Dit product is niet geschikt om meerdere doses toe te dienen. Na toediening van de gewenste dosis, dient de rest van de suspensie weggegooid te worden (zie rubriek 6.6).

Om dermale of subdermale atrofie zoveel mogelijk te beperken, dient erop gelet te worden de aanbevolen doses niet te overschrijden. Indien mogelijk dienen meerdere geringe injecties op de plaats van het letsel uitgevoerd te worden. De intra-articulaire en intramusculaire injectietechniek dient ook voorzorgen te omvatten om injectie of doorsijpelen in de dermis te voorkomen. Injectie in de deltaspier dient vermeden te worden omwille van de hoge incidentie van subcutane atrofie.

Er werden ernstige bijwerkingen gerapporteerd met de volgende gecontra-indiceerde toedieningswegen: intrathecale/epidurale, intranasale, oftalmische toediening en toediening in diverse injectieplaatsen (zie rubriek 4.8). Er dienen aangepaste maatregelen te worden getroffen om intravasculaire injectie te vermijden.

Intra-articulair gebruik
Bij intra-articulaire en/of andere lokale toedieningen is een strikt steriele techniek noodzakelijk om iatrogene infecties te voorkomen.
Na intra-articulaire toediening van corticosteroïden en verbetering van de symptomen dient overdadig gebruik van de gewrichten te worden vermeden. Anders kan de gunstige invloed van de steroïden niet alleen teniet worden gedaan, maar kan de beschadiging van het gewricht zelfs verergeren. Injecties in onstabiele gewrichten zijn niet aangewezen. Herhaalde intra-articulaire injecties kunnen in sommige gevallen instabiliteit van de gewrichten tot gevolg hebben. Eventuele verslechtering kan radiografisch worden vastgesteld. De bijsluiter van het anestheticum zorgvuldig lezen en alle nodige voorzorgen nemen wanneer voor injectie van Depo-Medrol een lokaal anestheticum gebruikt wordt.

De volgende bijkomende voorzorgen dienen getroffen te worden bij parenterale toediening van glucocorticoïden
Intrasynoviale injectie van corticosteroïden kan zowel systemische als lokale effecten hebben.
Om een mogelijk infectieproces uit te sluiten, dient de gewrichtsvloeistof aan een adequaat onderzoek te worden onderworpen.
Een duidelijke vermeerdering van de pijn, gepaard met plaatselijke zwelling, beperking van de mobiliteit van het gewricht, koorts en malaise zijn mogelijke symptomen voor acute septische artritis. Wanneer deze verwikkeling voorkomt en de diagnose van septikemie bevestigd wordt, dient de lokale behandeling met glucocorticosteroïdinjecties onderbroken te worden en een adequate antimicrobiële behandeling ingesteld te worden.
In geval van pre-existente gewrichtsinfecties dienen lokale steroïdinjecties vermeden te worden.
In onstabiele gewrichten mogen geen glucocorticoïden ingespoten worden. Om infectie en contaminatie te voorkomen, is een steriele techniek absoluut noodzakelijk.

Immunosuppressieve effecten/verhoogde vatbaarheid voor infecties
Corticosteroïden kunnen de gevoeligheid voor infecties verhogen, kunnen bepaalde symptomen van een infectie maskeren, bestaande infecties verergeren, het risico op reactivatie of verergering van latente infecties vergroten en tijdens hun gebruik kunnen nieuwe infecties ontstaan. Onder invloed van corticosteroïden kan de weerstand verminderen en kan de lokalisatie van de infectie moeilijk blijken. Infecties veroorzaakt door pathogenen zoals virussen, bacteriën, schimmels, protozoa of wormen, overal in het lichaam, kunnen geassocieerd zijn met het gebruik van corticosteroïden alleen of in combinatie met andere immunosuppressieve stoffen die de cellulaire immuniteit, de humorale immuniteit of het functioneren van de neutrofielen beïnvloeden. Deze infecties kunnen matig, ernstig en soms fataal zijn. Naarmate de corticoïddosis verhoogt, doen er zich meer infecties voor. Controleer op de ontwikkeling van infectie en overweeg indien nodig om de behandeling met corticosteroïden te staken of de dosering te verlagen.
Bij acute infectie niet intrasynoviaal, intrabursaal of intratendineus toedienen voor een lokaal effect. Intramusculaire toediening mag enkel overwogen worden nadat een adequate antimicrobiële behandeling werd ingesteld.

