Behandeling van immunosuppressie
In klinisch onderzoek, werd Certican gelijktijdig toegediend met ciclosporine micro-emulsie, basiliximab of met tacrolimus en corticosteroïden. Certican in combinatie met andere immunosuppressiva is niet adequaat bestudeerd.

Certican is niet adequaat bestudeerd bij patiënten met hoog immunologisch risico.

Combinatie met thymoglobuline-inductie
Voorzichtigheid wordt strikt aanbevolen bij het gebruik van thymoglobuline-inductie (anti-thymocytenglobuline van konijnen) en het Certican-/ciclosporine-/steroïdenregime. In een klinische studie bij harttransplantatiepatiënten (Studie A2310, zie rubriek 5.1), werd een toegenomen incidentie van ernstige infecties met inbegrip van fatale infecties waargenomen binnen de eerste drie maanden na transplantatie in de subgroep van patiënten die inductie met anti-thymocytenglobuline van konijnen gekregen hadden.

Ernstige en opportunistische infecties
Patiënten die een behandeling krijgen met immunosuppressiva, waaronder Certican, hebben een verhoogd risico op infecties, voornamelijk met opportunistische pathogenen (bacteriën, schimmels, virussen en protozoa). Deze omstandigheden omvatten BK-virusgeassocieerde nefropathie en JC-virusgeassocieerde progressieve multipele leukencefalopathie (PML). Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve druk en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen. Artsen moeten dit in overweging nemen bij de gedifferentieerde diagnose van patiënten met immunosuppressie met verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld bij patiënten behandeld met Certican (zie rubriek 4.8).

In klinische studies met Certican is antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonie en Cytomegalovirus (CMV) aanbevolen na transplantatie, voornamelijk voor patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties.

Leverinsufficiëntie
Een nabije opvolging van de dalconcentraties van everolimus in volbloed (C₀) en everolimus dosisaanpassingen is aanbevolen bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Gezien de langere halfwaardetijd van everolimus bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2), is een therapeutische monitoring van everolimus vereist na het starten van de behandeling of na aanpassing van de dosering tot de concentraties stabiel blijven.

Interactie met orale CYP3A4-substraten
Voorzichtigheid is geboden bij inname van Certican in combinatie met per os toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte gezien de kans op medicamenteuze interacties. Als Certican samen wordt ingenomen met per os toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine of moederkoornderivaten (ergot alkaloïden derivaten)), moet de patiënt worden gevolgd op bijwerkingen beschreven in de productinformatie van het per os toegediende CYP3A4-substraat (zie rubriek 4.5).

Interactie met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne (PgP)
Gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A4 en/of de multidrug effluxpomp P-glycoproteïne (PgP) (bv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycine, telithromycine, ritonavir) kan de bloedspiegels van everolimus verhogen en wordt niet aanbevolen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

Gelijktijdige toediening met en sterke inductoren van CYP3A4 en/of PgP (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne) wordt niet aanbevolen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

 Het is aanbevolen de dalconcentraties van everolimus in volbloed te controleren telkens wanneer inductoren of remmers van CYP3A4 gelijktijdig worden toegediend en na hun stopzetting (zie rubriek 4.5).

Lymfomen en andere maligniteiten
Patiënten met een behandelingsschema met immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder Certican, hebben een groter risico op het ontwikkelen van lymfomen of andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.8). Het absolute risico lijkt eerder gerelateerd te zijn aan de duur en de intensiteit van immunosuppressie dan aan het gebruik van een specifiek geneesmiddel. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op huidneoplasma’s en worden geadviseerd om de blootstelling aan UV-licht en zonlicht te minimaliseren en geschikte zonnebrandmiddelen te gebruiken.

Hyperlipidemie
Het gebruik van Certican met ciclosporine micro-emulsie of tacrolimus bij transplantatiepatiënten is geassocieerd met een verhoging van serumcholesterol en triglyceriden waarvoor een behandeling nodig kan zijn. Patiënten die Certican krijgen, moeten worden gecontroleerd op hyperlipidemie en, indien noodzakelijk, behandeld worden met lipiden-verlagende geneesmiddelen en geschikte dieetaanpassingen krijgen (zie rubriek 4.5). De risico/baten-verhouding moet worden overwogen bij patiënten met vastgestelde hyperlipidemie alvorens over te gaan tot het starten van een immunosuppressief behandelingsschema met Certican. Evenzeer moet de risico/baten-verhouding van een voortgezette therapie met Certican opnieuw worden geëvalueerd bij patiënten met ernstige hardnekkige hyperlipidemie. Patiënten die een HMG-CoA reductase-remmer en/of fibraat toegediend krijgen, moeten gecontroleerd worden op het mogelijk ontwikkelen van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen, zoals beschreven in de respectievelijke samenvattingen van de kenmerken van het product van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Angio-oedeem
Certican werd geassocieerd met de ontwikkeling van angio-oedeem. In de meeste gevallen kregen de patiënten voor wie dit gemeld werd eveneens ACE-inhibitoren als medicatie.

Everolimus en calcineurine-inhibitor-geïnduceerde nierfunctiestoornis
Bij nier- en harttransplantatie, verhoogt Certican met volledige dosis ciclosporine het risico op nierdysfunctie. Gereduceerde doses ciclosporine zijn vereist voor het gebruik in combinatie met Certican om nierdysfunctie te vermijden. Een geschikte aanpassing van de immunosuppressiebehandeling, in het bijzonder een reductie van de ciclosporinedosis, moet worden overwogen bij patiënten met verhoogde serumcreatininewaarden.

In een levertransplantatiestudie werd niet aangetoond dat Certican met gereduceerde tacrolimusblootstelling de nierfunctie verslechtert in vergelijking met een standaard blootstelling aan tacrolimus zonder Certican. Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Voorzichtigheid moet geboden worden wanneer andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een negatief effect hebben op de nierfunctie, gelijktijdig worden toegediend.

Proteïnurie
Het gebruik van Certican met calcineurine-inhibitoren bij ontvangers van een niertransplantaat werd geassocieerd met verhoogde proteïnurie. Het risico verhoogt bij hogere everolimusconcentraties in het bloed. Bij niertransplantatiepatiënten met milde proteïnurie tijdens een immunosuppressie-onderhoudsbehandeling die een calcineurine-inhibitor omvat (CNI), zijn er meldingen geweest van verslechterende proteïnurie wanneer de CNI vervangen wordt door Certican. Omkeerbaarheid werd waargenomen bij de onderbreking van Certican en herintroductie van de CNI. De veiligheid en werkzaamheid van overschakeling van een CNI op Certican bij dergelijke patiënten zijn niet vastgesteld. Patiënten die Certican krijgen, moeten gecontroleerd worden voor proteïnurie.

