Behandeling van bejaarde patiënten en patiënten met verminderde nier- en leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
Citalopram dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, een besluit wordt genomen om te behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.

Paradoxale angst
Sommige patiënten met een paniekstoornis kunnen bij de aanvang van een behandeling met antidepressiva verhevigde angstsymptomen ervaren. Bij verdere behandeling verdwijnt deze paradoxale reactie doorgaans binnen de twee weken na aanvang van de behandeling. Om de kans op een paradoxaal anxiogeen effect te verkleinen wordt een lage startdosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Hyponatriëmie
Hyponatriëmie, die mogelijk te wijten is aan een niet-aangepaste antidiuretisch hormoon secretie (SIADH), werd zelden gerapporteerd bij gebruik van SSRI’s en verbetert over het algemeen bij stopzetten van de therapie. Bejaarde vrouwelijke patiënten lopen een hoger risico.

Zelfmoord/zelfmoordgedachten of klinische verergering
Depressie is geassocieerd met een verhoogd risico van zelfmoordgedachten, zelfbeschadiging en zelfmoord (zelfmoord-gerelateerde gedragingen). Het risico blijft aanhouden tot een significante remissie optreedt. Gezien het mogelijk is dat tijdens de eerste paar weken of langer, geen verbetering optreedt, zouden patiënten van nabij moeten opgevolgd worden totdat er zulke verbetering optreedt. Uit de algemene klinische ervaring blijkt, dat het risico van zelfmoord kan toenemen tijdens het vroege stadium van herstel.
Andere psychiatrische condities waarvoor Cipramil wordt voorgeschreven, kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op zelfmoord-gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen deze condities samengaan met een majeure depressieve aandoening. Dezelfde voorzorgsmaatregelen als tijdens de behandeling van patiënten met majeure depressie zouden toegepast dienen te worden bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische aandoening.

Het is geweten voor patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoord-gerelateerde gebeurtenissen, of deze met een significante mate van zelfmoord-ideatie voor het starten van de behandeling, dat zij een hoger risico lopen op zelfmoordgedachten en zelfmoordpogingen, en zouden daarom zorgvuldig moeten opgevolgd worden tijdens de behandeling. Een meta‑analyse van placebogecontroleerde klinische studies met antidepressiva bij patiënten met psychiatrische aandoeningen toonden een verhoogd risico op zelfmoordgedrag aan, vergeleken met placebo, bij patiënten van minder dan 25 jaar oud.
Nauw toezicht op patiënten, en meer bepaald deze met een hoog risico, dient te gebeuren tijdens de behandeling, vooral in de vroege fase en de daaropvolgende dosisverhogingen. Patiënten (en de verzorgers van deze patiënten) moeten gewaarschuwd worden voor de behoefte voor het opvolgen van klinische verergering, zelfmoordgedrag en gedachten en ongewone veranderingen in het gedrag en moeten onmiddellijk medisch advies zoeken indien deze symptomen zich voordoen

Acathisie/psychomotorische rusteloosheid
Het gebruik van SSRI’s/SNRI’s wordt geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, gekenmerkt door een subjectief onaangename of beangstigende rusteloosheid met een nood om vaak te bewegen, die gepaard gaat met een onvermogen om stil te zitten of stil te staan. Meestal treedt dit op binnen de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen, kan het opvoeren van de dosis nadelig zijn.

Manie
Bij patiënten met een manisch-depressieve aandoening kan een manische fase optreden. Mocht de patiënt in een manische fase terechtkomen, moet de toediening van citalopram worden stopgezet.

Convulsies
Convulsies zijn een potentieel risico bij antidepressiva.
De toediening van het geneesmiddel moet worden gestaakt bij elke patiënt die convulsies ontwikkelt. SSRI’s moeten vermeden worden bij patiënten met een onstabiele epilepsie en patiënten met een gecontroleerde epilepsie moeten van nabij worden gevolgd. Neemt de frequentie van de convulsies toe, dan moet de handeling met citalopram worden gestopt.

Diabetes
Bij diabetes patiënten die behandeld worden met een SSRI, kan de glycemie verstoord zijn. Indien nodig moet de dosis insuline of de dosis van orale hypoglycemische geneesmiddelen aangepast worden.