Personen die immunosuppressiva nemen, zijn vatbaarder voor infecties dan gezonde personen. Waterpokken en mazelen kunnen bijvoorbeeld ernstigere of zelfs fatale gevolgen hebben bij niet-geïmmuniseerde kinderen of volwassenen die corticosteroïden krijgen.

De toediening van levende of verzwakt levende vaccins is niet aangewezen bij patiënten die immunosuppressieve doses corticosteroïden krijgen. Geïnactiveerde vaccins en biogenetische vaccins mogen bij deze patiënten echter wel worden toegediend; de therapeutische reactie op deze vaccins kan echter lager zijn of deze vaccins kunnen zelfs ondoeltreffend zijn. Bij patiënten die niet-immunosuppressieve doses corticosteroïden krijgen, kunnen de nodige vaccinaties worden uitgevoerd.

Het gebruik van Depo-Medrol in geval van actieve tuberculose dient beperkt te blijven tot gevallen van fulminerende of gedissemineerde tuberculose, waarbij het corticosteroïd wordt toegediend in combinatie met een adequaat tuberculostaticum. Patiënten met latente tuberculose of een positieve tuberculinereactie dienen nauwlettend te worden opgevolgd omdat een corticotherapie de ziekte kan reactiveren. Tijdens langdurige corticotherapieën dienen deze patiënten een chemoprofylactische behandeling te ontvangen.

Het optreden van Kaposi's sarcoom werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met corticosteroïden. Stopzetting van de behandeling met corticosteroïden kan tot klinische remissie leiden.

De rol van corticosteroïden bij septische shock is omstreden, omdat de eerste studies zowel gunstige als schadelijke effecten rapporteerden. Recenter werd gesuggereerd dat aanvullende toediening van corticosteroïden gunstig zou kunnen zijn voor patiënten met een bevestigde septische shock die aan bijnierinsufficiëntie lijden. Een routinematig gebruik bij septische shock wordt echter niet aanbevolen. Een systematische review van korte behandelingen met corticosteroïden in hoge doses was niet gunstig voor het gebruik ervan. Meta-analyses en een review suggereren echter dat langere behandelingen (5-11 dagen) met corticosteroïden in lage doses de mortaliteit zouden kunnen verlagen, in het bijzonder bij patiënten met een septische shock waarvoor een behandeling met een vasopressor nodig was.

Effecten op het immuunsysteem
Allergische reacties kunnen optreden. Aangezien zeldzame gevallen van anafylactische reacties zijn opgetreden bij patiënten die behandeld werden met parenterale glucocorticoïden, dienen de nodige voorzorgsmaatregelen genomen te worden vooraleer het middel toe te dienen, vooral wanneer de patiënt reeds vroeger allergieverschijnselen, te wijten aan deze geneesmiddelen, vertoonde.

Endocriene effecten
Bij patiënten die behandeld worden met corticosteroïden en die een ongewone stress ervaren, is een verhoogde dosis snelwerkende corticosteroïden aangewezen voor, tijdens en na de stresssituatie.
Langdurig toegediende farmacologische doses corticosteroïden kunnen resulteren in onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HHB-as) (secundaire bijnierschorsinsufficiëntie). De mate en duur van deze bijnierschorsinsufficiëntie varieert per patiënt en hangt af van de dosis, de frequentie, het tijdstip van toediening en de duur van de corticotherapie. Dit effect kan getemperd worden door de behandeling om de dag toe te dienen.
Bovendien kan acute bijnierinsufficiëntie met fatale afloop optreden indien glucocorticoïden abrupt worden stopgezet. Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie met medicamenteuze oorzaak kan dus worden beperkt door een geleidelijke dosisverlaging. Dit soort relatieve insufficiëntie kan nog maanden na beëindiging van de behandeling aanhouden. In iedere stresssituatie tijdens deze periode dient dan ook opnieuw met de hormoontherapie gestart te worden.
Een "steroïdontwenningssyndroom", waarbij bijnierschorsinsufficiëntie geen rol lijkt te spelen, kan ook optreden na plotselinge stopzetting van de glucocorticoïdtherapie. Dit gaat met name gepaard met de volgende symptomen: anorexie, misselijkheid, braken, lethargie, hoofdpijn, koorts, gewrichtspijn, schilfering van de huid, myalgie, gewichtsverlies en/of hypotensie. Deze effecten zijn wellicht meer het gevolg van de plotselinge wijziging in de concentratie glucocorticoïden dan van de lage concentraties van corticosteroïden.