Niertransplantaattrombose
Een verhoogd risico op arteriële en veneuze niertrombose, leidend tot verlies van het transplantaat werd gemeld, meestal binnen de 30 dagen na transplantatie.

Complicaties bij wondgenezing
Certican kan, zoals andere mTOR inhibitoren, de genezing verstoren waardoor het voorkomen van posttransplantatiecomplicaties, zoals wonddehiscentie, vochtopstapeling en wondinfectie die verdere operatieve aandacht vereist, kan verhogen. Lymfocele is de meest frequent gemelde complicatie bij niertransplantaat-ontvangers en het neigt meer frequent te zijn bij patiënten met een hogere Body Mass Index. De frequentie van pericardiale en pleurale effusie is verhoogd bij harttransplantatiepatiënten en de frequentie van incisionele hernia’s is verhoogd bij levertransplantatiepatiënten.

Trombotische microangiopathie / Trombotische purpura met trombocytopenie / Hemolytisch-uremisch syndroom
Het gelijktijdig toedienen van Certican en een calcineurine-inhibitor (CNI) kan het risico op CNI-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische purpura met trombocytopenie / trombotische microangiopathie verhogen.

Vaccinaties
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Gedurende de behandeling met immunosuppressiva, waaronder everolimus, kan vaccinatie minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden.

Interstitiële longaandoening / niet-infectueuze pneumonitis
Een diagnose van interstitiële longaandoening (ILD) moet worden overwogen bij patiënten die symptomen vertonen die overeenkomen met infectueuze pneumonie, maar die niet reageren op antibiotica en bij wie infecties, neoplastische en andere niet-geneesmiddel gerelateerde oorzaken werden uitgesloten op basis van specifieke onderzoeken. Gevallen van interstitiële longaandoening werden gemeld met Certican, die meestal verdwenen bij het onderbreken van de behandeling met of zonder glucocorticoïdenbehandeling. Fatale gevallen zijn echter ook voorgekomen (zie rubriek 4.8).

Ontwikkeling van diabetes mellitus
Er werd aangetoond dat Certican het risico op de ontwikkeling van diabetes mellitus na transplantatie kan verhogen. Bij patiënten die behandeld worden met Certican moeten de bloedglucoseconcentraties van nabij worden opgevolgd.

Mannelijke onvruchtbaarheid
In de literatuur zijn er meldingen van omkeerbare azoöspermie en oligospermie bij patiënten behandeld met mTOR inhibitoren. Omdat preklinische toxiciteitsstudies hebben aangetoond dat everolimus de spermatogenese kan verminderen, moet mannelijke infertiliteit als een potentieel risico worden beschouwd bij verlengde therapie met Certican.

Risico op intolerantie voor hulpstoffen
Certican tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Everolimus wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de lever door CYP3A4 en voor een klein deel in de darmwand. Everolimus is ook een substraat voor de effluxpomp van verscheidene geneesmiddelen, P-glycoproteïne (PgP). Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van systemisch geabsorbeerd everolimus worden beïnvloed door geneesmiddelen die invloed hebben op CYP3A4 en/of P-glycoproteïne. Gelijktijdige behandeling met sterke 3A4-remmers en inductoren wordt niet aanbevolen. Remmers van P-glycoproteïne kunnen de efflux van everolimus uit darmwandcellen verlagen en everolimus bloedconcentraties verhogen. In vitro bleek everolimus een competitieve remmer van CYP3A4 en een gemengde remmer van CYP2D6. Alle in vivo interactiestudies werden uitgevoerd zonder gelijktijdige toediening van ciclosporine.

Tabel 3: Effecten van andere werkzame stoffen op everolimus

Geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen door everolimus:

Octreotide
Gelijktijdige toediening van everolimus (10 mg per dag) met depot octreotide verhoogde de octreotide C_min met een 1,47-voudige geometrische gemiddeldenverhouding (everolimus/placebo).

Ciclosporine
Certican had een geringe klinische invloed op de farmacokinetiek van ciclosporine bij nier- en harttransplantatiepatiënten die ciclosporine micro-emulsie kregen.

Atorvastatine (CYP3A4-substraat) en pravastatine (PgP-substraat)
Toediening van enkelvoudige doses Certican met hetzij atorvastatine of pravastatine aan gezonde vrijwilligers had geen invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, pravastatine en everolimus, en het had ook geen klinische relevante invloed op de totale HMG-CoA reductase bioreactiviteit in plasma. Deze resultaten kunnen echter niet worden geëxtrapoleerd naar andere HMG-CoA reductase remmers. Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen, zoals beschreven in de samenvatting van de kenmerken van het product van HMG-CoA reductase remmers.

Orale CYP3A4-substraten
Te oordelen naar in-vitroresultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties die worden verkregen na orale doseringen van 10 mg per dag, PgP, CYP3A4 en CYP2D6 remmen. Remming van CYP3A4 en PgP in de darm kan echter niet worden uitgesloten. In een interactiestudie bij gezonde proefpersonen werd aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale dosis van midazolam, een gevoelig peilsubstraat voor CYP3A4, en everolimus de C_max van midazolam met 25% verhoogde en de AUC van midazolam met 30%. Het effect is waarschijnlijk toe te schrijven aan remming van het intestinale CYP3A4 door everolimus. Everolimus zou dus invloed kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig per os toegediende CYP3A4-substraten. Er wordt echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan systemisch toegediende CYP3A4-substraten verwacht. Als everolimus samen wordt ingenomen met per os toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijv. pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine of moederkoornderivaten (ergot alkaloïden derivaten)), moet de patiënt worden gevolgd op bijwerkingen beschreven in de productinformatie van het per os toegediende CYP3A4-substraat.

Vaccinaties
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie gedurende een behandeling met Certican kan minder effectief zijn. Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden.

Pediatrische populatie
Interactiestudies werden enkel uitgevoerd bij volwassenen.

Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Certican bij zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond waaronder embryo/foetotoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Certican mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptiemethoden toe te passen gedurende de behandeling met Certican en tot 8 weken nadat deze is gestopt.

