine innemen bestaat er een toegenomen risico van osteoporoseontwikkeling. Daarom dienen suprafysiologische serumthyroxinespiegels vermeden te worden door een nauwlettende controle van de schildkliertesten.

Levothyroxine mag niet in andere hyperthyreoïde toestanden gegeven worden, behalve bij gelijktijdige aanvulling tijdens thyreostatica-behandeling van hyperthyreoïdie.

Schildklierhormonen mogen niet gegeven worden voor gewichtsverlies. Bij euthyroïde patiënten veroorzaakt een behandeling met levothyroxine geen gewichtsverlies. Hoge doses kunnen ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken. Levothyroxine in hoge doses mag niet gecombineerd worden met bepaalde stoffen voor gewichtsverlies, zoals sympathicomimetica (zie rubriek 4.9).

Als een overstap naar een ander levothyroxine-bevattend product nodig is, is het noodzakelijk om tijdens de overgangsperiode een nauwgezette monitoring, inclusief een klinische en biologische monitoring, uit te voeren vanwege een mogelijk risico op schildklieronbalans. Bij sommige patiënten kan een dosisaanpassing nodig zijn.

Hypothyreoïdie en/of verminderde controle over hypothyreoïdie kan optreden wanneer orlistat en levothyroxine samen worden toegediend (zie rubriek 4.5).  Adviseer patiënten behandeld met levothyroxine om een arts te raadplegen voordat ze een behandeling met orlistat beginnen, stopzetten of wijzigen. Het kan nodig zijn dat levothyroxine en orlistat op verschillende tijdstippen dienen ingenomen te worden of dat de dosis van levothyroxine moet worden aangepast. Verder is het aanbevolen om hormoonconcentraties in het serum van de patiënt op te volgen.

Voor diabetische patiënten en patiënten die anticoagulantia-therapie ondergaan, zie rubriek 4.5.

In geval van adrenocorticale disfunctie moet dit worden behandeld voordat de behandeling met levothyroxine wordt gestart door een adequate vervangingsbehandeling om acute bijnierinsufficiëntie te voorkomen (zie rubriek 4.3).

Interferentie met laboratoriumonderzoek

Biotine kan schildklierimmunoassays op basis van een biotine/streptavidine-interactie verstoren, wat leidt tot foutief verlaagde of foutief verhoogde testresultaten. Het risico op interferentie neemt toe bij hogere doses biotine.
Bij het interpreteren van de resultaten van laboratoriumonderzoek moet rekening worden gehouden met mogelijke biotine-interferentie, met name wanneer een gebrek aan samenhang met de klinische presentatie wordt waargenomen.
Als patiënten geneesmiddelen gebruiken die biotine bevatten, moet het laboratoriumpersoneel hierover worden geïnformeerd wanneer er een schildklierfunctietest wordt aangevraagd. Indien beschikbaar moeten alternatieve tests worden gebruikt die niet gevoelig zijn voor biotine-interferentie (zie rubriek 4.5).

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. is in wezen ‘natriumvrij’.

Antidiabetische middelen:
Levothyroxine kan het effect verminderen van geneesmiddelen die de bloedsuikerspiegel verlagen. Om deze reden dienen de bloedglucosespiegels bij het begin van schildklierhormoontherapie regelmatig gecontroleerd te worden en dient, indien nodig, de dosering van het antidiabetische middel te worden aangepast.

Coumarinederivaten:
Het effect van anticoagulatietherapie kan worden versterkt aangezien levothyroxine anticoagulerende middelen verdringt van het plasma-eiwit. Dit kan het bloedingsrisico verhogen, bijvoorbeeld CNS of gastro-intestinale bloeding, vooral bij oudere patiënten. Daarom is het noodzakelijk om bij de start en tijdens de gelijktijdige behandeling de bloedstollingsparameters regelmatig te controleren. Indien nodig dient de dosering van het anticoagulerende middel aangepast te worden.

Proteaseremmers:
Proteaseremmers (bv. ritonavir, indinavir, lopinavir) kunnen het effect van levothyroxine beïnvloeden. Nauwkeurige controle van de schildklierhormoonwaarden is aanbevolen. De levothyroxinedosis moet zonodig aangepast worden.