Serotoninesyndroom
In zeldzame gevallen, werd een serotonine syndroom gerapporteerd bij patiënten die behandeld worden met een SSRI. Een combinatie van symptomen zoals agitatie, tremor, myoclonus en hyperthermie kunnen wijzen op het optreden van dit syndroom. De inname van citalopram moet onmiddellijk gestaakt worden en een symptomatische behandeling moet ingesteld worden.

Serotonerge geneesmiddelen
Citalopram mag niet gelijktijdig gebruikt worden met geneesmiddelen met een serotonerg effect zoals triptanen (waaronder sumatriptan en oxitriptan), opioïden (waaronder tramadol) en tryptofaan.

Hemorragie
Er zijn meldingen van een verlengde stollingstijd en abnormale bloedingen, zoals ecchymosen, gynaecologische bloedingen, gastro-intestinale bloedingen en andere bloedingen van de huid of slijmvliezen bij de inname van SSRI’s. SSRI’s/SNRI’s kunnen het risico op postpartumbloeding verhogen (zie rubriek 4.6, 4.8). Voorzichtigheid is dus geboden bij patiënten die SSRI’s innemen, zeker bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen die actieve bestanddelen bevatten die de werking van bloedplaatjes beïnvloeden of die het risico op bloedingen verhogen. Dit geldt eveneens voor patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingen (zie rubriek 4.5).

ECT (elektroconvulsieve therapie)
Daar de klinische ervaring met gelijktijdige toediening van SSRI’s en ECT beperkt is, is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5).

Sint-Janskruid
Ongewenste effecten kunnen frequenter voorkomen indien citalopram gelijktijdig gebruikt wordt met plantaardige bereidingen die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Citalopram en Sint‑Janskruid dienen daarom niet gelijktijdig gebruikt te worden.

Discontinueringssymptomen die werden waargenomen bij het stoppen van de behandeling
Discontinueringssymptomen komen vaak voor bij het stoppen van de behandeling, vooral bij het abrupt stoppen (zie rubriek 4.8). De ongewenste effecten na het stopzetten van de actieve behandeling vastgesteld in een klinische studie ter preventie van herval, werden gezien bij ongeveer 40% van de patiënten ten opzichte van 20% van de patiënten die de behandeling verderzetten.

Het risico op discontinueringssymptomen kan afhankelijk zijn van verscheidene factoren, waaronder de duur en de dosis van de behandeling alsook de snelheid van de dosisverlaging. De vaakst gerapporteerde reacties zijn: duizeligheid, sensorische stoornissen (waaronder paresthesieën), slaapstoornissen (waaronder slapeloosheid en intense dromen), agitatie of angst, nausea en/of braken, tremor, verwardheid, zweten, hoofdpijn, diarree, palpitaties, emotionele instabiliteit, irritabiliteit en visuele stoornissen. Over het algemeen zijn deze symptomen licht tot matig, doch bij sommige patiënten kunnen ze ernstig in intensiteit zijn.
Gewoonlijk treden ze op tijdens de eerste dagen na het stopzetten van de behandeling, maar zeer zelden werden symptomen van die aard gerapporteerd bij patiënten die onopzettelijk een dosis hadden overgeslagen.
Over het algemeen zijn deze symptomen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk binnen de 2 weken, doch bij sommige patiënten kunnen ze aanhouden (2-3 maanden of meer). Om die reden is het aan te raden, wanneer men de behandeling wil stoppen, citalopram geleidelijk af te bouwen over een periode van enkele weken of maanden, volgens de nood van de patiënt (zie: “Waargenomen discontinueringssymptomen bij het stopzetten van de behandeling”, rubriek 4.2).

Seksuele disfunctie
Selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's)/serotonine noradrenaline-heropnameremmers (SNRI's) kunnen symptomen van seksuele disfunctie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Er zijn meldingen geweest van langdurige seksuele disfunctie waar de symptomen bleven aanhouden ondanks het staken van de behandeling met SSRI's/SNRI.

Psychosis
De behandeling van depressieve episodes bij psychotische patiënten kan de psychotische symptomen verergeren.

QT verlenging
Er werd aangetoond dat citalopram een dosisafhankelijke QT‑intervalverlenging kan veroorzaken. Gevallen van QT‑verlenging en ventriculaire aritmieën waaronder Torsade de pointes werden gemeld sinds het op de markt brengen van Cipramil. Dit kwam vooral voor bij vrouwen, in geval van hypokaliëmie of in geval van vooraf bestaande QT‑verlenging of andere hartafwijkingen (zie rubrieken 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 en 5.1)

Voorzichtigheid is aangewezen bij patiënten met significante bradycardie, bij patiënten met een recent myocardinfarct of niet-gecompenseerd hartfalen.