Borstvoeding
Het is niet bekend of everolimus bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. In dierstudies werden everolimus en/of de metabolieten snel uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Vrouwen die Certican innemen, mogen daarom geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid
Er zijn literatuurmeldingen van omkeerbare azoöspermie en oligospermie bij patiënten behandeld met mTOR-inhibitoren (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3). Het vermogen van everolimus om bij mannelijke en vrouwelijke patiënten onvruchtbaarheid te veroorzaken is niet bekend, mannelijke onvruchtbaarheid en secundaire amenorroe zijn echter waargenomen.

Certican heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In dierstudies vertoonde everolimus een laag acuut toxisch potentieel. Geen letaliteit of ernstige toxiciteit werden waargenomen na enkelvoudige orale doses van 2000 mg/kg (limiettest) bij muizen en ratten.

De gemelde ervaring met overdosering bij de mens is zeer beperkt. Er is een enkel geval bekend van een accidentele inname van 1,5 mg everolimus bij een 2-jarig kind waarbij geen bijwerkingen werden waargenomen. Enkelvoudige doses tot 25 mg werden toegediend aan transplantatiepatiënten met aanvaardbare acute tolerantie.

Algemene ondersteunende maatregelen moeten worden getroffen in alle gevallen van overdosering.

Farmacotherapeutische groep: Mammalian target of rapamycin (mTOR) kinaseremmers. ATC-code: L04AH02.

Werkingsmechanisme
Everolimus, een proliferatiesignaalremmer, verhindert de allogene transplantaatafstoting in knaagdier- en niet-humane primaatmodellen voor allotransplantatie. Everolimus oefent zijn immunosuppressief effect uit door inhibitie van de proliferatie, en dus klonale expansie, van antigeen-geactiveerde T-cellen, wat wordt geregeld door T-cel-specifieke interleukines, bv. interleukine-2 en interleukine-15. Everolimus blokkeert een intracellulaire signaaltransductieroute die geactiveerd wordt na binding van deze T-cel groeifactoren aan hun overeenkomstige receptoren, en die normaal leidt tot celproliferatie. De blokkering van dit signaal door everolimus leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus.

Op het moleculaire niveau vormt everolimus een complex met het cytoplasmatisch proteïne FKBP-12. In aanwezigheid van everolimus wordt de groeifactor-gestimuleerde fosforylering van de p70 S6 kinase geremd. Aangezien de p70 S6 kinase fosforylering gecontroleerd wordt door FRAP (ook mTOR genoemd), veronderstelt deze bevinding dat het everolimus-FKBP-12-complex bindt aan en dus interfereert met de functie van FRAP. FRAP is een zeer belangrijk regulerend proteïne dat het celmetabolisme, de groei en proliferatie bestuurt; het inactiveren van de FRAP-functie verklaart dus de stilstand van de celcyclus veroorzaakt door everolimus.

Everolimus en ciclosporine werken dus op verschillende wijze. In preklinische modellen van allotransplantatie was de combinatie van everolimus en ciclosporine meer effectief dan elk van beide stoffen afzonderlijk.

Het effect van everolimus is niet beperkt tot T-cellen. Algemeen wordt de groeifactor-gestimuleerde proliferatie van zowel hematopoëtische als niet-hematopoëtische cellen geremd, bijvoorbeeld die van vasculaire gladde spiercellen. Groeifactor-gestimuleerde, vasculaire gladde spiercelproliferatie, geactiveerd door endotheelcelbeschadiging en aanleiding gevend tot vorming van neointima, speelt een zeer belangrijke rol in de pathogenese van chronische afstoting. Preklinische studies met everolimus hebben inhibitie van de vorming van neointima in de aorta van een rat aangetoond (allotransplantatiemodel).

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Niertransplantatie
Certican in vaste doses van 1,5 mg/dag en 3 mg/dag, in combinatie met standaarddoses ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden, is bestudeerd in twee fase-III de novo studies met volwassen niertransplantatiepatiënten (B201 en B251). Mycofenolaat-mofetil (MMF) 1 g tweemaal daags werd gebruikt als comparator. De co-primaire samengestelde eindpunten waren falende werkzaamheid (door biopsie bewezen acute afstoting, verlies van transplantaat, overlijden of verlies voor follow-up) na 6 maanden, en verlies van transplantaat, overlijden of verlies voor follow-up na 12 maanden. Over het geheel van deze studies was Certican niet-inferieur t.o.v. MMF. De incidentie van door biopsie bewezen acute afstoting na 6 maanden in de B201-studie was respectievelijk 21,6%, 18,2%, en 23,5% voor de groepen op Certican 1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag en MMF. In de B251-studie waren de incidenties respectievelijk 17,1%, 20,1%, en 23,5% voor de groepen op Certican 1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag en MMF.

Gereduceerde allogene transplantaatfunctie met verhoogd serumcreatinine werd frequenter waargenomen bij vrijwilligers die Certican gebruikten in combinatie met volledige dosis ciclosporine micro-emulsie dan bij MMF-patiënten. Dit effect suggereert dat Certican de ciclosporine nefrotoxiciteit verhoogt. Geneesmiddelconcentratie-farmacodynamische analyse toonde aan dat de nierfunctie verbeterd kon worden door verminderde blootstelling aan ciclosporine terwijl de werkzaamheid behouden bleef zolang de dalconcentraties van de everolimusconcentratie in het bloed boven 3 ng/ml bleven. Dit concept werd vervolgens bevestigd in twee verdere fase III studies (A2306 en A2307), waaraan respectievelijk 237 en 256 patiënten deelnamen en waarin de werkzaamheid en veiligheid van Certican 1,5 en 3 mg per dag (initiële dosering, daarna dosering gebaseerd op beoogde dalconcentratie ≥3 ng/ml) in combinatie met gereduceerde blootstelling aan ciclosporine geëvalueerd werd. In beide studies verbeterde de nierfunctie zonder de werkzaamheid in gevaar te brengen. In deze studies was er echter geen niet-Certican vergelijkende arm. Een fase III, multicentrum, gerandomiseerde open-label gecontroleerde studie (A2309) werd afgerond. In deze studie werden 833 de novo niertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar een van twee Certicanbehandelingen, verschillend qua dosering en gecombineerd met een verminderde dosis ciclosporine of een standaard behandeling van natriummycofenolaat (MPA) + ciclosporine en behandeld gedurende 12 maanden. Alle patiënten kregen inductietherapie met basiliximab pre-transplantatie en op dag 4 post-transplantatie. Steroïden konden post-transplantatie worden gegeven indien nodig.

