Met eender welk neurolepticum bestaat de mogelijkheid tot het ontwikkelen van een maligne neuroleptisch syndroom (hyperthermie, spierstijfheid, labiel bewustzijn, onstabiele werking van het autonome zenuwstelsel). Dit risico is echter groter met meer krachtige neuroleptica. Patiënten met een vooraf bestaande herseninsufficiëntie, met mentale achterstand, en onderhevig aan opiaten- en alcoholmisbruik zijn oververtegenwoordigd onder de fatale gevallen.

Behandeling: de neuroleptica behandeling stoppen. De behandeling is symptomatisch en betreft algemene ondersteunende maatregelen. Dantrolene en bromocriptine kunnen nuttig zijn.

Na het stoppen met de orale neuroleptica kunnen de symptomen nog een week of langer aanhouden; zelfs nog iets langer wanneer geassocieerd met de depot-vormen.

Extrapyramidale symptomen kunnen optreden, vooral tijdens de eerste paar dagen na een injectie en bij het begin van de behandeling. In de meeste gevallen kunnen deze voldoende bedwongen worden door verlaging van de dosis en/of door behandeling met antiparkinsonmiddelen. Het routinematige profylactische gebruik van deze geneesmiddelen is echter niet aangewezen. Antiparkinsonmiddelen verbeteren de symptomen van tardieve dyskinesieën niet en kunnen ze zelfs verergeren. Verlagen van de dosis of, indien mogelijk, stoppen van de zuclopenthixol therapie is aan te raden. Bij aanhoudende akathisie kan toedienen van een benzodiazepine of propranolol nuttig zijn.

Dysfagie kan optreden secundair aan extrapiramidale symptomen, evenals aan sialorroe, sedatie en het maligne neuroleptisch syndroom, en kan leiden tot levensbedreigende complicaties zoals aspiratiepneumonie en verstikking.

Zoals de andere neuroleptica moet zuclopenthixol met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met herseninsufficiëntie, convulsies, diabetes, uitgesproken lever- of nier aandoening.

Zoals beschreven met andere psychotrope geneesmiddelen, kan zuclopenthixol de insuline- en glucosewaarden in het bloed wijzigen, waardoor de antidiabetestherapie bij diabetici dient te worden aangepast.

Bij lange duur behandelingen, vooral aan hoge doses, is het aan te raden de patiënt van nabij te volgen en periodiek te evalueren met het oog op het verlagen van de onderhoudsdosis.
Grote voorzichtigheid is geboden bij patiënten met kamerhoekblok-glaucoom of met een prostaathypertrofie.

Hyperprolactinemie, zoals wordt veroorzaakt door inname van Clopixol Acutard, kan de prognose van een voorbestaande borstkanker negatief beïnvloeden. Het geneesmiddel zal daarom met voorzichtigheid worden toegediend in dergelijke omstandigheden.

Zoals met andere geneesmiddelen die behoren tot de therapeutische klasse van de antipsychotica, kan zuclopenthixol QT verlenging veroorzaken. Aanhoudende QT interval verlengingen kunnen het risico op maligne aritmieën verhogen. Om die reden moet zuclopenthixol met voorzichtigheid worden gebruikt bij vatbare personen (met hypokaliëmie, hypomagnesie of genetische aanleg) en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire stoornis, vb. QT verlenging, significante bradycardie (< 50 slagen per minuut), een recent acuut myocardinfarct, ongecompenseerd hartfalen, of cardiale aritmieën.
Gelijktijdige behandeling met andere antipsychotica moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Enkele gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) werden gemeld na het gebruik van antipsychotica. Vermits patiënten die worden behandeld met antipsychotica vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden geïdentificeerd voor en tijdens de behandeling met Clopixol en preventieve maatregelen te worden getroffen.

Ouderen

Cerebrovasculair
Tijdens gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies, werd bij demente patiënten ongeveer een verdrievoudiging van het risico op cerebrovasculaire ongewenste effecten waargenomen met sommige atypische antipsychotica. Het mechanisme voor dit verhoogd risico is niet gekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere antipsychotica of voor andere patiëntengroepen. Zuclopentixol moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met risico-factoren voor een cerebrovasculair accident.

Verhoogd sterftecijfer bij ouderen met dementie
Gegevens uit twee grootschalige observationele studies wijzen op een licht verhoogd sterfterisico bij ouderen met dementie die behandeld worden met antipsychotica in vergelijking met ouderen die geen behandeling volgen. Momenteel zijn er onvoldoende gegevens om een nauwkeurige schatting te maken van de precieze omvang van het risico. De oorzaak van het verhoogd risico is nog onbekend.

Clopixol Acutard is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde gedragsstoornissen.

