Met eender welk neurolepticum bestaat de mogelijkheid tot het ontwikkelen van een maligne neuroleptisch syndroom (hyperthermie,spierstijfheid, labiel bewustzijn, onstabiele werking van het autonome zenuwstelsel). Dit risico is echter groter met meer krachtige neuroleptica. Patiënten met een vooraf bestaande herseninsufficiëntie, met mentale achterstand, en onderhevig aan opiaten- en alcoholmisbruik zijn oververtegenwoordigd onder de fatale gevallen.

Behandeling: de neuroleptica behandeling stoppen. De behandeling is symptomatisch en betreft algemene ondersteunende maatregelen. Dantrolene en bromocriptine kunnen nuttig zijn.

Na het stoppen met de orale neuroleptica kunnen de symptomen nog een week of langer aanhouden; zelfs nog iets langer wanneer geassocieerd met de depot-vormen.

Zoals de andere neuroleptica moet zuclopenthixol met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met herseninsufficiëntie, convulsies, diabetes, uitgesproken lever- of nier aandoening.

Zoals beschreven met andere psychotrope geneesmiddelen, kan zuclopenthixol de insuline- en glucosewaarden in het bloed wijzigen, waardoor de antidiabetestherapie bij diabetici dient te worden aangepast.

Bij lange duur behandelingen, vooral aan hoge doses, is het aan te raden de patiënt van nabij te volgen en periodiek te evalueren met het oog op het verlagen van de onderhoudsdosis.
Grote voorzichtigheid is geboden bij patiënten met kamerhoekblok-glaucoom of met een prostaathypertrofie.

Hyperprolactinemie, zoals wordt veroorzaakt door inname van Clopixol, kan de prognose van een voorbestaande borstkanker negatief beïnvloeden. Het geneesmiddel zal daarom met voorzichtigheid worden toegediend in dergelijke omstandigheden.

Zoals met andere geneesmiddelen die behoren tot de therapeutische klasse van de antipsychotica, kan zuclopenthixol QT verlenging veroorzaken. Aanhoudende QT interval verlengingen kunnen het risico op maligne aritmieën verhogen. Om die reden moet zuclopenthixol met voorzichtigheid worden gebruikt bij vatbare personen (met hypokaliëmie, hypomagnesie of genetische aanleg) en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire stoornis, vb. QT verlenging, significante bradycardie (< 50 slagen per minuut), een recent acuut myocardinfarct, ongecompenseerd hartfalen, of cardiale aritmieën.
Daarnaast dient zuclopenthixol met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een familiale voorgeschiedenis van QT-verlenging.
Gelijktijdige behandeling met andere antipsychotica moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Enkele gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) werden gemeld na het gebruik van antipsychotica. Vermits patiënten die worden behandeld met antipsychotica vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden geïdentificeerd voor en tijdens de behandeling met Clopixol en preventieve maatregelen te worden getroffen.

Ouderen

Cerebrovasculair
Tijdens gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies, werd bij demente patiënten ongeveer een verdrievoudiging van het risico op cerebrovasculaire ongewenste effecten waargenomen met sommige atypische antipsychotica. Het mechanisme voor dit verhoogd risico is niet gekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere antipsychotica of voor andere patiëntengroepen. Zuclopentixol moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met risico-factoren voor een cerebrovasculair accident.

Verhoogd sterftecijfer bij ouderen met dementie
Gegevens uit twee grootschalige observationele studies wijzen op een licht verhoogd sterfterisico bij ouderen met dementie die behandeld worden met antipsychotica in vergelijking met ouderen die geen behandeling volgen. Momenteel zijn er onvoldoende gegevens om een nauwkeurige schatting te maken van de precieze omvang van het risico. De oorzaak van het verhoogd risico is nog onbekend.

Zuclopenthixol is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde gedragsstoornissen.

Excipiënten
De tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De tabletten bevatten gehydrogeneerde ricinusolie, hetgeen maagklachten en diarree kan veroorzaken.
De druppels bevatten 14,2% v/v- ethanol (120 mg/ml).

Combinaties die voorzichtigheid in gebruik vergen
Zuclopenthxol kan het sedatieve effect van alcohol, barbituraten en van andere geneesmiddelen die onderdrukking van het centraal zenuwstelsel veroorzaken, versterken.

Neuroleptica kunnen het bloeddrukverlagend effect van antihypertensiva versterken of tegenwerken; het antihypertensief effect van guanfacine en van gelijkaardig werkende substanties wordt verminderd.

Gelijktijdig gebruik van neuroleptica en lithium verhoogt het risico op neurotoxiciteit.