De startdosis in beide Certican-groepen was 1,5 mg/dag en 3 mg/dag, tweemaal daags gegeven in twee verdeelde doses en vervolgens gewijzigd vanaf dag 5 om een streefwaarde voor de dalconcentratie van everolimus in het bloed van 3-8 ng/ml en 6-12 ng/ml te behouden. De natriummycofenolaatdosis was 1,44 g/dag. De ciclosporinedoses werden aangepast om streefwaarden voor de dalconcentratie in het bloed te behouden zoals voorgesteld in tabel 6. De werkelijk gemeten waarden voor de bloedconcentratie van everolimus en ciclosporine (C₀ en C2) worden weergegeven in tabel 7.

Hoewel een behandeling met een hogere dosis Certican even doeltreffend was als de lage-dosis behandeling, was de globale veiligheid slechter. Daarom wordt een behandeling met de hoogste dosering niet aanbevolen.

De behandeling met de lagere dosering van Certican is diegene die aanbevolen is (zie rubriek 4.2).

Tabel 6: Studie A2309: Streefwaarde-intervallen voor dalconcentratie van ciclosporine in het bloed

Tabel 7: Studie A2309: gemeten dalconcentraties in het bloed voor ciclosporine en everolimus

Het primair eindpunt voor werkzaamheid was een samengestelde uitblijvingsvariabele (door biopsie bewezen acute transplantaatafstoting, verlies van het transplantaat, overlijden of ‘loss to follow-up’). Het resultaat wordt weergegeven in tabel 8.

Tabel 8: Studie A2309: Samengestelde en individuele eindpunten voor werkzaamheid na 6 en 12 maanden (incidentie in ITT-populatie)

Wijzigingen van de nierfunctie, zoals aangetoond door de berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) met behulp van de MDRD-formules, worden weergegeven in tabel 9.

Proteïnurie werd onderzocht op vastgestelde visites door spotanalyse van proteïne/creatinine in de urine (zie tabel 10). Er werd een concentratie-effect aangetoond dat het niveau van proteïnurie relateert aan de dalconcentraties van everolimus, vooral bij C_min waarden boven 8 ng/ml.

Bijwerkingen die meer frequent gemeld werden bij de aanbevolen (lagere dosis) Certican-behandeling dan bij de MPA-controlegroep werden hierboven opgenomen in tabel 4. Een lagere frequentie van virale infecties werd gemeld voor patiënten behandeld met Certican, wat voornamelijk resulteerde in een lager aantal meldingen voor CMV-infectie (0,7% versus 5,95%) en BK virus infectie (1,5% versus 4,8%).

Tabel 9: Studie A2309: Nierfunctie (MDRD berekende GFS) op 12 maanden (ITT-populatie)

Tabel 10: Studie A2309: proteïne –creatinine verhouding in de urine

In een 24 maanden durende, gerandomiseerde, multicenter, open-label studie met 2 groepen (A2433) werden 2.037 volwassen ontvangers met een laag immunologisch risico binnen 24 uur na niertransplantatie gerandomiseerd om ofwel everolimus en gereduceerde CNI (EVR+rCNI) ofwel MPA en standaard CNI (MPA+sCNI) te ontvangen. In de EVR+rCNI-groep was de startdosis everolimus 3 mg/dag als 1,5 mg tweemaal daags (indien gegeven met tacrolimus) of 1,5 mg/dag als 0,75 mg tweemaal daags (indien gegeven met ciclosporine). De incidentie van alle werkzaamheidseindpunten op maand 12 en maand 24 is samengevat in Tabel 11. De veiligheidsbevindingen zijn consistent met de bekende veiligheidsprofielen van everolimus, MPA, ciclosporine en tacrolimus. De incidentie van virale infecties zoals CMV- en BKV-infecties was respectievelijk 28 (2,8%) en 59 (5,8%) in de EVR+rCNI-groep en respectievelijk 137 (13,5%) en 104 (10,3%) in de MPA+sCNI-groep.

Tabel 11  Studie A2433: Vergelijking tussen de behandelingen betreffende incidentie van de samengestelde eindpunten (volledige analyseset)

95% BI en p-waarde om te testen op geen verschil ([EVR+rCNI] − [MPA+sCNI] = 0); eindpunt gemarkeerd met # wordt vergeleken met onbewerkte incidentiecijfers, andere eindpunten worden vergeleken met Kaplan-Meier incidentiecijfers;
tBPAR: behandelde door biopsie bewezen acute afstoting; BI: betrouwbaarheidsinterval; eGFR: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; EVR: everolimus; MPA: mycofenolzuur; rCNI: calcineurine-inhibitor met gereduceerde blootstelling; sCNI: calcineurine-inhibitor met standaard blootstelling.

Harttransplantatie
In de fase III hartstudie (B253) werden zowel Certican 1,5 mg/dag als 3 mg/dag, in combinatie met standaarddoses ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden, onderzocht vs. azathioprine (AZA), 1-3 mg/kg/dag. Het primaire eindpunt was een samenstelling van de incidentie van acute afstoting ≥ISHLT-graad 3A, acute afstoting geassocieerd met hemodynamische verwikkelingen, verlies van transplantaat, overlijden of verlies voor follow-up na 6, 12 en 24 maanden. Beide doses Certican waren superieur t.o.v. AZA na 6, 12 en 24 maanden. De incidentie van door biopsie bewezen acute afstoting ≥ISHLT-graad 3A bij maand 6 was respectievelijk 27,8% voor de groep op 1,5 mg/dag, 19% voor de groep op 3 mg/dag en 41,6% voor de groep op AZA (p = 0,003 voor 1,5 mg versus controle, p < 0,001 voor 3 mg versus controle).

Op basis van gegevens van intravasculaire echografie van de kransslagader, afkomstig van een deelgroep van de studiepopulatie, waren beide doses Certican statistisch significant meer effectief dan AZA in het voorkomen van allogene transplantaatvasculopathie (gedefinieerd als een verhoging in maximale dikte van de intima vanaf de basislijn ≥ 0,5 mm in minstens één passend segment van een automatische pullback sequentie), een belangrijke risicofactor voor verlies van transplantaat op lange termijn.