Combinaties die voorzichtigheid in gebruik vergen
Zuclopenthxol kan het sedatieve effect van alcohol, barbituraten en van andere geneesmiddelen die onderdrukking van het centraal zenuwstelsel veroorzaken, versterken.

Neuroleptica kunnen het bloeddrukverlagend effect van antihypertensiva versterken of tegenwerken; het antihypertensief effect van guanfacine en van gelijkaardig werkende substanties wordt verminderd.

Gelijktijdig gebruik van neuroleptica en lithium verhoogt het risico op neurotoxiciteit.

Neuroleptica verlagen de convulsiedrempel; bijgevolg is voorzichtigheid aangewezen bij gelijktijdig gebruik met andere stoffen die convulsies kunnen veroorzaken, bijv. tramadol.

Tricyclische antidepressiva en neuroleptica kunnen elkaars metabolisme remmen.

Zuclopenthixol kan het effect van levodopa en van adrenerge geneesmiddelen verminderen.

Gelijktijdig gebruik van metoclopramide en piperazine verhoogt het risico op een extrapiramidale stoornis.

Gezien zuclopenthixol gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2D6, kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzyme remmen, resulteren in een daling van de plasmaklaring van zuclopenthixol.

In verband met antipsychotische behandeling, kan verlenging van het QT interval verergeren door het gelijktijdig toedienen van andere geneesmiddelen, waarvan gekend is dat zij significant het QT interval verlengen. Het gelijktijdig toedienen van dit soort geneesmiddelen moet worden vermeden.
Betrokken klassen van geneesmiddelen zijn onder meer:

• Klasse Ia en III antiaritmica (vb. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide)
• Sommige antipsychotica (vb. thioridazide)
• Sommige macroliden (vb. erythromycine)
• Sommige antihistaminica (vb. terfenadine, astemizole)
• Sommige quinolone antibiotica (vb. gatifloxacine, moxifloxacine)

Deze lijst is niet volledig en andere specifieke geneesmiddelen die gekend zijn om hun significante QT interval verlenging (vb. cisapride, lithium), moeten worden vermeden.

Geneesmiddelen, waarvan gekend is dat ze de electrolytenbalans verstoren zoals de thiaziden-diuretica (hypokaliëmie) of waarvan gekend is dat ze de plasmaconcentraties van zuclopenthixol verhogen, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt daar deze het risico op QT verlenging en maligne aritmieën kunnen doen toenemen (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
Zuclopenthixol acetaat zal slechts worden toegediend tijdens de zwangerschap wanneer het therapeutisch voordeel voor de patiënt groter is dan de foetale risico's.

Pasgeborenen die aan antipsychotica (waaronder Clopixol Acutard) werden blootgesteld tijdens het derde trimester van de zwangerschap vertonen het risico op bijwerkingen waaronder extrapyramidale – en/of discontinueringssymptomen die kunnen variëren in ernst en duur na de bevalling. Onrust, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornissen werden gerapporteerd. Bijgevolg dienen pasgeborenen nauwgezet te worden opgevolgd.

Onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding
Gezien de lage concentraties zuclopenthixol teruggevonden in de moedermelk, is het onwaarschijnlijk dat, bij therapeutische dosis, dit een invloed heeft op het kind. De dosis opgenomen door het kind is minder dan 1% van de door de moeder ingenomen dosis per gewichtseenheid (in mg/kg). Indien het klinisch belang primeert, mag borstvoeding voortgezet worden tijdens de zuclopenthixol acetaat therapie, maar observatie van het kind, vooral tijdens de eerste 4 weken na de geboorte, wordt aanbevolen.

Vruchtbaarheid
Bij mensen werden bijwerkingen zoals hyperprolactinemie, galactorree, amenorree, erectiele dysfunctie en ejaculatiestoornis gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen kunnen een negatieve impact hebben op het seksueel functioneren en de vruchtbaarheid bij de vrouw en/of de man.

Als klinisch significante hyperprolactinemie, galactorree, amenorree of seksuele dysfunctie zich voordoen, moet een dosisvermindering (indien mogelijk) of stopzetting van de behandeling overwogen worden. De bijwerkingen zijn omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling.

Onderzoek bij dieren heeft een negatief effect op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).

Clopixol Acutard werkt sederend. Van patiënten die psychotrope medicatie gebruiken mag enige verzwakking in aandacht en concentratie verwacht worden. Aldus moeten ze gewaarschuwd worden wanneer zij mogelijks voertuigen besturen of machines bedienen.

Door de wijze van toediening is het weinig waarschijnlijk dat overdoseringssymptomen zich zouden voordoen.

Symptomen
Slaperigheid, coma, bewegingsstoornissen, convulsies, shock, hyperthermie/hypothermie.

Wanneer als overdosis ingenomen samen met geneesmiddelen waarvan gekend is dat zij een werking op het hart hebben, werden wijzigingen in het ECG, QT verlenging, Torsades de Pointes, hartstilstand en ventriculaire aritmieën gerapporteerd.