Glucocorticoïden kunnen het syndroom van Cushing veroorzaken of verergeren, daarom dienen glucocorticoïden te worden vermeden bij patiënten met de ziekte van Cushing.

Corticosteroïden hebben een versterkte werking bij patiënten met hypothyroïdie.

Thyreotoxische periodieke paralyse (TPP) kan optreden bij patiënten met hyperthyreoïdie en met door methylprednisolon geïnduceerde hypokaliëmie. TPP moet worden vermoed bij patiënten die worden behandeld met methylprednisolon en die tekenen of symptomen van spierzwakte vertonen, vooral bij patiënten met hyperthyreoïdie. Als TPP wordt vermoed, moet het kaliumgehalte in het bloed onmiddellijk worden gecontroleerd en adequaat worden behandeld om ervoor te zorgen dat het kaliumgehalte in het bloed weer normaal wordt.

Voeding en stofwisseling
Corticosteroïden, inclusief methylprednisolon, kunnen de glucosespiegels verhogen, al bestaande diabetes verergeren en de kans op diabetes mellitus vergroten bij patiënten onder langdurige corticosteroïdbehandeling.

Psychiatrische effecten
Tijdens een corticotherapie kunnen psychische stoornissen optreden; deze kunnen variëren van euforie, slapeloosheid, labiel humeur, persoonlijkheidsveranderingen en zware depressie tot onmiskenbare psychotische verschijnselen. Ook kunnen bestaande emotionele instabiliteit of psychotische neigingen verergeren door corticosteroïden.

Met systemische steroïden kunnen potentieel ernstige psychiatrische bijwerkingen optreden. De symptomen verschijnen gewoonlijk in de dagen of weken na de start van de behandeling. De meeste reacties verdwijnen na een verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling, maar soms is een gerichte behandeling voor deze reacties noodzakelijk. Er werden psychologische effecten gemeld bij de stopzetting van corticosteroïden; de frequentie ervan is niet bekend. Patiënten/verzorgend personeel dienen aangemoedigd te worden om een arts te raadplegen indien bij de patiënt psychologische symptomen optreden, in het bijzonder bij vermoeden van depressieve stemming of zelfmoordgedachten. Patiënten/verzorgend personeel dienen waakzaam te zijn om het optreden van eventuele psychiatrische stoornissen op te sporen tijdens of net na een verlaging van de dosis/stopzetting van systemische steroïden.

Effecten op het zenuwstelsel
Corticosteroïden dienen behoedzaam te worden gebruikt bij patiënten met epileptische aandoeningen.

Corticosteroïden dienen behoedzaam te worden gebruikt bij patiënten met myasthenia gravis (zie ook de paragraaf over myopathie bij rubriek 4.4: Effecten op het skeletspierstelsel).

Er werden gevallen van epidurale lipomatose gemeld bij patiënten die een behandeling met corticosteroïden kregen, gewoonlijk bij langdurig gebruik van hoge doses.

Oculaire effecten
Langdurig gebruik van corticosteroïden kan leiden tot cataracta posterior subcapsularis en kerncataract (vooral bij kinderen), exoftalmie of een verhoogde intra-oculaire druk, wat glaucoom kan veroorzaken met mogelijke beschadiging van de oogzenuwen, en kan het ontstaan bevorderen van secundaire ooginfecties door schimmels of virussen.
In verband met het risico van corneaperforatie dienen glucocorticoïden in geval van herpes simplex ocularis of zona met oogsymptomen voorzichtig te worden aangewend.
Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.
Corticotherapie is in verband gebracht met centrale sereuze chorioretinopathie die kan leiden tot retinaloslating.

Effecten op het hart
Door de bijwerkingen van glucocorticoïden op het cardiovasculaire systeem, zoals dyslipidemie en hypertensie, lopen behandelde patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren een verhoogd risico van aanvullende cardiovasculaire bijwerkingen in geval van langdurig gebruik van hoge doses. Corticosteroïden dienen dus verstandig te worden gebruikt bij deze patiënten, met aandacht voor een verandering in de risico's en een eventuele noodzaak voor eventuele extra hartcontroles.
In geval van congestief hartfalen dienen systemische corticosteroïden behoedzaam en uitsluitend indien absoluut noodzakelijk te worden gebruikt.