Verhoogd serumcreatinine werd vaker waargenomen bij patiënten die Certican in combinatie met een volledige dosis ciclosporine micro-emulsie gebruikten dan bij AZA-patiënten. Dit effect suggereert dat Certican de ciclosporine-geïnduceerde nefrotoxiciteit verhoogt.

Studie A2411 was een gerandomiseerde, open-label studie gedurende 12 maanden waarbij Certican in combinatie met gereduceerde doses ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden vergeleken werd met mycofenolaat mofetil (MMF) en standaarddoses ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden bij de novo harttransplantatiepatiënten. De startdosis van Certican was 1,5 mg/dag en de dosis werd aangepast om de beoogde dalconcentraties voor everolimus in bloed te handhaven tussen 3-8 ng/ml. De startdosis MMF was 1500 mg tweemaal daags. De dosis ciclosporine micro-emulsie werd aangepast aan de volgende beoogde dalconcentraties (ng/ml):

Tabel 12: Beoogde ciclosporine-dalconcentraties per maand

Reële gemeten bloedconcentraties worden weergegeven in tabel 13.

Tabel 13: Studie A2411: Overzicht van de statistische gegevens betreffende CsA bloedconcentraties* (gemiddelde ± SD)

Veranderingen in de nierfunctie worden weergegeven in tabel 14. Resultaten voor de doeltreffendheid worden weergegeven in tabel 15.

Tabel 14: Studie A2411: Wijzigingen in de creatinineklaring tijdens het onderzoek (patiënten met gekoppelde waarden)

Tabel 15: Studie A2411: Werkzaamheidsgegevens (incidentie in ITT-populatie)

Studie A2310 is een fase III, multicentrum, gerandomiseerde open-label studie die de werkzaamheid en de veiligheid van twee Certican/gereduceerde dosis ciclosporine regimes vergelijkt met een standaard mycofenolaat mofetil (MMF)/ciclosporine regime gedurende 24 maanden. Het gebruik van inductietherapie was centrumspecifiek, waarbij de opties ofwel geen inductie ofwel inductie met ofwel basiliximab of thymoglobuline waren. Alle patiënten kregen corticosteroïden.

De startdoses in de twee Certicangroepen waren 1,5 mg/dag en 3 mg/dag, vervolgens aangepast om de beoogde dalconcentraties in het bloed van respectievelijk 3-8 ng/ml en 6-12 ng/ml te behouden. De MMF dosis was 3 g/dag. De ciclosporinedoseringen werden aangepast om dezelfde dalconcentraties in het bloed te behouden als in studie A2411. De bloedconcentraties van everolimus en ciclosporine worden weergegeven in tabel 16.

De rekrutering in de experimentele behandelingsarm met de hoogste dosis Certican werd vroegtijdig gestopt omwille van een verhoogd aantal fataliteiten in deze behandelingsgroep, te wijten aan infectie en cardiovasculaire aandoeningen, die voorkwamen binnen de eerste 90 dagen na randomisatie.

Tabel 16: Studie A2310: Gemeten dalconcentraties in het bloed van ciclosporine (CsA) en everolimus

De werkzaamheidresultaten op 12 maanden worden voorgesteld in tabel 17.

Tabel 17: Studie A2310; Incidentie van de werkzaamheidseindpunten per behandelingsgroep (ITT Populatie - 12 Maand-analyse)

De hogere fataliteitsgraad in de Certican-arm in vergelijking met de MMF-arm was voornamelijk het gevolg van een verhoogd aantal fataliteiten van infectie in de eerste drie maanden bij Certicanpatiënten in de subgroep van patiënten die thymoglobuline-inductietherapie kregen. Het onevenwicht in fataliteiten binnen de thymoglobuline-subgroep was duidelijk bij patiënten gehospitaliseerd voorafgaand aan transplantatie en met een steunhart (zie rubriek 4.4).

De nierfunctie gedurende het verloop van studie A2310, geëvalueerd op basis van de berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) met gebruik van de MDRD-formule, duidt op een statistisch significant verschil van 5,5 ml/min/1,73m² (97,5% BI -10,9, -0,2) lager voor de everolimus 1,5 mg groep op maand 12.

Dit verschil werd voornamelijk waargenomen in centra waar de gemiddelde ciclosporineconcentraties vergelijkbaar waren gedurende de studieperiode bij patiënten die Certican kregen en bij patiënten gerandomiseerd in de controlearm. Deze waarneming onderstreept het belang van het verminderen van de ciclosporineconcentraties bij combinatie met everolimus zoals aangegeven in tabel 18 (zie ook rubriek 4.2):

Tabel 18: Beoogde ciclosporine-dalconcentraties per maand

Bovendien was het verschil voornamelijk aangedreven door een verschil ontwikkeld gedurende de eerste maand post-transplantatie wanneer patiënten nog in een onstabiele hemodynamische situatie zijn, wat mogelijk de analyse van de nierfunctie in de war brengt. Nadien was de afname van de gemiddelde GFR van Maand 1 tot Maand 12 significant kleiner in de everolimusgroep dan in de controlegroep (-6,4 versus -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteïnurie, uitgedrukt als urine-eiwit: creatininewaarden in de urine gemeten in spot urinestalen neigen meer verhoogd te zijn bij patiënten behandeld met Certican. Sub-nefrotische waarden werden waargenomen bij 22% van de patiënten die Certican kregen in vergelijking met patiënten die MMF kregen (8,6%). Nefrotische waarden werden ook gemeld (0,8%), wat staat voor 2 patiënten in elke behandelingsgroep (zie rubriek 4.4).

De bijwerkingen in de groep met everolimus 1,5 mg in studie A2310 komen overeen met de bijwerkingen voorgesteld in tabel 4. Een lager aantal virale infecties werd gemeld bij patiënten behandeld met Certican, wat hoofdzakelijk resulteert uit een lager aantal meldingen van CMV-infectie in vergelijking met MMF (7,2% versus 19,4%).