Fenytoïne:
Fenytoïne kan het effect van levothyroxine beïnvloeden door levothyroxine te verdringen van de plasma-eiwitten wat resulteert in een verhoogde fT4 en fT3 fractie. Anderzijds versnelt fenytoïne het hepatische metabolisme van levothyroxine. Nauwkeurige controle van de schildklierhormoonwaarden is aanbevolen.

Colestyramine, Colestipol:
Inname van ionenwisselaars zoals colestyramine en colestipol remt de opname van natriumlevothyroxine. Daarom dient natriumlevothyroxine 4 tot 5 uur voor toediening van dit soort middelen te worden ingenomen.

Aluminium-, ijzer- en calciumzouten:
Van aluminiumbevattende middelen (antacida, sucralfaat) is in relevante literatuur gemeld dat ze mogelijks het effect van levothyroxine verminderen. Middelen die levothyroxine bevatten dienen dan ook tenminste 4 uur voor het toedienen van aluminiumbevattende middelen te worden ingenomen. Hetzelfde geldt voor geneesmiddelen die ijzer- en calciumzouten bevatten.

Salicylaten, dicoumarol, furosemide, clofibraat:
Salicylaten, dicoumarol, furosemide in hoge doses (250 mg), clofibraat, fenytoïne en andere stoffen kunnen levothyroxine verdringen van het plasma-eiwit, wat uitmondt in een verhoogde fT4-fractie.

Protonpompinhibitoren (PPI’s):
Gelijktijdige toediening met PPI’s kan een afname van de absorptie van de schildklierhormonen veroorzaken als gevolg van de stijging van de intragastrische pH die door PPI’s wordt veroorzaakt.
Regelmatige controle van de schildklierfunctie en klinische controle worden aanbevolen tijdens gelijktijdige behandeling. Het kan nodig zijn de dosis schildklierhormonen te verhogen.
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer de behandeling met een PPI wordt stopgezet.
Orlistat:
Hypothyreoïdie en/of verminderde controle van hypothyreoïdie kan optreden wanneer orlistat en levothyroxine samen worden toegediend. Dit kan te wijten zijn aan een verminderde absorptie van joodzouten en/of levothyroxine.

Sevelamer:
Sevelamer kan de absorpte van levothyroxine verminderen. Het is daarom aanbevolen om deze patiënten te controleren op veranderingen in de schildklierfunctie bij de aanvang of aan het einde van de gelijktijdige behandeling. De levothyroxinedosis moet zonodig aangepast worden.

Tyrosine-kinaseremmers:
Effecten van geneesmiddelen die cytochroom P-450 induceren: Enzyminducerende geneesmiddelen zoals producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum L.) bevatten, kunnen de hepatische klaring van levothyroxine verhogen, met als gevolg verminderde serumconcentraties van schildklierhormoon.
Daarom hebben patiënten die een schildkliersubstitutietherapie ondergaan mogelijk een hogere dosis schildklierhormoon nodig indien deze middelen gelijktijdig worden toegediend.Propylthiouracil, glucocorticoïden, bèta-sympaticolytica, amiodaron en joodhoudende contrastmiddelen:
Deze stoffen remmen de perifere omzetting van T4  in T3.
Amiodaron kan door het hoge joodgehalte zowel hyperthyreoïdie als hypothyreoïdie veroorzaken. Bijzondere voorzichtigheid is geboden in geval van nodulaire krop met mogelijk niet onderkende autonomie.

Sertraline, chloroquine/proguanil:
Deze stoffen verminderen de werkzaamheid van levothyroxine en verhogen de serum-TSH-spiegel.

Enzyminducerende geneesmiddelen:
Enzyminducerende geneesmiddelen zoals barbituraten of carbamazepine kunnen de hepatische levothyroxineklaring doen toenemen.

Oestrogenen:
Bij vrouwen die oestrogeen bevattende anticonceptiva gebruiken en bij postmenopauzale vrouwen die oestrogeen bevattende hormoonsubstitutiebehandeling gebruiken, kan een verhoogde levothyroxinebehoefte optreden.