Effecten op de bloedvaten
Bij het gebruik van corticosteroïden is trombose, waaronder veneuze trombo-embolie, gemeld. Daardoor is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van corticosteroïden door patiënten die trombo-embolische aandoeningen hebben of er aanleg voor hebben.

Effecten op het maagdarmstelsel
Hoge doses corticosteroïden kunnen acute pancreatitis veroorzaken.

Er bestaat geen algemene consensus over de rol van corticosteroïden op zich bij een ulcus pepticum dat optreedt tijdens de behandeling; een behandeling met glucocorticoïden kan de symptomen van een ulcus pepticum echter maskeren, waardoor perforaties of bloedingen kunnen optreden zonder veel pijn. Een behandeling met glucocorticoïden kan peritonitis maskeren, of andere tekenen of symptomen geassocieerd met maagdarmstelselaandoeningen, zoals een perforatie, obstructie of pancreatitis. In combinatie met NSAID's is het risico van het ontstaan van maagdarmulcera verhoogd.

Corticosteroïden dienen voorzichtig te worden aangewend bij aspecifieke colitis ulcerosa in geval van een dreigende perforatie, een abces of een andere pyogene infectie. Voorzichtigheid is eveneens geboden bij diverticulitis, een recente intestinale anastomose en een actief of latent ulcus pepticum. Dit geldt zowel voor het gebruik als hoofdbehandeling of als adjuvans.

Effecten op lever en galwegen
Door geneesmiddelen geïnduceerd leverletsel, waaronder acute hepatitis of toename van leverenzymen, kan veroorzaakt worden door herhaalde pulstherapie met intraveneus toegediende methylprednisolon (meestal bij een aanvangsdosis van ≥ 1 g/dag). Er zijn zeldzame gevallen van hepatotoxiciteit gemeld. Het kan enkele weken of langer duren voordat de eerste symptomen optreden. In het merendeel van de beschreven gevallen verdwenen de bijwerkingen na staking van de behandeling. Derhalve is een passende controle noodzakelijk.

Effecten op het skeletspierstelsel
Acute myopathie is gemeld tijdens het gebruik van hoge doses corticosteroïden, meestal bij patiënten met afwijkingen in de neuromusculaire transmissie (bijv. myasthenia gravis) of bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met anticholinergica, zoals neuromusculaire blokkers (bijv. pancuronium). Deze acute myopathie is gegeneraliseerd, kan optreden bij oculaire en respiratoire spieren en kan resulteren in quadriparese.  Verhoogd creatinekinase kan optreden. Na het stoppen van de behandeling met corticosteroïden kan het enkele weken tot jaren duren voordat herstel of een klinische verbetering optreedt.
Osteoporose is een vaak voorkomende maar zelden als zodanig herkende bijwerking gerelateerd aan langdurig gebruik van hoge doses glucocorticoïden.

Nier- en urinewegaandoeningen
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met gegeneraliseerde sclerose omdat er een verhoogde incidentie van sclerodermale niercrisis is waargenomen met corticosteroïden, waaronder methylprednisolon.

Corticosteroïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Onderzoeken
Gemiddelde en hoge doses hydrocortison of cortison kunnen een verhoging van de bloeddruk veroorzaken, evenals natrium- en vochtretentie en een verhoogde kaliumuitscheiding. Deze effecten zullen minder snel optreden met synthetische derivaten, tenzij bij toediening in hoge doses. Een zoutarm dieet en kaliumsupplementen kunnen nodig zijn. Alle corticosteroïden verhogen de calciumuitscheiding.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
  Systemische corticosteroïden zijn niet aangewezen en mogen bijgevolg niet gebruikt worden voor de behandeling van traumatisch hersenletsel.  Een multicenterstudie toonde een verhoogde mortaliteit na 2 weken en 6 maanden na het letsel bij patiënten behandeld met methylprednisolonnatriumsuccinaat in vergelijking met placebo aan. Een causaal verband met de behandeling met methylprednisolonnatriumsuccinaat is niet vastgesteld.

Overige
Wegens het verhoogde risico van osteoporose en vochtretentie die kan leiden tot hypertensie, is voorzichtigheid geboden bij langdurige corticotherapie bij bejaarde personen.

De complicaties van een behandeling met glucocorticoïden hangen af van de hoogte van de dosis en de behandelingsduur. Bijgevolg dient men voor elk individueel geval de risico's af te wegen tegen de verwachte gunstige effecten om de dosis, de duur van de behandeling en het toedieningsschema (dagelijkse of intermitterende toediening) te bepalen.