Levertransplantatie
In de fase III-studie van levertransplantatie bij volwassenen (H2304) werd een behandeling met tacrolimus in een lagere dosering en Certican 1,0 mg tweemaal per dag toegediend waarbij Certican werd gestart ongeveer 4 weken na de transplantatie, vergeleken met tacrolimus in een standaarddosering. De dosering van Certican werd in de groep die werd behandeld met Certican en tacrolimus in lagere dosering aangepast om te komen tot streefdalconcentraties van everolimus van 3-8 ng/ml. De dosering van tacrolimus werd vervolgens aangepast om te komen tot streefdalconcentraties van 3-5 ng/ml gedurende 12 maanden in de groep die werd behandeld met Certican en tacrolimus in lagere dosering.

Slechts 2,6% van de deelnemers aan de H2304-studie waren zwart zodat er in dit onderzoek met betrekking tot deze populatie slechts weinig gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn.

Bij analyse na 12 maanden was de incidentie van het samengestelde eindpunt (behandelde, bioptisch bewezen acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden) lager in de groep die werd behandeld met Certican + tacrolimus in lagere dosering (6,7%), dan in de tacrolimuscontrolegroep (9,7%) en vergelijkbare resultaten werden geobserveerd op 24 maand (zie tabel 19).

De resultaten van de individuele componenten van het samengestelde eindpunt worden voorgesteld in tabel 20.

Tabel 19: Studie H2304: vergelijking van de Kaplan-Meierincidentie van de primaire werkzaamheidseindpunten tussen de behandelingsgroepen (ITT-populatie - analyse van 12 en 24 maanden)

Tabel 20: Studie H2304: vergelijking van de secundaire eindpunten van werkzaamheid tussen de behandelingsgroepen (ITT-populatie - analyse na 12 en 24 maanden)

1. BPAR = bioptisch bewezen acute afstoting; 2. tBPAR = behandelde, bioptisch bewezen acute afstoting.
* Alle p-waarden zijn voor de tweezijdige test en werden vergeleken op een significantieniveau van 0,05.

Vergelijking tussen de twee behandelingsgroepen van de verandering van de eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m²] vanaf de dag van randomisatie (dag 30) tot maand 12 en 24 in de ITT-populatie toonde een betere nierfunctie voor Certican + tacrolimus in lagere dosis (zie tabel 21).

Tabel 21: Studie H2304: vergelijking van de eGFR (MDRD4) na 12 maanden tussen de behandelingsgroepen (ITT-populatie - analyse na 12 en 24 maanden)

Least squares gemiddelden, 97,5% betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden zijn afkomstig van een ANCOVA-model met de behandeling en de HCV-toestand als factoren en de initiële eGFR als covariaat.
p-waarde (1): non-inferioriteitstest met NI-marge = - 6 ml/min/1,73 m² bij eenzijdige test met significantieniveau van 0,0125.
p-waarde (2): superioriteitstest bij tweezijdige test met significantieniveau van 0,025.

Een 24 maanden durende, multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (H2307) werd uitgevoerd bij volwassen ontvangers van levertransplantaten van levende donoren (LDLT) met everolimus in combinatie met gereduceerde tacrolimus (EVR+rTAC) in vergelijking met standaard blootstelling aan tacrolimus (sTAC) om vergelijkbare werkzaamheid aan te tonen zoals gemeten aan de hand van de samengestelde falende werkzaamheid (tBPAR, transplantaatverlies of overlijden) en ten minste vergelijkbare eGFR. De aanbevolen concentratie in volbloed vóór de dalblootstelling van de ochtenddosis (C-0h) (3 tot 8 ng/ml) bleef voor de EVR+rTAC-groep tijdens de studie behouden. Voor de sTAC-groep werd het doelbereik voor tacrolimus van 3 tot 5 ng/ml in combinatie met everolimus gekozen. Deze aanpak werd ondersteund door de 12‑maandengegevens van studie H2304. In deze studie was de meerderheid (N = 223, 78,5%) van de patiënten van Aziatische afkomst. 284 patiënten werden gerandomiseerd naar de EVR+rTAC-groep (N = 142) of de sTAC-groep (N = 142). KM-ramingen van de incidentie van voorvallen van primair mislukken van de behandeling (tBPAR, verlies van transplantaat of overlijden) op maand 12 en maand 24 waren vergelijkbaar voor de EVR+rTAC-groep en de sTAC-controlegroep. De eGFR was op maand 12 verbeterd en bleef consistent op peil tot maand 24. De bijwerkingen in de EVR+rTAC-groep in studie H2307 zijn consistent met de veiligheidsresultaten van de sleutelstudies die zijn weergegeven in de rubriek Bijwerkingen.

Pediatrische patiënten
Certican mag niet worden gebruikt bij pediatrische nier- en levertransplantatiepatiënten. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek bij pediatrische harttransplantatiepatiënten (zie rubriek 4.2).

Certican werd beoordeeld bij pediatrische patiënten die een allogeen niertransplantaat ontvingen (1-18 jaar; n=106) in een 12 maanden durend onderzoek met 24 maanden bijkomende opvolging. In dit, multicenter, gerandomiseerd, open-labelonderzoek met twee parallelle groepen (1:1) werd het gebruik van Certican in combinatie met tacrolimus in lagere dosering en stopzetting van corticosteroïden 6 maanden na transplantatie beoordeeld in vergelijking met mycofenolaatmofetil met tacrolimus in standaarddosering. Na 12 maanden was de werkzaamheid van Certican met tacrolimus in lagere dosering en stopzetting van corticosteroïden vergelijkbaar met die van mycofenolaatmofetil met tacrolimus in standaarddosering (9,6% (5/52) vs. 5,6% (3/54)) voor het primaire samengestelde eindpunt voor werkzaamheidsfalen, namelijk door biopsie bewezen acute afstoting, transplantaatverlies en overlijden. Alle gevallen waren door biopsie bewezen acute afstoting; er waren geen gevallen van overlijden of transplantaatverlies. Na 36 maanden opvolging, was het primair samengesteld eindpunt voor werkzaamheidsfalen vergelijkbaar in beide behandelgroepen, terwijl behandelde door biopsie bewezen acute afstoting optrad bij vijf patiënten in elke groep. Transplantaatverlies werd gemeld bij één patiënt (2,1%) in de groep die Certican met verminderde tacrolimus kreeg, versus twee patiënten (3,8%) in de groep die mycofenolaatmofetil met standaard tacrolimus kreeg. Tijdens het onderzoek werden geen sterfgevallen gemeld.
Extrapolatie van gegevens over het gebruik van Certican bij volwassen niertransplantatiepatiënten naar pediatrische onderzoeksgegevens over Certican en literatuur liet zien dat het samengestelde werkzaamheidseindpunt lager was dan waargenomen bij volwassenen. De nierfunctie, berekend met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), was vergelijkbaar in beide onderzoeksgroepen.