Electrolyt afwijkingen zoals hypomagnesiëmie en hypokaliëmie verhogen het risico op kwaadaardige aritmieën en dienen behandeld te worden vooraleer met de inname van Cipramil gestart wordt.

Bij de behandeling van patiënten met een stabiele hartafwijking, dient een ECG overwogen te worden vooraleer de behandeling wordt gestart.

Indien tekenen van hartritmestoornissen optreden tijdens de behandeling met citalopram, dient de behandeling gestopt te worden en dient een ECG afgenomen te worden.

Kamerhoekblok-glaucoom
SSRI's, inclusief citalopram, kunnen een effect hebben op de pupilgrootte, resulterend in mydriasis. Dit mydriatische effect heeft, vooral bij patiënten met aanleg hiervoor, de potentie om de ooghoek te vernauwen, resulterend in verhoogde intra-oculaire druk en kamerhoekblok-glaucoom. Citalopram moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met kamerhoekblok-glaucoom of een voorgeschiedenis van glaucoom.

Excipiënten
Filmomhulde tabletten:
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 20 mg, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

De tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Concentraat voor oplossing voor infusie:
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Farmacodynamische interacties
Op farmacodynamisch gebied, werden gevallen van serotonine syndroom gemeld met citalopram, moclobemide en buspirone.

Combinaties die tegenaangewezen zijn

MAO-remmers
Het gelijktijdig gebruik van citalopram en MAO inhibitoren kan aanleiding geven tot ernstige ongewenste effecten waaronder een serotonine syndroom (zie rubriek 4.3).
Gevallen van ernstige en soms dodelijke reacties werden gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met een SSRI en een MAO inhibitor, inclusief met de irreversibele MAO inhibitor selegiline en de reversibele MAO inhibitoren linezolide en moclobemide. Dit geldt ook voor patiënten die recent gestopt waren met de inname van een SSRI en die waren overgeschakeld op een MAOI. Sommige gevallen vertoonden symptomen gelijkend op een serotonine syndroom. Symptomen van een interactie met een MAOI omvatten: hyperthermie, stijfheid, myoclonus, instabiliteit van het autonoom zenuwstelsel met mogelijks snelle veranderingen in de levensparameters, veranderingen in de mentale toestand waaronder verwarring, geïrriteerdheid en uitzonderlijke agitatie die kan evolueren in delirium en coma (zie rubriek 4.3).

QT‑interval verlenging
Er werden geen farmacodynamische of farmacokinetische studies uitgevoerd tussen citalopram en andere geneesmiddelen die het QT‑interval verlengen. Een versterkend effect van citalopram en deze geneesmiddelen kan niet uitgesloten worden. Daarom is het gelijktijdig toedienen van citalopram en geneesmiddelen die het QT‑interval verlengen zoals klasse IA en III antiaritmica, antipsychotica (bijvoorbeeld fenotiazine-afgeleiden, pimozide, haloperidol), tricyclische antidepressiva, bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld sparfloxacine, moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine, anti-malariamiddelen waaronder vooral halofantrine) en bepaalde antihistaminica (astemizol, mizolastine) enz… tegenaangewezen.

Pimozide
Gelijktijdig toedienen van een 2 mg enkelvoudige dosis pimozide aan patiënten behandeld met racemisch citalopram 40 mg/dag gedurende 11 dagen, veroorzaakte een stijging van AUC en Cmax van pimozide; echter niet constant over het ganse verloop van de studie. De gelijktijdige toediening van pimozide en citalopram resulteerde in een gemiddelde stijging van het QTc interval van ongeveer 10 msec. Tengevolge van de waargenomen interactie bij lage dosis pimozide, is gelijktijdig toedienen van citalopram en pimozide tegenaangewezen.

Combinaties die voorzichtigheid in gebruik vergen

Selegiline (selectieve MA0-B inhibitor)
Een farmacokinetische/farmacodynamische interactiestudie waarbij citalopram (20 mg per dag) en de selectieve MAO-B inhibitor selegiline (10 mg per dag) gelijktijdig werden toegediend, toonden geen klinisch relevante interacties aan. Het gelijktijdig gebruik van citalopram en selegiline (in doses van meer dan 10 mg per dag) is tegenaangewezen (zie rubriek 4.3).