Verwacht wordt dat gelijktijdige behandeling met CYP3A-remmers, waaronder geneesmiddelen die cobicistat bevatten, het risico op systemische bijwerkingen zal verhogen. De combinatie moet worden vermeden, tenzij de voordelen zwaarder wegen dan het verhoogde risico op systemische corticosteroïde bijwerkingen, in welk geval patiënten moeten worden gecontroleerd op systemische corticosteroïde bijwerkingen (zie rubriek 4.5).

Acetylsalicylzuur en NSAID's dienen behoedzaam te worden gebruikt bij patiënten die corticosteroïden krijgen.

Gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia en methylprednisolon kan het risico op bloedingen verhogen. Er zijn ook meldingen van verminderde effecten van orale anticoagulantia. Bij patiënten die behandeld worden met vitamine K-antagonisten wordt frequentere controle van de protrombinetijd (INR) aanbevolen, vooral tijdens de start van de behandeling of bij dosisaanpassingen van methylprednisolon (zie rubriek 4.5).

Een feochromocytoomcrisis, die fataal kan zijn, werd gemeld na toediening van systemische corticosteroïden. Aan patiënten bij wie een vermoeden van feochromocytoom bestaat of die een bewezen feochromocytoom hebben mogen corticosteroïden pas toegediend worden na een adequate afweging tussen voordeel en risico.

In postmarketingervaring is tumorlysissyndroom (TLS) gemeld bij patiënten met maligniteiten, waaronder hematologische maligniteiten en solide tumoren, na het gebruik van systemische corticosteroïden alleen of in combinatie met andere chemotherapeutica. Patiënten met een hoog risico op TLS, zoals patiënten met tumoren met een hoge proliferatiesnelheid, een hoge tumorlast en een hoge gevoeligheid voor cytotoxische middelen, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd en er dienen passende voorzorgsmaatregelen te worden genomen.

Informatie over hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml en 200 mg/5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Pediatrische patiënten
De groei en ontwikkeling van zuigelingen en kinderen die langdurig met corticosteroïden behandeld worden, dient nauwlettend in de gaten te worden gehouden. Groeiremming kan optreden bij kinderen die gedurende lange tijd worden behandeld met glucocorticoïden in gespreide dagdosis. Alleen bij zeer ernstige indicaties is een dergelijk schema geoorloofd.

Zuigelingen en kinderen die langdurig met corticosteroïden behandeld worden, lopen een bijzonder risico van een verhoging van de intracraniële druk.

Hoge doses corticosteroïden kunnen bij kinderen pancreatitis veroorzaken.

Methylprednisolon is een substraat van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP) en wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym. CYP3A4 is het dominante enzym van de meest voorkomende CYP-subfamilie in de lever van volwassen mensen. Het katalyseert 6β-hydroxylatie van steroïden, de essentiële eerste metabole stap (fase 1) voor zowel endogene als synthetische corticosteroïden. Veel andere stoffen zijn eveneens substraten van CYP3A4; sommige daarvan (net als andere geneesmiddelen) veranderen het metabolisme van glucocorticoïden door inductie (upregulatie) of remming van het CYP3A4- enzym.

CYP3A4-REMMERS, zoals ketoconazol, itraconazol, clarithromycine en pompelmoessap, verlagen over het algemeen de leverklaring en verhogen de plasmaconcentratie van methylprednisolon. Bij gelijktijdige toediening van een CYP3A4-remmer dient de dosis van methylprednisolon mogelijk te worden verlaagd om steroïdtoxiciteit te voorkomen.

CYP3A4-INDUCTOREN, zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, verhogen over het algemeen de leverklaring en verlagen de plasmaconcentratie van methylprednisolon. Bij gelijktijdige toediening van een CYP3A4-inductor kan een verhoging van de dosis van methylprednisolon nodig zijn om het gewenste resultaat te bereiken. 

Bij gelijktijdige toediening van een ander CYP3A4-substraat kan de leverklaring van methylprednisolon beïnvloed worden; in dat geval dient de dosering navenant te worden aangepast. Het is mogelijk dat de bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van deze geneesmiddelen in monotherapie vaker optreden wanneer ze worden gecombineerd. 

Methylprednisolon reageert eveneens met een aantal geneesmiddelen zonder verband met metabolisering door CYP3A4. 