In totaal werd de onderzoeksbehandeling stopgezet bij 35% (18/52) van de patiënten in de Certicangroep tegenover 17% (9/54) in de controlegroep vanwege bijwerkingen/infecties. De meeste bijwerkingen/infecties die aanleiding vormden tot vroegtijdige stopzetting van studiemedicatie waren eenmalige gevallen die niet werden gemeld bij meer dan één patiënt. In de goep van Certican in combinatie met tacrolimus in lagere dosering werd melding gemaakt van 2 patiënten  met post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte en één patiënt met hepatocellulair carcinoom.

Certican met tacrolimus in lagere dosering of ciclosporine werd beoordeeld in een 24 maanden durend, multicenteronderzoek met één arm bij pediatrische ontvangers van een levertransplantaat (1 maand-18 jaar; n=56) die ofwel een heel allogeen levertransplantaat ofwel een technisch gemodificeerd allogeen levertransplantaat van een overleden of levende donor kregen. Falende werkzaamheid werd gedefinieerd als een samengesteld eindpunt (behandelde door biopsie bewezen acute afstoting, verlies van transplantaat of overlijden na 12 maanden). Op 56 patiënten voldeden twee patiënten aan het primaire samengestelde eindpunt voor falende werking of componenten ervan. Er waren geen overlijdens of verlies van transplantaat gedurende 24 maanden behandeling. Een verbetering van de nierfunctie, gemeten aan de hand van de stijging in de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) vanaf randomisatie tot 12 maanden, was 6,3 ml/min/1,73 m². Een verbetering van de nierfunctie werd ook waargenomen op 24 maanden, met een stijging van de gemiddelde eGFR vanaf een initiële waarde van 4,5 ml/min/1,73 m².

Bij pediatrische patiënten die een levertransplantaat ontvingen, werd geen negatieve invloed op de groei of geslachtsrijping waargenomen. Er werden echter drie belangrijke veiligheidsproblemen geïdentificeerd uit de veiligheidsanalyse bij pediatrische levertransplantatiepatiënten in vergelijking met volwassenen en gepubliceerde literatuur: een hoge frequentie van vroegtijdige discontinuering van studiemedicatie, ernstige infecties die leiden tot ziekenhuisopname en PTLD. De incidentiepercentages van posttransplantatielymfoom (PTLD) waren in de leeftijdsgroep van 2 - <18 jaar, en in het bijzonder bij EBV-negatieve kinderen jonger dan 2 jaar, hoger in vergelijking met volwassenen en gepubliceerde literatuur. Op basis van de veiligheidsgegevens ondersteunt het baten/risicoprofiel geen aanbevelingen voor gebruik.

Absorptie
Na orale toediening worden piekconcentraties van everolimus waargenomen na 1 tot 2 uur. Everolimus bloedconcentraties verlopen proportioneel met de dosis over het dosisbereik 0,25 tot 15 mg bij transplantatiepatiënten. De relatieve biologische beschikbaarheid van de dispergeerbare tablet ten opzichte van de tablet is 0,90 (90% CI 0,76-1,07) gebaseerd op de AUC-verhouding.

Effect van voedsel
Everolimus C_max en AUC worden gereduceerd met 60% en 16% wanneer de tabletformulering wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd. Om de variabiliteit te beperken moet Certican consequent met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie
De bloed/plasma-verhouding van everolimus is concentratie-afhankelijk variërend van 17% tot 73% over een bereik van 5 tot 5000 ng/ml. Plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 74% bij gezonde vrijwilligers en patiënten met matige leverinsufficiëntie. Het distributievolume, geassocieerd met de terminale fase (Vz/F) in “maintenance” niertransplantatiepatiënten, is 342 ± 107 liter.

Biotransformatie
Everolimus is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne. Na orale toediening is het de belangrijkste circulerende component in humaan bloed. Er zijn zes belangrijke metabolieten van everolimus gedetecteerd in humaan bloed waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee producten met een door hydrolyse geopende ring en een fosfatidylcholineconjugaat van everolimus. Die metabolieten werden ook geïdentificeerd in dierspecies die werden gebruikt in toxiciteitsstudies, en waren ongeveer 100-maal minder actief dan everolimus zelf. De moedersubstantie zou dan ook goed zijn voor het grootste gedeelte van de totale farmacologische activiteit van everolimus.

Eliminatie
Na toediening van een enkelvoudige dosis radioactief-gemerkt everolimus aan transplantatiepatiënten die ook ciclosporine kregen, werd de grootste hoeveelheid (80%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces, en slechts een kleine fractie (5%) werd uitgescheiden in de urine. Everolimus zelf werd niet gedetecteerd in urine en feces.

“Steady state” farmacokinetiek
De farmacokinetiek was vergelijkbaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten die everolimus tweemaal daags toegediend kregen gelijktijdig met ciclosporine micro-emulsie. “Steady-state” wordt bereikt na dag 4 met een accumulatie in de bloedconcentraties tot het 2 à 3-voudige, vergeleken met de blootstelling na de eerste dosis. T_max treedt op 1 à 2 uur na toediening van de dosis. C_max bereikt gemiddelde waarden van 11,1 ± 4,6 en 20,3 ± 8,0 ng/ml en AUC bereikt gemiddelde waarden van 75 ± 31 en 131 ± 59 ng.uur/ml bij respectievelijk 0,75 en 1,5 mg tweemaal daags. Vóór toediening hebben dalconcentraties in het bloed (C_min) gemiddelde waarden van 4,1 ± 2,1 en 7,1 ± 4,6 ng/ml bij respectievelijk 0,75 en 1,5 mg tweemaal daags. Everolimus blootstelling blijft stabiel in de tijd gedurende het eerste jaar na transplantatie. C_min is significant gecorreleerd met AUC, met een correlatiecoëfficiënt tussen 0,86 en 0,94. Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie is de orale klaring (CL/F) 8,8 l/uur (27% inter-patiënten-variatie) en het centrale distributievolume (Vc/F) 110 l (36% inter-patiënten-variatie). Residuele variabiliteit in bloedconcentraties is 31%. De eliminatiehalfwaardetijd is 28 ± 7 uur.