Behandeling
De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Maatregelen moeten worden ingesteld ter ondersteuning van het ademhalings- en cardiovasculair stelsel. Epinefrine (adrenaline) zal niet worden toegediend uit gevaar voor een verdere bloeddrukdaling.
Convulsies kunnen worden behandeld met diazepam en extrapiramidale symptomen met biperideen.

Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica – thioxantheenderivaat; ATC-code: N05AF05.

Werkingsmechanisme
Zuclopenthixol is een neurolepticum dat behoort tot de groep der thioxanthenen. Het antipsychotisch effect van neuroleptica is gebonden aan hun dopamine receptor blokkade effect, maar mogelijk speelt 5‑HT(5‑hydroxidetryptamine) receptor blokkade ook een rol. In vitro heeft zuclopenthixol een hoge affiniteit voor zowel de dopamine D₁ en D₂ receptoren als voor 1-adrenoreceptoren en 5-HT₂ receptoren maar geen affiniteit voor cholinerge muscarine receptoren. Het bezit een zwakke histamine (H₁) receptor affiniteit en geen ₂-adrenoreceptor blokkeringsactiviteit.

In vivo neemt de affiniteit voor de D₂ bindingsplaatsen de bovenhand op de affiniteit voor de D₁ receptoren.
Zuclopenthixol werd als krachtig neurolepticum bevonden in alle gedragsstudies op vlak van neuroleptische (dopamine receptor blokkade) werking. Correlatie werd gevonden in in vivo testmodellen, de affiniteit voor dopamine D₂ bindingsplaatsen in vitro en de gemiddelde dagelijkse orale doses antipsychoticum.

Zoals de meeste neuroleptica, verhoogt zuclopenthixol het prolactinegehalte in het bloed.

In farmacologische studies werd een uitgesproken effect waargenomen 4 uur na parenterale toediening van de zuclopenthixol acetaat olie-oplossing. Een nog wat meer uitgesproken effect werd gezien na een periode van één tot drie dagen na de injectie. De daarop volgende dagen verminderde de werkzaamheid aanzienlijk.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinisch gebruik is zuclopenthixol acetaat bedoeld voor de initiële behandeling van acute psychosen, manie en exacerbatie van chronische psychosen.

Eén enkele injectie van zuclopenthixol acetaat volstaat voor een uitgesproken en snelle vermindering van de psychotische symptomen. De werkingsduur is 2 tot 3 dagen en gewoonlijk zijn één of twee injecties voldoende vooraleer de patiënt kan overschakelen naar een behandeling met de orale – of de depot vorm.

Naast het veroorzaken van een significante reductie of een volledige eliminatie van de kernsymptomen van schizofrenie, zoals hallucinaties, wanen en denkstoornissen, heeft zuclopenthixol ook een uitgesproken effect op de symptomen die hiermee gepaard gaan, zoals vijandigheid, achterdocht, agitatie en agressiviteit.

Zuclopenthixol induceert een voorbijgaande dosisafhankelijke sedatie. Normaal gezien echter, is een dergelijke initiële sedatie een voordeel in de acute fase van de psychose, gezien het de patiënt kalmeert in de periode van acute fase vooraleer het antipsychotisch effect zich instelt. De niet-specifieke sedatie treedt snel op na de injectie, is significant na 2 uur en bereikt haar maximum in ongeveer 8 uur, waarna het substantieel vermindert en zwak blijft ondanks herhaalde injectie.

Zuclopenthixol acetaat is bijzonder nuttig voor de behandeling van psychotische patiënten die geagiteerd, rusteloos, vijandig of agressief zijn.

Absorptie
Het veresteren van zuclopenthixol met azijnzuur geeft een meer lipofiele substantie: het zuclopenthixol-acetaat. Opgelost in plantaardige olie en i.m. ingespoten, diffundeert het ester uit de oliefase naar de waterige fase van het lichaam, waar het snel wordt gehydrolyseerd met vrijzetting van de actieve stof, zuclopenthixol.

De maximale bloedspiegel wordt verkregen over een tijdspanne van 24‑48 uur (gemiddeld 36 uur) na de intramusculaire inspuiting. De gemiddelde plasma eliminatie halfwaardetijd (die de vrijzetting van de oliefase weergeeft) is ongeveer 32 uur.

Distributie
Het schijnbaar verdelingsvolume (V_d)_ is ongeveer 20 l/kg.
De plasma‑eiwitbinding is ongeveer 98‑99%.

Biotransformatie
Het metabolisme van zuclopenthixol volgt voornamelijk drie wegen: sulfoxidatie, N‑dealklylatie van de laterale keten en glucuronidering. De metabolieten bezitten geen psychofarmacologische activiteit. Zuclopenthixol bevindt zich in hogere mate dan de metabolieten in de hersenen en in andere weefsels.