Sojabevattende producten:
Sojabevattende producten kunnen de intestinale absorptie van levothyroxine verminderen. Het kan daarom noodzakelijk zijn om de levothyroxinedosis aan te passen, met name bij het begin of na de beëindiging van voeding met sojasupplementen.

Interferentie met laboratoriumonderzoek:
Biotine kan schildklierimmunoassays op basis van een biotine/streptavidine-interactie verstoren, wat leidt tot foutief verlaagde of foutief verhoogde testresultaten (zie rubriek 4.4).

De behandeling met levothyroxine moet vooral tijdens de zwangerschap en de borstvoeding consequent voortgezet worden. Tijdens de zwangerschap kan het zijn dat de dosis zelfs verhoogd moet worden. Aangezien de serumwaarde voor TSH al in de 4e zwangerschapsweek kan stijgen, moeten zwangere vrouwen die levothyroxine gebruiken elk trimester hun TSH-waarde laten meten om te bevestigen dat de moederlijke serumwaarde voor TSH binnen de specifieke zwangerschapsreferentiegrenzen voor dat trimester ligt. Een verhoogde serumwaarde voor TSH moet bijgestuurd worden door een verhoging van de levothyroxinedosis. Aangezien de postpartumconcentraties voor TSH vergelijkbaar zijn met de waarden voor de conceptie, moet de levothyroxinedosis onmiddellijk na de geboorte opnieuw ingesteld worden op de waarde voor de zwangerschap. De TSH-serumspiegel moet 6–8 weken postpartum opnieuw gemeten worden.

Zwangerschap
Ervaring heeft aangetoond dat er geen bewijs is van geneesmiddelgeïnduceerde teratogeniciteit en/of foetotoxiciteit bij mensen bij de aanbevolen therapeutische dosis. Excessieve hoge doses levothyroxine tijdens de zwangerschap kunnen een negatief effect hebben op de foetale en postnatale ontwikkeling.

Combinatietherapie van hyperthyreoïdie met levothyroxine en thyreostatica is niet aangewezen tijdens de zwangerschap. Een dergelijke combinatie zou hogere doses thyreostatica vereisen waarvan bekend is dat ze de placenta kunnen passeren en zo hypothyreoïdie bij het kind kunnen veroorzaken.

Diagnostische schildkliersuppressietesten mogen niet uitgevoerd worden tijdens de zwangerschap, omdat het gebruik van radioactieve stoffen bij zwangere vrouwen gecontraïndiceerd is.

Borstvoeding
Tijdens het geven van borstvoeding dient de behandeling met levothyroxine consequent te worden voortgezet.

Levothyroxine wordt in de moedermelk uitgescheiden, maar bij therapeutische doses van Euthyrox worden geen effecten (bijvoorbeeld ontwikkeling van hyperthyreoïdie of suppressie van TSH-secretie) op de met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.

Vruchtbaarheid
Schildklierhormonen zijn essentieel voor de normale groei, seksuele ontwikkeling en reproductieve functie. Menstruele stoornissen, infertiliteit, doodgeboorte of premature geboorte zijn geassocieerd met stoornissen van de schildklierfunctie tijdens de adolescentie of de jonge volwassenheid. Stoornissen van de mannelijke seksualiteit kunnen omgekeerd worden door het normaliseren van de schildklierhormoonspiegel. Afwijkingen van de menstruele cyclus kunnen omgekeerd worden door de behandeling van de stoornissen van de schildklier, hierdoor wordt de vruchtbaarheid verbeterd.

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Aangezien levothyroxine echter identiek is aan het natuurlijk voorkomende schildklierhormoon, is het niet te verwachten dat Euthyrox enige invloed heeft op het vermogen een voertuig te besturen en machines te gebruiken.

Een verhoogde T₃-spiegel is een meer betrouwbare aanwijzing voor een overdosering dan verhoogde T₄- of fT₄-spiegels.

Bij overdosering vertoont de patiënt symptomen van een sterke toename van het basale metabolisme (zie rubriek 4.8).
Afhankelijk van de mate van overdosering wordt aangeraden de behandeling met de tabletten te stoppen en onderzoek uit te voeren.