Serotonerge geneesmiddelen
In klinische studies waarin citalopram gelijktijdig met lithium werd toegediend, werden geen farmacodynamische interacties aangetoond. Er zijn echter wel meldingen van versterkte effecten bij de toediening van SSRI’s in combinatie met lithium of tryptofaan. Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gelijktijdig gebruik van SSRI’s met deze geneesmiddelen. Het routinematig opvolgen van de lithiumplasmaspiegels moet verder gezet worden zoals gewoonlijk.

De gelijktijdige toediening van serotonerge geneesmiddelen bv. opioïden (waaronder tramadol) en triptanen (waaronder sumatriptan en oxitriptan) kan leiden tot een versterking van 5-HT geassociëerde effecten. Zolang geen bijkomende informatie beschikbaar is, wordt het gelijktijdig gebruik van citalopram en 5‑HT agonisten, zoals sumatriptan en andere triptanen, niet aangeraden (zie rubriek 4.4).

Sint-Janskruid
Een dynamische interactie tussen SSRI’s en het geneeskrachtige kruid, Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kan optreden, met verhoogde incidentie van ongewenste effecten (zie rubriek 4.4). Farmacokinetische interacties werden niet onderzocht.

Hemorragie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die eveneens volgende geneesmiddelen innemen: anticoagulantia, geneesmiddelen met een gekende invloed op de werking van de bloedplaatjes (bv. niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIG), acetylsalicylzuur, dipyridamol, ticlopidine) of andere geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen (bv atypische antipsychotica) (zie rubriek 4.4).

ECT (elektroconvulsietherapie)
Er zijn geen klinische studies, waarin baten of risico’s van gelijktijdig gebruik van electroconvulsietherapie (ECT) en citalopram konden worden vastgesteld (zie rubriek 4.4).

Alcohol
Niettegenstaande gegevens uit klinische studies geen farmacodynamische interacties tussen citalopram en alcohol hebben aangetoond, is de combinatie van SSRI’s met alcohol niet aan te raden.

Geneesmiddelen die hypokaliëmie/hypomagnesiëmie induceren
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die hypokaliëmie/hypomagnesiëmie induceren, omdat deze condities de kans op maligne aritmieën verhogen (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die de drempel voor convulsies kunnen verlagen
SSRI’s kunnen de drempel voor het optreden van convulsies verlagen. Voorzichtigheid is aangewezen bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de drempel voor convulsies kunnen verlagen, bv SSRI’s, neuroleptica (thioxanthenen en butyrophenonen), mefloquine, bupropion en tramadol.

Farmacokinetische interacties

Biotransformatie van citalopram naar desmethylcitalopram gebeurt door CYP2C19 (± 38%), CYP3A4 (± 31%) en CYP2D6 (± 31%), isoenzymen van het cytochroom P450. Door het feit dat citalopram gemetaboliseerd wordt door meer dan één CYP-enzyme, is het weinig waarschijnlijk dat het door P450 gemedieerd metabolisme van citalopram geremd wordt daar remming vaan één enzyme gecompenseerd kan worden door een ander. Daarom is er zeer lage kans op farmacokinetische geneesmiddeleninteracties bij het gelijktijdige toediening van citalopram met andere geneesmiddelen.

Voeding
Er zijn geen meldingen dat de farmacokinetisch eigenschappen van citalopram worden beïnvloed door de voeding.

Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van citalopram

Gelijktijdige toediening met ketoconazole (krachtige CYP3A4 remmer) wijzigde de farmacokinetiek van citalopram niet.

Een farmacokinetische interactie studie met lithium en citalopram, toonde geen farmacokinetische interacties (zie eveneens in de tekst hierboven).

Cimetidine (krachtige remmer van CYP2D6, 3A4 en 1A2), veroorzaakte een matige stijging van de gemiddelde “steady state” waarden van citalopram. Voorzichtigheid is aangewezen bij de gelijktijdige toediening van cimetidine. Een dosisvermindering kan aangewezen zijn.

Voorzichtigheid is geboden wanneer deze middelen tegelijk met CYP2C19-remmers worden gebruikt (bijvoorbeeld omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluvoxamine, lansoprazol, ticlopidine) of cimetidine. Een verlaging van de dosis citalopram kan noodzakelijk zijn op basis van de monitoring van bijwerkingen bij gelijktijdige behandeling (zie rubriek 4.4).