Belangrijke interacties/effecten van het geneesmiddel of stoffen met methylprednisolon

Bij de behandeling van neoplastische aandoeningen zoals leukemie en lymfomen, wordt methylprednisolon gewoonlijk gebruikt in combinatie met alkylerende middelen, antimetabolieten en vinca-alkaloïden.

Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van methylprednisolonacetaat bij zwangere vrouwen. Corticosteroïden lijken geen geboorteafwijkingen te veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Bij gebrek aan goede onderzoeken naar de effecten van methylprednisolonacetaat op de reproductie bij de mens mag dit geneesmiddel alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na een zorgvuldige beoordeling van de baten-risicoverhouding voor de moeder en de foetus.

Corticosteroïden dringen gemakkelijk doorheen de placenta. Uit een retrospectieve studie is een hogere incidentie van lager geboortegewicht gebleken bij zuigelingen van wie de moeder behandeld werd met corticosteroïden. Bij de mens is het risico op een laag geboortegewicht schijnbaar gerelateerd aan de dosis en kan het worden geminimaliseerd door lagere doses corticosteroïden toe te dienen.

Pasgeborenen van wie de moeder gedurende de zwangerschap behandeld werd met grote hoeveelheden corticosteroïden, dienen zorgvuldig onderzocht te worden op symptomen van bijnierinsufficiëntie. Bijnierinsufficiëntie bij pasgeborenen komt echter zelden voor bij zuigelingen die in de baarmoeder blootgesteld werden aan corticosteroïden.

Er zijn gevallen van cataract waargenomen bij zuigelingen van wie de moeder tijdens de zwangerschap een langdurige corticotherapie had gekregen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Als tijdens de zwangerschap een langdurige corticotherapie dient te worden stopgezet (zoals andere chronische behandelingen), dient deze therapie geleidelijk te worden afgebouwd (zie rubriek 4.2). In bepaalde gevallen (bijvoorbeeld substitutietherapie bij bijnierschorsinsufficiëntie) kan het echter nodig zijn om de behandeling verder te zetten of de dosis zelfs te verhogen.

Borstvoeding
Corticosteroïden worden uitgescheiden in de moedermelk.

De corticosteroïden die in de moedermelk worden uitgescheiden kunnen de groei remmen en de productie van endogene glucocorticoïden beïnvloeden bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven na een zorgvuldige beoordeling van de baten-risicoverhouding voor de moeder en de pasgeborene/zuigeling.

Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is gebleken dat corticosteroïden de vruchtbaarheid beïnvloeden (zie rubriek 5.3).

Het effect van corticosteroïden op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet systematisch bestudeerd. Bijwerkingen, zoals duizeligheid, draaiduizeligheid, gezichtsstoornissen en vermoeidheid zijn mogelijk na een behandeling met corticosteroïden. In voorkomend geval mogen de patiënten geen voertuig besturen of machines bedienen.
Hoewel gezichtsstoornissen tot de zeldzame bijwerkingen behoren, dienen patiënten die voertuigen besturen of machines bedienen hiervan op de hoogte te zijn.

Symptomen:
Er bestaat geen klinisch syndroom van acute overdosering met methylprednisolonacetaat.

Behandelbeleid:
Gevallen van acute toxiciteit en/of overlijden als gevolg van overdosering met corticosteroïden zijn zeldzaam. In geval van overdosering is er geen specifiek tegengif beschikbaar; de behandeling zal ondersteunend en symptomatisch zijn.

Methylprednisolon is dialyseerbaar.

Farmacotherapeutische categorie: glucocorticoïden. ATC-code: H02AB04

Werkingsmechanisme
Depo-Medrol is een steriele suspensie voor injectie van methylprednisolonacetaat, een synthetisch glucocorticoïd met een krachtige en langdurige ontstekingsremmende, immunosuppressieve en anti-allergische werking en een ontstekingsremmende werking die sterker is dan prednisolon. Het veroorzaakt ook minder vocht- en natriumretentie dan prednisolon. Depo-Medrol kan zowel I.M. voor een verlengde systemische werking als in situ voor een lokale behandeling toegediend worden. De langdurige werking van Depo-Medrol wordt verklaard door de vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel.