Symptomen die wijzen op duidelijke bètasympathicomimetische effecten zoals tachycardie, angst, agitatie en hyperkinese kunnen verminderd worden met bètablokkers. Bij extreme doses kan plasmaferese helpen.

Bij het overschrijden van het individuele tolerantieniveau zijn er geïsoleerde gevallen van toevallen gemeld bij patiënten met een aanleg hiervoor.

Overdosering van levothyroxine kan leiden tot symptomen van hyperthyroïdie en kan leiden tot acute psychose, vooral bij risicopatiënten voor psychotische stoornissen.

Verscheidene gevallen van plotselinge dood door een hartaandoening zijn gemeld bij patiënten na jarenlang levothyroxinemisbruik.

Farmacotherapeutische categorie: Schildklierhormonen, ATC-code: H03AA01.

Het effect van het synthetische levothyroxine in Euthyrox is gelijk aan dat van het natuurlijk voorkomend essentieel hormoon, uitgescheiden door de schildklier. Het wordt, net als het endogene hormoon, omgezet in T₃ in de perifere organen en ontwikkelt zijn specifieke effect via de T₃-receptoren. Het lichaam kan geen onderscheid maken tussen endogeen en exogeen levothyroxine.

Absorptie
Bij orale inname wordt levothyroxine bijna geheel in het bovenste deel van de dunne darm geabsorbeerd. Afhankelijk van de galenische vorm bedraagt de absorptie tot 80%. T_max is ongeveer 5 tot 6 uur.

Distributie
Na orale toediening treedt het begin van de werking op na 3 tot 5 dagen. Levothyroxine vertoont een extreem sterke binding van ongeveer 99,97% aan specifieke transporteiwitten. Deze eiwit-hormoonbinding is niet covalent en dus wordt het gebonden hormoon in het plasma continu en zeer snel uitgewisseld met de vrije hormoonfractie.

Biotransformatie
Door de hoge graad van eiwitbinding ondergaat levothyroxine geen hemodialyse of hemoperfusie.

Eliminatie
De halfwaardetijd van levothyroxine is gemiddeld 7 dagen. Bij hyperthyreoïdie is dit korter (3 tot 4 dagen) en in hypothyreoïdie is dit langer (ongeveer 9 tot 10 dagen). Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 10-12 l. De lever bevat 1/3 van de gehele extrathyreoïdale levothyroxine. Dit is snel uitwisselbaar met de levothyroxine in het serum. Schildklierhormoon wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever, nieren, hersenen en spieren. De metabolieten worden uitgescheiden in de urine en de feces. De totale metabole levothyroxineklaring is ongeveer 1,2 l plasma/dag.

Acute toxiciteit:
Levothyroxine heeft een zeer lichte acute toxiciteit.

Chronische toxiciteit:
De chronische toxiciteit van levothyroxine werd bestudeerd bij verschillende diersoorten (rat, hond). Bij hoge doses in de rat werden tekenen van hepatopathie waargenomen, maar meer gevallen van spontane nefrose en veranderingen in het orgaangewicht.

Reproductietoxiciteit:
Er werden geen onderzoeken gedaan bij dieren naar reproductietoxiciteit.

Mutageniciteit:
Er is hierover geen informatie beschikbaar. Tot hiertoe is er geen enkele aanwijzing die schade aan het nageslacht suggereert vanwege veranderingen in het genoom veroorzaakt door schildklierhormoon.

Carcinogeniciteit:
Er werden geen langetermijnonderzoeken bij dieren uitgevoerd met levothyroxine.

Mannitol (E421)
Maiszetmeel
Gelatine
Croscarmellose natrium
Magnesiumstearaat
Watervrij citroenzuur

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 25° C. De blisterverpakkingen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Blisterverpakking:
PVC en aluminium blisterverpakking.

Euthyrox 25: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 50: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 75: 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 100: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten, 50 en 100 tabletten.
Euthyrox 125: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 150: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 175: 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.
Euthyrox 200: 28 (1 kalenderverpakking met 28 tabletten) en 84 (3 kalenderverpakkingen met 28 tabletten) tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 maart 1978.
Datum van laatste verlenging: 22 februari 2013.