Neuroleptica verlagen de convulsiedrempel; bijgevolg is voorzichtigheid aangewezen bij gelijktijdig gebruik met andere stoffen die convulsies kunnen veroorzaken, b.v. tramadol.

Tricyclische antidepressiva en neuroleptica kunnen elkaars metabolisme remmen.

Zuclopenthixol kan het effect van levodopa en van adrenerge geneesmiddelen verminderen.

Gelijktijdig gebruik van metoclopramide en piperazine verhoogt het risico op een extrapiramidale stoornis.

Gezien zuclopenthixol gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2D6, kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzyme remmen, resulteren in een daling van de plasmaklaring van zuclopenthixol.

In verband met antipsychotische behandeling, kan verlenging van het QT interval verergeren door het gelijktijdig toedienen van andere geneesmiddelen, waarvan gekend is dat zij significant het QT interval verlengen. Het gelijktijdig toedienen van dit soort geneesmiddelen moet worden vermeden.
Betrokken klassen van geneesmiddelen zijn onder meer:

• Klasse Ia en III antiaritmica (vb. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide)
• Sommige antipsychotica (vb. thioridazide)
• Sommige macroliden (vb. erythromycine)
• Sommige antihistaminica (vb. terfenadine, astemizole)
• Sommige quinolone antibiotica (vb. gatifloxacine, moxifloxacine)

Deze lijst is niet volledig en andere specifieke geneesmiddelen die gekend zijn om hun significante QT interval verlenging (vb. cisapride, lithium), moeten worden vermeden.

Geneesmiddelen, waarvan gekend is dat ze de electrolytenbalans verstoren zoals de thiaziden-diuretica (hypokaliëmie) of waarvan gekend is dat ze de plasmaconcentraties van zuclopenthixol verhogen, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt daar deze het risico op QT verlenging en maligne aritmieën kunnen doen toenemen (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
Zuclopenthixol zal slechts worden toegediend tijdens de zwangerschap wanneer het therapeutisch voordeel voor de patiënt groter is dan de foetale risico's.

Pasgeborenen die aan antipsychotica (waaronder Clopixol) werden blootgesteld tijdens het derde trimester van de zwangerschap vertonen het risico op bijwerkingen waaronder extrapyramidale – en/of discontinueringssymptomen die kunnen variëren in ernst en duur na de bevalling. Onrust, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornissen werden gerapporteerd. Bijgevolg dienen pasgeborenen nauwgezet te worden opgevolgd.

Onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Pasgeborenen van moeders die met neuroleptica behandeld werden op het einde van de zwangerschap, of tijdens de bevalling, kunnen tekenen vertonen van intoxicatie, zoals lethargie, tremor en hyperexcitabiliteit en hebben een lagere Apgar score.

Borstvoeding
Gezien de lage concentraties zuclopenthixol teruggevonden in de moedermelk, is het onwaarschijnlijk dat, bij therapeutische dosis, dit een invloed heeft op het kind. De dosis opgenomen door het kind is minder dan 1% van de door de moeder ingenomen dosis per gewichtseenheid (in mg/kg). Indien het klinisch belang primeert, mag borstvoeding voortgezet worden tijdens de zuclopenthixol therapie, maar observatie van het kind, vooral tijdens de eerste 4 weken na de geboorte, wordt aanbevolen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens uit klinische studies over het effect van de werkzame stof zuclopenthixol op de vruchtbaarheid beschikbaar.

Bij mensen werden bijwerkingen zoals hyperprolactinemie, galactorroe, amenorroe, erectiele dysfunctie en ejaculatiestoornis gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen kunnen een negatieve impact hebben op het seksueel functioneren en de vruchtbaarheid bij de vrouw en/of de man.

Als klinisch significante hyperprolactinemie, galactorree, amenorree of seksuele dysfunctie zich voordoen, moet een dosisvermindering (indien mogelijk) of stopzetting van de behandeling overwogen worden. De bijwerkingen zijn omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling.

Onderzoek bij dieren heeft een negatief effect op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).

Clopixol werkt sederend wat een kleine tot matige invloed heeft op de rijvaardigheid en het gebruik van machines. Van patiënten die psychotrope medicatie gebruiken mag enige verzwakking in aandacht en concentratie verwacht worden. Aldus moeten ze gewaarschuwd worden inzake de mogelijkheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen.

Symptomen
Slaperigheid, coma, bewegingsstoornissen, convulsies, shock, hyper- of hypothermie.

Wanneer als overdosis ingenomen samen met geneesmiddelen waarvan gekend is dat zij een werking op het hart hebben, werden wijzigingen in het ECG, QT verlenging, Torsades de Pointes, hartstilstand en ventriculaire aritmieën gerapporteerd.