Methylprednisolonacetaat heeft de algemene eigenschappen van het glucocorticoïd methylprednisolon, maar is minder oplosbaar en wordt minder snel gemetaboliseerd, wat zijn langdurige werking verklaart.
Glucocorticoïden diffunderen door de celmembranen en vormen complexen met specifieke receptoren in het cytoplasma. Deze complexen dringen dan in de celkern binnen, binden aan DNA (chromatine) en stimuleren de transcriptie van boodschapper-RNA en de hierop volgende proteïnesynthese van diverse enzymen die uiteindelijk verantwoordelijk zouden zijn voor de talrijke effecten die na systemisch gebruik van glucocorticoïden worden waargenomen. Naast hun belangrijke invloed op het ontstekings- en immuunproces beïnvloeden de glucocorticoïden eveneens het koolhydraat-, eiwit- en vetmetabolisme. Ten slotte hebben ze ook een invloed op het cardiovasculaire systeem, de skeletspieren en het centrale zenuwstelsel.

• Invloed op het ontstekings- en immuunproces:
  De ontstekingswerende, immunosuppressieve en anti-allergische eigenschappen van glucocorticoïden zijn verantwoordelijk voor een zeer groot gedeelte van de therapeutische toepassingen. De belangrijkste aangrijpingspunten van deze eigenschappen zijn:
• vermindering van de immuunactieve cellen ter hoogte van de ontstekingshaard;
• verminderde vasodilatatie;
• stabilisatie van de lysosomale membranen;
• inhibitie van de fagocytose;
• verminderde productie van prostaglandines en verwante stoffen.

Een dosis van 4,4 mg methylprednisolonacetaat (4 mg methylprednisolon) heeft een glucocorticoïd (ontstekingsremmend) effect dat overeenkomt met 20 mg hydrocortison.
Methylprednisolon heeft slechts een minimale mineralocorticoïde werking (200 mg methylprednisolon is equivalent aan 1 mg desoxycorticosteron).

• Invloed op het koolhydraat- en eiwitmetabolisme:
  Glucocorticoïden stimuleren het eiwitkatabolisme. De vrijgekomen aminozuren worden in de lever door middel van het neoglucogeneseproces omgezet in glucose en glycogeen. De glucoseopname in perifeer weefsel vermindert, wat aanleiding geeft tot hyperglykemie en glucosurie, vooral bij patiënten met aanleg voor diabetes.

• Invloed op het vetmetabolisme:
  Glucocorticoïden werken lipolytisch. Deze lipolyse is het duidelijkst ter hoogte van de ledematen. Tevens hebben zij een lipogenetisch effect dat vooral optreedt ter hoogte van de romp, de nek en het hoofd. Dit alles heeft een herverdeling van de vetdepots tot gevolg.

Farmacodynamische effecten
De maximale farmacologische werkzaamheid van glucocorticoïden wordt later bereikt dan de piekserumspiegels en dit schijnt erop te wijzen dat de meeste effecten van deze stoffen niet op een rechtstreekse medicamenteuze werking berusten, maar wel op een wijziging van de enzymenwerkzaamheid.

Methylprednisolonacetaat wordt tot zijn actieve vorm gehydrolyseerd door serumcholinesterasen. Bij de mens vertoont methylprednisolon een zwakke binding met albumine en transcortine. Ongeveer 40 tot 90% van het geneesmiddel wordt gebonden. De intracellulaire activiteit van de glucocorticoïden resulteert in een duidelijk verschil tussen de plasmahalfwaardetijd en de farmacologische halfwaardetijd. De farmacologische activiteit blijft aanhouden nadat meetbare plasmaspiegels zijn verdwenen.

De duur van de ontstekingsremmende activiteit stemt ongeveer overeen met de onderdrukkingsduur van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HHB).
Een I.M. injectie van 40 mg/ml geeft na ongeveer 7,3 ± 1 uur (T_max) een methylprednisolonserumpiek van ongeveer 1,48 ± 0,86 µg/100 ml (C_max). De halfwaardetijd bedraagt in dit geval 69,3 uur. De HHB-as kan na eenmalige I.M. toediening van 40 tot 80 mg methylprednisolonacetaat gedurende 4 tot 8 dagen onderdrukt worden.
Een intra-articulaire injectie van 40 mg in beide knieën (totale dosis 80 mg) geeft na 4 tot 8 uur een methylprednisolonserumpiek van ongeveer 21,5 µg/100 ml. Na intra-articulaire injectie tonen de duur van de HHB-asonderdrukking en de methylprednisolonserumwaarden aan dat methylprednisolonacetaat gedurende ongeveer 7 dagen vanuit het gewricht naar de bloedsomloop diffundeert.