Speciale Populaties
Leverinsufficiëntie
In verhouding tot de AUC van everolimus bij proefpersonen met normale leverfunctie, was de gemiddelde AUC bij 6 patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh classificatie A) 1,6 keer hoger; bij twee onafhankelijk bestudeerde groepen van 8 en 9 patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) was de gemiddelde AUC 2,1 keer en 3,3 keer hoger en bij 6 patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh classificatie C) was de gemiddelde AUC 3,6 keer hoger. De gemiddelde halfwaardetijd was 52 uur bij lichte, 59 uur bij matige en 78 uur bij ernstige leverinsufficiëntie. Door de langere halfwaardetijd duurt het langer voor de evenwichtsconcentraties van everolimus worden bereikt.

Nierinsufficiëntie
Post-transplantatie nierinsufficiëntie (C_Cr bereik, 11-107 ml/min) had geen invloed op de farmacokinetiek van everolimus.

Pediatrische populatie
Veertien pediatrische de novo niertransplantatiepatiënten (2 tot 16 jaar) kregen Certican dispergeerbare tabletten aan een startdosis van 0,8 mg/m² (maximum 1,5 mg) tweemaal per dag met ciclosporine voor micro-emulsie. Hun doses werden vervolgens geïndividualiseerd op basis van therapeutische geneesmiddelenmonitoring om de everolimus pre-dosis dalconcentratie ≥3ng/ml te behouden. Bij steady state was de everolimus dalconcentratie 6,2±2,4 ng/ml, C_max was 18,2±5,5 ng/ml en AUC was 118±28 ng.uur/ml, wat vergelijkbaar is met volwassenen die Certican krijgen voor vergelijkbare beoogde pre-dosis dalconcentraties. De steady-state CL/F was 7,1±1,7 l/uur/m² en de eliminatiehalfwaardetijd was 30±11 uur bij pediatrische patiënten.

Ouderen
Bij volwassenen (bestudeerde leeftijd lag tussen 16-70 jaar) werd een beperkte reductie in everolimus orale klaring geschat op 0,33% per jaar. Een dosisaanpassing wordt niet noodzakelijk geacht.

Etniciteit
Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie is de orale klaring (CL/F) gemiddeld 20% hoger bij zwarte transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.2.

Blootstelling-respons verwantschap
De gemiddelde everolimus dalconcentratie over de eerste 6 maanden post-transplantatie was gerelateerd aan de incidentie van door biopsie bewezen acute afstoting en aan trombocytopenie bij nier- en harttransplantatiepatiënten. (Zie tabel 22). Bij levertransplantatiepatiënten is het verband tussen gemiddelde everolimus dalconcentraties en voorvallen van bioptisch bewezen acute afstoting minder goed gedefinieerd. Hoge everolimus blootstellingen correleren, echter niet met een toename aan bijwerkingen zoals trombocytopenie (zie tabel 22).

Tabel 22: Blootstelling-respons verbanden voor everolimus bij transplantatiepatiënten

Het preklinische veiligheidsprofiel van everolimus werd beoordeeld bij muizen, ratten, minivarkens, apen en konijnen. De belangrijkste doelorganen waren de mannelijke en vrouwelijke voortplantingssystemen (testiculaire tubulaire degeneratie, verminderde hoeveelheid zaadcellen in de epididymides en atrofie van de baarmoeder) bij verschillende soorten en - alleen bij ratten - de longen (toename alveolaire macrofagen) en de ogen (lenticulair voorste sutuurlijn opaciteit). Kleine veranderingen in de nier werden waargenomen bij de rat (exacerbaties van leeftijdsgerelateerde lipofuscine in het tubulaire epitheel) en de muis (exacerbaties van achterliggende laesies). Er was geen indicatie van niertoxiciteit bij apen of minivarkens.

Spontaan optredende ziektes (chronische myocarditis bij de rat, Coxsackie-virusinfectie in plasma en hart bij apen, coccidia-infestatie van het GI-stelsel bij minivarkens, huidlaesies bij muizen en apen) bleken te verergeren door de behandeling met everolimus. Deze bevindingen werden algemeen waargenomen bij systemische blootstelling aan een concentraties binnen het bereik van de therapeutische blootstelling of daarboven, met uitzondering van de bevindingen bij de rat, die optraden beneden de therapeutische blootstelling als gevolg van de hoge weefseldistributie.

Ciclosporine in combinatie met everolimus veroorzaakte hogere systemische blootstelling aan everolimus en verhoogde toxiciteit. Er waren geen nieuwe doelorganen bij de rat. Apen vertoonden hemorragieën en arteritis in verschillende organen.

In een mannelijke vruchtbaarheidsstudie bij ratten werd de testiculaire morfologie aangetast bij 0,5 mg/kg en meer. Bovendien verminderden de beweeglijkheid van zaadcellen, het aantal zaadcellen en de plasma-testosteronspiegels bij 5 mg/kg, wat binnen het bereik van de therapeutische blootstelling ligt, en een achteruitgang van de mannelijke vruchtbaarheid veroorzaakte. Er was bewijs van omkeerbaarheid. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet aangetast, maar everolimus ging door de placenta en was toxisch voor de foetus. In ratten veroorzaakte everolimus embryo/foetotoxiciteit bij systemische blootstelling beneden de therapeutische blootstelling, wat zich manifesteerde als mortaliteit en verminderd gewicht van de foetus. De incidentie van skeletale veranderingen en misvormingen bij 0,3 en 0,9 mg/kg (bv. gespleten sternum) was verhoogd. Bij konijnen was embryotoxiciteit duidelijk door een stijging in late resorpties.

Genotoxiciteitsstudies met relevante genotoxiciteitseindpunten toonden geen bewijs van clastogene of mutagene activiteit. Toediening van everolimus gedurende 2 jaar gaf geen indicatie van enig oncogeen potentieel in muizen en ratten tot en met de hoogste doses, overeenkomend met respectievelijk 8,6 en 0,3 maal de geschatte klinische blootstelling.

Gebutyleerd hydroxytolueen (E321)
Magnesiumstearaat (E470 B)
Lactose monohydraat
Hypromellose type 2910
Crospovidone type A
Lactose anhydraat

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Aluminium / polyamide / Aluminium / PVC blisterverpakking.
Verpakkingen met 50 / 60 / 100 / 250 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 september 2004
Datum van laatste verlenging: 29 mei 2009