De hoogste oraal ingenomen dosis van zuclopenthixol in klinische studies was 450 mg per dag.

Behandeling
De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Maatregelen moeten worden ingesteld ter ondersteuning van het ademhalings- en cardiovasculair stelsel. Epinefrine (adrenaline) zal niet worden toegediend uit gevaar voor een verdere bloeddrukdaling.
Convulsies kunnen worden behandeld met diazepam en extrapiramidale symptomen met biperideen.

Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica – thioxantheenderivaat; ATC-code: N05AF05.

Werkingsmechanisme
Zuclopenthixol is een neurolepticum dat behoort tot de groep der thioxanthenen. Het antipsychotisch effect van neuroleptica is gebonden aan hun dopamine receptor blokkade effect, maar mogelijk speelt 5‑HT(5‑hydroxidetryptamine) receptor blokkade ook een rol. In vitro heeft zuclopenthixol een hoge affiniteit voor zowel de dopamine D₁ en D₂ receptoren als voor ₁-adrenoreceptoren en 5-HT₂ receptoren maar geen affiniteit voor cholinerge muscarine receptoren. Het bezit een zwakke histamine (H₁) receptor affiniteit en geen ₂-adrenoreceptor blokkeringsactiviteit.

In vivo neemt de affiniteit voor de D₂ bindingsplaatsen de bovenhand op de affiniteit voor de D₁ receptoren.
Zuclopenthixol werd als krachtig neurolepticum bevonden in alle gedragsstudies op vlak van neuroleptische (dopamine receptor blokkade) werking. Correlatie werd gevonden in in vivo testmodellen, de affiniteit voor dopamine D₂ bindingsplaatsen in vitro en de gemiddelde dagelijkse orale doses antipsychoticum.

Inhibitie van de locomotorische activiteit en de verlenging van de slaapduur, geïnduceerd door alcohol en barbituraten, tonen een sedatieve werking aan van zuclopenthixol.

Zoals de meeste neuroleptica, verhoogt zuclopenthixol het prolactinegehalte in het bloed.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinisch gebruik is zuclopenthixol bedoeld voor de behandeling van acute en chronische psychosen en voor het onder controle houden van mentaal gehandicapte patiënten met hyperactief en afwijkend gedrag.

Naast het veroorzaken van een significante reductie of een volledige eliminatie van de kernsymptomen van schizofrenie, zoals hallucinaties, wanen en denkstoornissen, heeft zuclopenthixol ook een uitgesproken effect op de symptomen die hiermee gepaard gaan, zoals vijandigheid, achterdocht, agitatie en agressiviteit.

Zuclopenthixol induceert dosisafhankelijke sedatie, die van voorbijgaande aard is. Normaal gezien echter, is een dergelijke initiële sedatie een voordeel in de acute fase van de ziekte.
Tolerantie van dit niet specifieke sedatief effect ontwikkelt snel.

Pediatrische patienten
Geen gegevens beschikbaar.

Absorptie
Na orale toediening worden de maximum serumspiegels in ongeveer 4 uur bereikt. Zuclopenthixol mag met of zonder voedsel worden ingenomen. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 44%.

Distributie
Het schijnbaar verdelingsvolume (V_d)_ is ongeveer 20 l/kg.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98‑99%.

Biotransformatie
Het metabolisme van zuclopenthixol volgt voornamelijk drie wegen: sulfoxidatie, N‑dealklylatie van de laterale keten en glucuronidering. De metabolieten bezitten geen psychofarmacologische activiteit. Zuclopenthixol bevindt zich in hogere mate dan de metabolieten in de hersenen en in andere weefsels.

Eliminatie
De eliminatie halfwaardetijd (T_½) van zuclopenthixol is ongeveer 20 uur en de gemiddelde plasmaklaring (Cl_s) is ongeveer 0,86 l/min.
Zuclopenthixol wordt voornamelijk uitgescheiden via de faeces, maar ook in enige mate (ongeveer 10%) via de urine. Enkel ongeveer 0,1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de urine, hetgeen erop wijst dat de belasting van het geneesmiddel op de nieren te verwaarlozen is.

Zuclopenthixol wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk bij moeders die borstvoeding geven. Na oraal gebruik bij vrouwen, was in steadystate de gemiddelde pre-dosis verhouding van melkconcentratie/serumconcentratie ongeveer 0,29.

Lineariteit/non-lineariteit
De kinetiek heeft een lineair verloop. Steady‑state plasmawaarden worden in ongeveer 3‑5 dagen bereikt. Het gemiddelde steady state gehalte overeenkomstig met 20 mg oraal zuclopenthixol éénmaal per dag was ongeveer 25 nmol/l.