Effecten van citalopram op andere geneesmiddelen

Een farmacokinetische / farmacodynamische interactie studie, waarin citalopram en metoprolol (een CYP2D6 substraat) gelijktijdig werden toegediend, toonde een verdubbeling aan van de metoprolol concentraties, maar geen statistisch significante stijging van het effect van metoprolol op de bloeddruk en het hartritme van gezonde vrijwilligers. Voorzichtigheid is geboden wanneer citalopram en metoprolol samen worden ingenomen. Aanpassing van de doses kan noodzakelijk zijn.

Citalopram en desmethylcitalopram zijn verwaarloosbare remmers van CYP2C9, CYP2E1 en CYP3A4, en enkel zwakke remmers van CYP1A2, CYP2C19 en CYP2D6 vergeleken met andere SSRI’s, die gekend zijn als significante remmers.

Levomepromazine, digoxine en carbamazepine
Geen of zeer kleine farmacokinetische wijzigingen zonder klinische significantie, werden waargenomen wanneer citalopram werd toegediend samen met CYP1A2 substraten (clozapine en theofylline), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (imipramine, mefenytoïne) CYP2D6 (sparteïne, imipramine, amitriptyline, risperidon) en CYP3A4 (warfarine, carbamazepine en zijn metaboliet carbamazepine epoxide en triazolam).

Geen farmacokinetische interactie werd aangetoond tussen citalopram en levomepromazine of digoxine wat aanduidt dat citalopram het P-glucoproteïne noch inhibeert of induceert.

Desipramine en imipramine
In een farmacokinetische studie werd geen invloed waargenomen op de plasmaspiegels van citalopram of imipramine, hoewel de spiegels van desipramine (de primaire metaboliet van imipramine) verhoogd waren. Wanneer desipramine gecombineerd wordt met citalopram, werd een verhoging van de plasmaspiegels van desipramine vastgesteld. Een vermindering van de dosis desipramine kan nodig zijn.

Zwangerschap
Gepubliceerde gegevens met betrekking tot zwangere vrouwen (meer dan 2500 blootstellingen) wijzen niet op een foetale toxiciteit met misvormingen of een neonatale toxiciteit. Citalopram zal echter niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk en na een zorgvuldige overweging van de risico’s en voordelen.
De pasgeborene moet geobserveerd worden indien de moeder citalopram heeft ingenomen in de laatste fasen van de zwangerschap, vooral tijdens het derde trimester. Het plots stoppen van de behandeling tijdens de zwangerschap moet vermeden worden.

De volgende verschijnselen werden gerapporteerd bij pasgeborenen wanneer SSRI’s aan zwangere vrouwen werden toegediend tot aan de geboorte: ademhalingsmoeilijkheden, cyanose, apnoe, convulsies, instabiele lichaamstemperatuur, moeilijkheden bij het voeden, braken, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, zenuwachtigheid, irritabiliteit, lethargie, aanhoudend huilen, slaperigheid of moeilijkheden voor het slapen. Dit kunnen of serotonerge verschijnselen of discontinueringsverschijnselen zijn. In een meerderheid van de gevallen, treden de symptomen onmiddellijk of snel (<24 uur) na de bevalling op.

Epidemiologische gegevens hebben gesuggereerd dat het gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap, vooral tijdens de eindfase, het risico kan verhogen van persistente pulmonaire hypertensie bij de pasgeborene (PPHN). Het geobserveerde risico was ongeveer 5 gevallen per 1000 zwangerschappen. In de algemene bevolking komt PPHN ongeveer in 1 tot 2 gevallen per 1000 zwangerschappen voor.

Observationele gegevens wijzen op een verhoogd risico (minder dan factor 2) op postpartumbloeding na blootstelling aan SSRI/SNRI in de maand voorafgaand aan de geboorte (zie rubriek 4.4, 4.8).

Borstvoeding
Citalopram wordt in de moedermelk uitgescheiden. Men verwacht dat het kind dat borstvoeding krijgt, ongeveer 5% van de gewicht gecorrigeerde dagelijkse dosis van de moeder (in mg/kg) inneemt.
Geen of lichte bijwerkingen werden waargenomen bij kinderen. Echter, de beschikbare informatie is onvoldoende om het risico voor het kind in te schatten. Voorzichtigheid is aangeraden.