Het metabolisme van methylprednisolon gebeurt ter hoogte van de lever en is kwalitatief gezien gelijkwaardig aan dat van cortisol. De belangrijkste metabolieten zijn 20-bèta-hydroxymethylprednisolon en 20-bèta-hydroxy-6-alfa-methylprednison. De metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden als glucuroniden, sulfaten en niet-geconjugeerde verbindingen. Deze conjugatiereacties vinden hoofdzakelijk plaats in de lever en ook enigszins in de nieren.

Conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering duiden niet op een speciaal risico. De in de studies met herhaalde doses vastgestelde toxiciteitgegevens zijn dezelfde als deze die te verwachten zijn bij aanhoudende blootstelling aan exogene bijnierschorssteroïden.

Carcinogeen potentieel:
Methylprednisolon is niet op een formele manier beoordeeld in onderzoeken op het gebied van carcinogeniciteit bij knaagdieren. Er zijn tests uitgevoerd met andere glucocorticoïden om de carcinogeniciteit te testen bij muizen en ratten, met variabele resultaten. De gepubliceerde gegevens geven echter aan dat verscheidene vergelijkbare glucocorticoïden zoals meer bepaald budesonide, prednisolon en triamcinolonacetonide, de incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen na orale toediening in het drinkwater bij mannelijke ratten kunnen verhogen. Dergelijke carcinogene effecten kwamen voor bij doses die lager waren dan de klinisch gangbare doses uitgedrukt in mg/m².

Mutageen potentieel:
Op basis van de beperkte studies bij bacteriële cellen en zoogdiercellen zijn er geen aanwijzingen voor gen- en chromosoommutaties.

Reproductietoxiciteit:
Het is aangetoond dat corticosteroïden de vruchtbaarheid verminderen bij toediening aan ratten.
Bij ratten induceert corticosteron een verkleining van de zaadknoppen, een afname van het aantal innestelingen en van het aantal levende foetussen.

Corticosteroïden zijn teratogeen gebleken bij tal van soorten na toediening van doses die equivalent zijn aan de dosis voor mensen. Uit reproductieonderzoek bij dieren blijkt dat glucocorticoïden zoals methylprednisolon misvormingen (schisis, skeletmisvormingen) en intra-uteriene groeiachterstand kunnen veroorzaken.

Macrogol 3350; myristylgammapicolinechloride; natriumchloride; water voor injecties.

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

60 maanden

Bewaren bij kamertemperatuur (15°C– 25°C).

De uiterste gebruiksdatum (maand/jaar) is vermeld op de verpakking na "EXP" (EXP = uiterste gebruiksdatum).

Depo-Medrol 40 mg/1 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml) is beschikbaar in dozen met ofwel één (of drie) injectieflacon(s) van 1 ml ofwel één (of drie) injectiespuit(en) van 1 ml.
Depo-Medrol 80 mg/2 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml) is beschikbaar in dozen met één injectieflacon van 2 ml of één injectiespuit van 2 ml.
Depo-Medrol 200 mg/5 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml) is beschikbaar in dozen met één injectieflacon van 5 ml.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Parenterale geneesmiddelen dienen voor toediening visueel onderzocht te worden op eventuele aanwezigheid van partikels en verkleuring. Het toepassen van een strikt steriele techniek is noodzakelijk om iatrogene infecties te voorkomen. Dit product is niet geschikt voor intraveneuze, intrathecale, epidurale intranasale, oftalmische toediening en diverse injectieplaatsen (hoofdhuid, orofarynx, ganglion sphenopalatinus). Deze injectieflacon niet gebruiken voor toediening van meerdere dosissen. Na toediening van de gewenste dosis dient de resterende hoeveelheid suspensie weggegooid te worden.

Richtlijnen voor het gebruik van de spuit:
Goed schudden vóór gebruik om een uniforme suspensie te bekomen.
1.  Verwijder het beschermdopje
2.  Bevestig de naald op de spuit

3. Verwijder de beschermhuls van de naald. De spuit is klaar voor gebruik.

De spuit na gebruik wegwerpen en niet opnieuw gebruiken.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
Depo-Medrol 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml, 200 mg/5 ml suspensie voor injectie (injectieflacons): 31 mei 1963.
Depo-Medrol 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml suspensie voor injectie (injectiespuiten): 14 oktober 1971.

Datum van laatste verlenging: 09 november 2007.