Ouderen
De farmacokinetische parameters zijn helemaal niet afhankelijk van de leeftijd van de patiënten.

Verminderde nierfunctie
Gebaseerd op bovenstaande kenmerken voor eliminatie is het redelijk aan te nemen dat verminderde nierfunctie waarschijnlijk weinig invloed heeft op de serumspiegels van de moederstof.

Verminderde leverfunctie
Geen gegevens beschikbaar

Polymorfisme
Een onderzoek in vivo heeft aangetoond dat de metabolisatie gedeeltelijk onderhevig is aan genetisch polymorfisme van de sparteïne/debrisoquine oxidatie (CYP2D6).

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Een minimum plasmaconcentratie gemeten vóór het toedienen van een dosis van 2,8‑12 ng/ml (7‑30 nmol/l) wordt voorgesteld als richtlijn voor de onderhoudsbehandeling bij patiënten met zwakke tot matige graad van schizofrenie.

Pediatrische patienten
Geen gegevens beschikbaar

Chronische toxiciteit
In chronische toxiciteitsstudies werden er geen verontrustende bevindingen gedaan voor het therapeutische gebruik van zuclopenthixol.

Reproductiviteitstoxiciteit
In een studie over 3 generaties bij ratten werd een vertraging van het paren waargenomen. Na het paren was er geen effect op de fertiliteit. Bij een proef waarbij zuclopenthixol werd toegediend via de voeding, werden een verstoorde paringsprestatie en verminderde kans op conceptie waargenomen.

Reproductiviteitsstudies bij dieren hebben geen embryotoxische of teratogene effecten aangetoond. In een peri/postnatale studie bij ratten, resulteerden doseringen van 5 en 15 mg/kg/dag in een stijging van doodgeboren jongen, verminderd aantal overlevende jongen en vertraagde ontwikkeling van de jongen. De klinische significantie van deze bevindingen is onduidelijk en het is mogelijk dat het effect op de jongen te wijten was aan verwaarlozing door de moederdieren, die werden blootgesteld aan toxische doses tijdens de dracht.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Zuclopenthixol heeft geen mutageen, noch carcinogeen potentieel.
Een oncogeniciteitsstudie bij de rat aan 30 mg/kg/dag (hoogste doseringen) gedurende twee jaar resulteerde in een niet statistisch bewezen zwakke stijging in incidentie van mammaire adenocarcinomen, adenomen van de eilandcellen in de pancreas, carcinomen bij vrouwelijke dieren, en thyroïdale parafolliculaire carcinomen. De zwakke stijging in de incidentie van deze tumoren zijn algemene bevindingen voor D₂ antagonisten die, wanneer toegediend aan ratten, de prolactinesecretie verhogen. De fysiologische verschillen tussen ratten en mensen in verband met prolactine maken de klinische significantie van deze bevindingen onduidelijk; maar er wordt aangenomen dat dit geen voorspelling is op een oncogeen risico voor patiënten.

Filmomhulde tabletten:

Kern:
Aardappelzetmeel
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Copovidone
Glycerol (85%)
Talk
Gehydrogeneerde ricinus olie
Magnesiumstearaat
Omhulling:
Hypromellose 5
Macrogol 6000
Kleurstof:
Ijzeroxide rood (E172)
Titaandioxide (E171)

Druppels voor oraal gebruik:

Ethanol (96%)(Alcohol Vol.% 14,2 (11,3% w/v). 120 mg/ml)
Gezuiverd water.

Filmomhulde tabletten:
Niet van toepassing.

Druppels voor oraal gebruik:
Mag enkel worden gemengd met water, sinaasappelsap of appelsap.
Bij gebrek aan compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

Clopixol 2 mg, 10 mg en 25 mg filmomhulde tabletten: 2 jaar.
Clopixol 20 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing: 18 maanden. Eenmaal geopend blijven de druppels 6 weken houdbaar bij kamertemperatuur (15-25°C).

Clopixol filmomhulde tabletten:
2 mg: bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10 mg en 25 mg: voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Clopixol druppels voor oraal gebruik, oplossing: bewaren in de koelkast (2°C – 8°C)

Clopixol 2 mg, 10 mg en 25 mg filmomhulde tabletten:
Hoge densiteit polyethyleen (HDPE) tablettencontainer met 30 of 100 tabletten.

Clopixol 20 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing:
Bruine glazen fles met 20 ml oplossing, in een kartonnen doos.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning  : 01/10/1984
Datum van laatste verlening      : Januari 2004