Vruchtbaarheid
Uit dierstudies blijkt dat citalopram de kwaliteit van sperma kan beïnvloeden (zie rubriek 5.3).
In rapporten van humane gevallen met een aantal SSRI’s werd aangetoond dat een effect op de kwaliteit van het sperma omkeerbaar is. Een effect op de vruchtbaarheid bij de mens werd tot dusver niet waargenomen.

Citalopram heeft een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Psychoactieve medicatie kan het beoordelingsvermogen en de reactiesnelheid op noodsituaties verminderen. Bijgevolg moeten patiënten gewaarschuwd worden voor deze effecten en moeten gewaarschuwd worden dat hun vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen verminderd kan zijn.

Toxiciteit
De volledige klinische gegevens over overdosering met citalopram zijn beperkt en vele gevallen gaan gepaard met overdosis van andere geneesmiddelen en/of alcohol. Fatale gevallen van overdosis met citalopram alleen werden gerapporteerd; het merendeel van de gevallen, echter, ging over overdosis met gelijktijdig toegediende medicatie.

Symptomen
De volgende symptomen van gerapporteerde overdosering met citalopram werden gemeld: convulsie, tachycardie, slaperigheid, QT‑verlenging, coma, braken, tremor, hypotensie, hartstilstand, nausea, serotoninesyndroom, agitatie, bradycardie, duizeligheid, bundeltakblok, QRS verlenging, hypertensie en mydriase, Torsade de pointes, stupor, zweten, cyanosis, hyperventilatie, atriale en ventriculaire aritmieën.

Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum voor citalopram. De behandeling moet symptomatisch en ondersteunend zijn. Maagspoeling, toedienen van osmotische laxativa (waaronder natriumsulfaat) en van actieve kool moeten overwogen worden. In geval van verminderd bewustzijn, moet de patiënt geïntubeerd worden en is monitoring van het ECG en de vitale tekenen aanbevolen.

ECG monitoring wordt aangeraden in geval van overdosis bij patiënten met congestieve hartinsufficiëntie/bradyaritmieën, bij patiënten die geneesmiddelen innemen die het QT‑interval verlengen of bij patiënten met gewijzigde metabolisatie, bijvoorbeeld bij verminderde leverfunctie.

Farmacotherapeutische categorie: antidepressiva, selectieve serotonineheropnameremmers,
ATC code: N06AB04

Werkingsmechanisme
Biochemische- en gedragsstudies hebben aangetoond dat citalopram een krachtige remmer is van de serotonine (5-HT)-heropname. Lange termijn behandeling met citalopram induceert geen gewenning voor de remming van de 5-HT-opname.

Citalopram is een zeer selectieve serotonineheropname remmer (SSRI), die geen, of praktisch geen opnameremmende werking heeft, noch voor noradrenaline (NA), noch voor dopamine (DA), noch voor GABA.
Citalopram heeft geen of een uiterst lage affiniteit voor een reeks receptoren, waaronder 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁ en D₂-receptoren, ₁-, ₂- en -adrenoreceptoren, histamine H₁, cholinerge muscarine, benzodiazepine- en opioïde receptoren.
De voornaamste metabolieten van citalopram zijn allen SSRI’s, doch minder krachtig en met een lagere selectiviteit. Toch is de selectiviteit van de metabolieten hoger dan deze van vele nieuwere SSRI’s. De metabolieten dragen niet bij tot de algemene antidepressieve werking.

Farmacodynamische werkzaamheid
De onderdrukking van de REM-slaap wordt beschouwd als een voorspellende factor voor antidepressieve activiteit.
Evenals met tricyclische antidepressiva, andere SSRI’s en MAO-remmers, onderdrukt citalopram de REM-slaap en verhoogt het de “deep slow-wave” sleep.

Niettegenstaande citalopram niet bindt aan opioïde receptoren, versterkt het de antinociceptieve werking van de vaak gebruikte opioïde analgetica.

In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde ECG-studie bij gezonde vrijwilligers, was de wijzing van de initiële QT_C (Fridericia correctie) 7,5 msec (90% CI 5,9-9.1) bij een dosis van 20 mg/dag en 16,7 msec (90% CI 15,0-18,4) bij een dosis van 60 mg/dag (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 en 4.9).