Eliminatie
De eliminatie halfwaardetijd (T_½) van zuclopenthixol is ongeveer 20 uur en de gemiddelde plasmaklaring (Cl_s) is ongeveer 0,86 l/min.

Zuclopenthixol wordt voornamelijk uitgescheiden via de faeces, maar ook in enige mate (ongeveer 10%) via de urine. Enkel ongeveer 0,1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de urine, hetgeen erop wijst dat de belasting van het geneesmiddel op de nieren te verwaarlozen is.

Zuclopenthixol wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk bij moeders die borstvoeding geven. Na oraal gebruik (of met de decanoaat-vorm) bij vrouwen, was in steadystate de gemiddelde pre-dosis verhouding van melkconcentratie/serumconcentratie ongeveer 0,29.

Lineariteit
De kinetiek heeft een lineair verloop. De gemiddelde maximale serumspiegel overeenkomstig een dosis van 100 mg zuclopenthixol acetaat, is 102 nmol/l (41 ng/ml). Drie dagen na de injectie is de serumspiegel ongeveer 1/3 van de maximale waarde nl. 35 nmol/l (14 ng/ml).

Ouderen
De farmacokinetische parameters zijn helemaal niet afhankelijk van de leeftijd van de patiënten.

Verminderde nierfunctie
Gebaseerd op bovenstaande kenmerken voor eliminatie is het redelijk aan te nemen dat verminderde nierfunctie waarschijnlijk weinig invloed heeft op de serumspiegels van de moederstof.

Verminderde leverfunctie
Geen gegevens beschikbaar

Polymorfisme
Een onderzoek in vivo heeft aangetoond dat de metabolisatie gedeeltelijk onderhevig is aan genetisch polymorfisme van de sparteïne/debrisoquine oxidatie (CYP2D6).

Chronische toxiciteit
In chronische toxiciteitsstudies werden er geen verontrustende bevindingen gedaan voor het therapeutische gebruik van zuclopenthixol.

Reproductiviteitstoxiciteit
In een studie over 3 generaties bij ratten werd een vertraging van het paren waargenomen. Na het paren was er geen effect op de fertiliteit. Bij een proef waarbij zuclopenthixol werd toegediend via de voeding, werden een verstoorde paringsprestatie en verminderde kans op conceptie waargenomen.

Reproductiviteitsstudies bij dieren hebben geen embryotoxische of teratogene effecten aangetoond. In een peri/postnatale studie bij ratten, resulteerden doseringen van 5 en 15 mg/kg/dag in een stijging van doodgeboren jongen, verminderd aantal overlevende jongen en vertraagde ontwikkeling van de jongen. De klinische significantie van deze bevindingen is onduidelijk en het is mogelijk dat het effect op de jongen te wijten was aan verwaarlozing door de moederdieren, die werden blootgesteld aan toxische doses tijdens de dracht.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Zuclopenthixol heeft geen mutageen, noch carcinogeen potentieel.
Een oncogeniciteitsstudie bij de rat aan 30 mg/kg/dag (hoogste doseringen) gedurende twee jaar resulteerde in een niet statistisch bewezen zwakke stijging in incidentie van mammaire adenocarcinomen, adenomen van de eilandcellen in de pancreas, carcinomen bij vrouwelijke dieren, en thyroïdale parafolliculaire carcinomen. De zwakke stijging in de incidentie van deze tumoren zijn algemene bevindingen voor D₂ antagonisten die, wanneer toegediend aan ratten, de prolactinesecretie verhogen. De fysiologische verschillen tussen ratten en mensen in verband met prolactine maken de klinische significantie van deze bevindingen onduidelijk; maar er wordt aangenomen dat dit geen voorspelling is op een oncogeen risico voor patiënten.

Lokale toxiciteit
Lokale spierschade werd gezien na injectie van neuroleptica in waterige oplossingen, waaronder zuclopenthixol. De spierschade is veel ernstiger in graad met waterige oplossingen van neuroleptica dan met olie-oplossingen van zuclopenthixol acetaat en zuclopenthixol decanoaat.

Middellange keten, verzadigde triglyceriden

Zuclopenthixol acetaat mag enkel gemengd worden met zuclopenthixol decanoaat waarvan het oplosmiddel eveneens middellange keten, verzadigde triglyceriden zijn.

Zuclopenthixol mag niet gemengd worden met depot preparaten met sesamolie als vehikel, daar dit de farmacokinetische eigenschappen van de betrokken preparaten definitief kan wijzigen

3 jaar.

De ampullen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Kleurloze ampullen (Type I glas) van 1 ml.
Dozen met 1 x 1 ml, 5 x 1 ml.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning  : 11 april 1988
Datum van laatste verlenging: 28 januari 2005