Absorptie
De absorptie is nagenoeg volledig en onafhankelijk van voedselinname (de gemiddelde duur tot maximum concentratie (gemiddelde T_max) bedraagt 3 uur voor de tabletten). De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 80%.

Distributie
Het schijnbaar distributievolume (V_d)_ bedraagt ongeveer 12 tot 17 l/kg. De plasmaproteïnebinding bedraagt minder dan 80% voor citalopram en haar belangrijkste metabolieten.

Biotransformatie
Citalopram wordt gemetaboliseerd tot het actieve desmethylcitalopram, didesmethylcitalopram, citalopram-N-oxide en een inactief derivaat van gedesamineerd propionzuur. Alle actieve metabolieten zijn eveneens SSRI’s, doch zwakker dan het moederbestanddeel. Ongewijzigd citalopram is het predominante bestanddeel in plasma. Biotransformatie van citalopram tot desmethylcitalopram wordt gemedieerd door CYP2C19 (ongeveer 38%), CYP3A4 (ongeveer 31%) en CYP2D6 (ongeveer 31%).

Eliminatie
De eliminatie-halfwaardetijd (t_{1/2 }) bedraagt ongeveer 1½ dag, de systemische plasmaklaring (Cl_s) ongeveer 0,3-0,4 l/min en de orale plasmaklaring (Cl_oraal) is ongeveer 0,4 l/min.

Citalopram wordt voornamelijk via de lever (85%) en het overige (15%) via de nieren geëlimineerd. 12-23% van de dagdosis wordt onder vorm van ongewijzigd citalopram via de urine uitgescheiden. (Residuele) klaring via de lever (residu) is ongeveer 0,3 l/min en de klaring via de nier is ongeveer 0,05 – 0,08 l/min.

Lineariteit
Er is een lineaire farmacokinetiek. De steady state plasmaspiegels worden na ongeveer 1 – 2 weken bereikt. Gemiddelde steady state concentraties van 300 nmol/l (van 165 - 405 nmol/l) worden met een dagdosis van 40 mg bereikt.

Bejaarde patiënten (> 65 jaar)
Door een verminderde metabolisatiesnelheid werden langere halfwaardetijden (1,5 – 3,75 dagen) en lagere klaringswaarden (0,08-0,3 l/min) waargenomen bij oudere patiënten. Steady state waarden lagen ongeveer tweemaal hoger bij ouderen vergeleken met jonge patiënten, behandeld met dezelfde dosis.

Verminderde leverfunctie
Citalopram wordt langzamer uitgescheiden bij patiënten met verminderde leverfunctie. De halfwaardetijd van citalopram is ongeveer verdubbeld en de steady state concentraties van citalopram aan een bepaalde dosis zijn ongeveer het dubbele dan bij de personen met een normale leverfunctie.

Verminderde nierfunctie
Citalopram wordt langzamer uitgescheiden bij patiënten met licht tot matig verminderde nierfunctie, doch zonder belangrijke impact op de farmacokinetiek van citalopram. Gegevens voor de behandeling van patiënten met ernstige verminderde nierfunctie zijn tot op heden niet beschikbaar (creatinineclearance < 20 mL/min).

Uit dierstudies blijkt dat citalopram, aan een blootstelling ruim boven de humane blootstelling, een vermindering van de vruchtbaarheidsindex en van de zwangerschapsindex teweegbrengt, alsook een terugdringen van het aantal innestelingen en abnormaal sperma.

Filmomhulde tabletten:
Kern:
Maïszetmeel
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Copovidone
Glycerol (85%)
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Omhulling:
Hypromellose 5
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)

Concentraat voor oplossing voor infusie:
Natriumchloride
Water voor injectie

Niet van toepassing

Filmomhulde tabletten: 3 jaar
Concentraat voor oplossing voor infusie: 3 jaar; eens de verdunde infuusoplossing klaargemaakt, zal deze binnen de 6 uur worden gebruikt.

Filmomhulde tabletten: voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Concentraat voor oplossing voor infusie: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Filmomhulde tabletten:
Blisterverpakking: transparante, PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen in een kartonnen doosje met 28, 56 of 98 tabletten en 28 of 56 tabletten in Unit-dose verpakking.

Concentraat voor oplossing voor infusie:
Kleurloze ampullen (type I glas) van 1 ml (40 mg): doos met 10 ampullen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van de eerste verlening van de vergunning: 18/05/1990
Datum van laatste verlenging: 09/12/2011